皮质激素药理学

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cortisol,与血浆蛋白结合,80%,cortisol,：皮质类固醇结合球蛋白,(CBG),10%,cortisol,：白蛋白,雌激素增加,CBG,肝合成,妊娠,服用雌激素,CBG,结合位点饱和后，,游离,cortisol,水平迅速升高,6,cortisol,半衰期：,60,90,minutes,cortisol,的肝代谢：,20%,cortisol,转化为,cortisone,Cortisol,与,cortisone,代谢为,：（灭活）,tetrahydrocortisol,tetrahydrocortisone,7,O,1,2,3,4,5,6,A,7,8,9,10,19,B,11,12,13,14,C,15,16,17,18,D,C,CHOH,=,O,20,21,OH,=,O,糖皮质激素的构效关系,天然糖皮质激素含有的必需基团：,A,环,4,5-,双键与,3-,酮基,C,环,11-,羟基或,11-,酮基,D,环,20-,羰基,8,人工合成的糖皮质激素,C1=C2 (,泼尼松，泼尼松龙,),，或,C6-CH3,（甲泼尼松） 抗炎作用、糖代谢 ，水盐代谢作用,C9-F,，,C16-CH3,（地塞米松,),抗炎作用、糖代谢,水盐代谢作用 ,C11-OH,（外用药）,9,几种糖皮质激素的化学结构,11-,羟基：有生物活性，,局部使用,11-,酮基：无活性前药,cortisol,10,氟轻松,fluocinolone,醛固酮,aldosterone,氟羟泼尼松龙,triamcinolone,强的松龙,prednisolone,强的松,prednisone,地塞米松,dexamethasone,可的松,cortisone,氢化可的松,hydrocortisone,去氧皮质酮,deoxycortone,常用皮质激素的分子结构,合成糖皮质激素的相对强度,药物,抗炎作用,盐保留强度,作用时间,等效剂量,cortisol,1,1,812 h,20 mg,cortisone,0.8,0.8,812 h,25 mg,短效糖皮质激素,中效糖皮质激素,prednisone,4,0.3,1236 h,5 mg,prednisolone,4,0.3,1236 h,5 mg,methylprednisolone,5,0,1236 h,4 mg,triamcinolone,5,0,1236 h,4 mg,fluprednisolone,15,0,1236 h,1.3 mg,长效糖皮质激素,betamethasone,25,0,3654 h,0.8 mg,dexamethasone,25,0,3654 h,0.8 mg,12,【,激素的生理作用与药理作用,】,(,一,),糖代谢,：,增加肝糖原、肌糖原含量,升高血糖,1.,促进糖原异生,:,利用肝外组织蛋白质分解为氨基酸，在肝合成糖原,血糖来源,；,2.,减慢葡萄糖分解为,CO,2,的氧化过程,:,利于中间代谢产物如丙酮酸和乳酸等在肝、肾再合成葡萄糖,血糖来源,；,3.,减少机体细胞摄取葡萄糖,血糖去路,；,-,加重或诱发糖尿病倾向,一、生理效应（日生成量的,cortisol,的作用）,13,2.,蛋白质代谢,：,肝外组织蛋白质分解,合成,血中游离氨基酸含量,，尿氮排泄量,负氮平衡,;,3.,脂肪代谢：,促进脂肪分解,血胆固醇浓度增高,大剂量,抑制脂肪合成,激活四肢皮下脂酶使四肢脂肪减少,四 肢 消 瘦,脂肪重分布于躯干,满月脸水牛背,向心性肥胖,14,4.,水和电解质代谢,：,1),盐皮质激素作用,肾小管对,Na,+,重吸收, K,+, H,+,分泌,钠潴留,碱中毒,细胞外液,高血压与水肿,2),肾脏,Ca,2+,与磷排泄,肠内,Ca,2+,吸收,低血,Ca,2+,骨质疏松,15,二、,药理作用,(,超生理剂量,),：,“,四抗三增,”,1.,抗炎作用：,作用强大,抑制炎症早期渗出,炎性细胞浸润和渗出,水肿,毛细血管扩张,改善红,肿,热,痛等症状,;,抑制炎症后期增生,毛细血管和纤维母细胞增生,肉芽组织生成,防止粘连及瘢痕形成；,但降低机体防御功能,感染扩散，创口愈合延迟,16,抗炎作用机制,：,（,1,）抑制炎性介质的产生与释放,：,1) GC,脂皮素,(lipocortin,LC),合成,磷脂酶,A,2,(PLA,2,),活性,炎性介质,红肿热痛炎症反应,2) GC,细胞粘附分子、趋化因子表达,炎性介质,3),GC,诱导血管紧张素转化酶,(ACE),缓激肽降解,血管扩张和致痛作用,炎症症状,17,18,（,2,）调节细胞因子的产生,：,抑制,致炎细胞因子,生成,：,白细胞介素,-1(interleukin-1,IL-1),IL-2, IL-6, IL-8,肿瘤坏死因子,(tumor necrosis factor, TNF);,-,干扰素,(,-IFN);,粒细胞,/,巨噬细胞集落刺激因子（,GM-CSF,）,诱导抗炎细胞因子生成：,IL-10, IL-1ra (IL-1 receptor antagonist),19,(3),抑制一氧化氮合酶的活性,：,致炎细胞因子诱导,一氧化氮合酶,(nitric oxide synthase,NOS),NO,生成, ,炎症部位血浆渗出,水肿,组织损伤,炎症症状；,激素,抑制巨噬细胞中,NOS,活性,抗炎作用,20,2.,免疫抑制作用,(1),抑制巨噬细胞对抗原的吞噬和处理,;,干扰淋巴细胞的识别及阻断淋巴母细胞的增殖：,机制：,巨噬细胞激活,吞噬抗原,分泌,IL-1,静息,T,淋巴细胞激活,识别抗原,致炎细胞因子,(IL-2,IL-3,IL-6,TNF,-IFN,GM-CSF,等,),淋巴母细胞增殖,细胞免疫反应；,激素,致炎细胞因子基因转录,细胞免疫,(2),加速淋巴细胞的破坏和解体,血中淋巴细胞,；,人体淋巴细胞移行至血液以外的组织,血中淋巴细胞,；,21,(3),大剂量,干扰体液免疫,使抗体生成减少,(4),消除免疫反应所致的炎症反应,糖皮质激素：,治疗剂量,:,抑制细胞免疫,迟发性过敏反应和异体器官移植的排斥反应,自身免疫性疾病,；,大剂量,:,抑制体液免疫,22,3.,抗毒作用,：,稳定溶酶体膜,内源性致热原释放,(2),抑制下丘脑体温调节中枢对致热原的反应,机体对内毒素的耐受力,迅速退热并缓解毒血症状,但,不能防止内毒素的产生，,不能中和内毒素,23,4.,抗休克作用,(,超大剂量,) :,(1),加强心肌收缩力,心输出量,；,(2),血管对缩血管活性物质敏感性,血管扩张,改善微循环,;,(3),稳定溶酶体膜,心肌抑制因子形成,心肌收缩,抗休克作用疗效不明确，临床上现少用,24,5.,对血液与造血系统的影响,：,(1),促使中性白细胞数增多,;,单核细胞,嗜酸性及嗜碱性白细胞,;,但抑制其游走,吞噬及消化功能,对炎症区的浸润与吞噬活动,(2),红细胞和血红蛋白含量,大剂量,血小板,纤维蛋白原浓度,凝血时间,；,(3),血中淋巴细胞,25,6.,中枢兴奋作用,：,提高中枢神经系统的兴奋性,欣快,激动,失眠等,;,少数病人可表现为焦虑，抑郁，甚至诱发精神失常。,大剂量,致儿童惊厥或癫痫样发作,。,7.,消化系统,：,使胃酸和胃蛋白酶分泌增多,提高食欲,促进消化,;,但大剂量,诱发或加重溃疡病（激素还抑制蛋白合成）,26,基本机制：糖皮质激素（,GCS,）与靶细胞内的受体（,R,）结合，影响了参予炎症的一些基因转录而产生抗炎作用,GCS + R,转录介质蛋白,GCS-R,DNA,抑制炎症,转录细胞因子生成,【,作用机制,】,27,受体模式：含三个功能区,N,端,C,端,免疫原区,DNA,结合区,激素结合区,激素结合区：,在羧基端，能与激素特异性结合,DNA,结合区：,在中间，能识别细胞核基因启动子中,GCS-R,结合位点（糖皮质激素反应成分，,GRE,或,nGRE,），与之结合，产生效应,免疫原区：,在氨基端，可能参加特异基因的转录,Zn,Zn,DNA,结合,N,1,GCS,结合,C,2,HSP90,28,糖皮质激素的作用机制,-,基因效应为主（起效慢）,-,少数作用起效快，非基因效应,29,【,临床应用,】,仅能缓解症状,不能根治,且易复发,1.,替代疗法：,急,慢性肾上腺皮质功能不全症,(,包括肾上腺危象和阿狄森氏病,;,脑垂体前叶功能减退症及肾上腺次全切除术后；,氢化可的松每日,10mg,20mg,30,2.,严重感染：,（警惕感染扩散）,(1),严重急性感染,：,足量有效的抗生素,控制感染为主要措施 联用皮质激素以控制症状度过危险期 采用大剂量突击疗法 先停激素，后停抗生素 病毒、真菌感染一般不用,31,(2),病毒性感染,:,一般不用糖皮质激素：,无抗病毒作用，且用后可使感染扩散,反使病情加重。,但对严重,病毒性感染，,为了迅速控制症状，防止并发症产生，也可考虑应用。,(3),防止某些炎症后遗症,:,重要器官或要害部位炎症,早期应用,防止组织粘连，或疤痕形成；,SARS,的治疗,32,3.,自身免疫性疾病和过敏性疾病,：,(1),自身免疫性疾病：,系慢性病，因此必需应用时才用 起始剂量要足，后渐减量至最小维持量， 并长期治疗 主张应用中效类药，以便减量或改用隔日疗法,(2),过敏性疾病：,轻症：,抗组胺药；,严重：肾上腺素为主，皮质激素类药为辅,(3),异体器官移植术后免疫排斥反应,:,33,4.,休克,：（临床疗效不明确，现少用）,(1),感染中毒性休克,:,与有效足量抗生素合用,及早,大量,短时间突击使用,(2),过敏性休克,:,与首选药肾上腺素合用,；,(3),心源性休克,、,低血容量性休克,：,对因治疗后，可合用大量,GCs,34,5.,血液病,急性淋巴细胞性白血病，再生障碍性贫血，,血小板减少症等,病变局限的皮肤病（缓解瘙痒症状）；眼病,慎用于脸部：可致皮肤萎缩，毛细血管扩张,6.,局部应用,35,【,不良反应及注意事项,】,（一）长期应用超生理剂量所引起的不良反应：,1.,医源性肾上腺皮质功能亢进征,水盐代谢紊乱留钠排钾高血压,低血钾,浮肿,脂肪代谢紊乱,高脂血症,动脉粥样硬化,满月脸，水牛背，向心性肥胖,糖代谢紊乱血糖升高，糖尿,蛋白质代谢紊乱皮肤变薄,紫纹,肌无力,伤口愈合延迟,36,2.,诱发或加重感染,：,机体防御能力,，,且无抗菌作用,诱发感染或使体内潜在病灶扩散,如病毒，霉菌，结核病灶等,（与有效抗菌药物合用）,骨质疏松与骨缺血性坏死,:,血管收缩、缺氧,；,脂肪堵塞骨皮质内血管通道,股骨头缺血性坏死,髋关节功能障碍,SARS,的治疗,肾脏钙与磷排泄,，,肠内钙吸收,骨质疏松,37,3.,诱发或加重溃疡：,“,甾体激素溃疡,”：,出血或穿孔率高,胃酸,胃蛋白酶分泌,；,蛋白合成,，,阻碍组织修复,等；,禁与阿司匹林,，,保泰松等合用，溃疡病者禁用,4.,精神神经症状：,欣快,，,食欲增加,，,激动,，,失眠,，,偶致精神失常或,癫痫发作；,精神病或癫痫病史者禁用或慎用,5.,眼部并发症：,眼内压升高,，,白内障等,；,全身或局部给药均可发生,，,应对眼内压进行监护,38,（二）、停药反应,1.,医源性肾上腺皮质功能不全,(1),长期应用（超生理剂量连续两周以上）,负反馈,下丘脑,-,垂体,-,肾上腺皮质系统,垂体前叶,ACTH,分泌,内源性激素分泌功能,，,肾上腺皮质萎缩,；,(2),突然停药,外源性激素,内源性皮质激素分泌不足,肾上腺皮质功能不全,：,恶心,，,呕吐,，,食欲不振,，,肌无力,，,低血糖,，,低血压,；,应激状态时更易出现,39,(3),长期应用时应注意：,1),缓慢减量,不可骤然停药；,2),应尽量减低每日维持量或采用隔日给药法；,3),在停药数月或更长时间内如遇应激情况,(,如感染,外伤,出血,手术等,),，应及时给予足量糖皮质激素,40,2.,反跳现象与停药症状,：,长期用药,减量过快或突然停药,原病复发或加重；,病人对激素产生依赖性或病情尚未完全控制所致,长期用药,减量过快或突然停药,出现原来没有的症状,需加大剂量再行治疗,待症状缓解后再逐渐减量,停药,(1),反跳现象,:,(2),停药症状,:,41,42,禁忌症,精神病和癫痫，,活动性消化性溃疡，,新近胃肠吻合术，,骨折，创伤修复期，,严重高血压，,糖尿病，孕妇，,抗菌药不能控制的感染如水痘、霉菌感染等。,适应证与禁忌证同时并存时，怎么办？,43,【,用法及疗程,】,1.,大剂量突击疗法,:,用于危重病人的抢救,一般不超过,7,天,可突然停药,；,氢化可的松首次可静脉注射日,2.,一般剂量长期疗法：,用于反复发作、累及多种器官的慢性疾病,；,泼尼松口服,10-20mg,，,每日,3,次；,不能突然停药,应逐渐减至最小维持量,持续数月,44,3.,隔日疗法,：,慢性病长程疗法中,将,1,日或,2,日的总药量在隔日早晨,1,次给予,内源性皮质激素及,ACTH,分泌具昼夜节律性,若清晨一次给药,，,此刻正与生理性负反馈作用时间一致，对肾上腺皮质功能的抑制较小；,隔日疗法常采用中效制剂如泼尼松或泼尼松龙,45,4.,小剂量替代或补充疗法：,用于垂体前叶功能减退，阿狄森氏病及肾上腺皮质次全切除术后；,可的松每日或氢化可的松每日,10-20mg,5.,局部用药：,用于眼病和皮肤病，可用氢化可的松及泼尼松龙等,46,Thank 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