癫癎临床若干新进展

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,杭州市儿童医院,癫癎临床若干新进展,杭州市儿童医院,李光乾,内 容,2,1,3,ILAE,癫癎病因学分类与难治性癫,癎,诊治策略,ILAE,发布癫癎新定义,2,近年,AEDs,治疗热点荟萃,内 容,3,1,3,ILAE,癫癎病因学分类与难治性癫,癎,诊治策略,ILAE,发布癫癎新定义,2,近年,AEDs,治疗热点荟萃,2005,版癫癎定义,Fisher RS, et al. Epilepsia. 2005;46:470-472.,2005,版癫癎定义存在的问题,5,2005,版定义常常让医生和患者感到困惑：,Conceptual Definition,2014,年,ILAE,发布癫癎新定义,6,2014,年,4,月在线发表于,Epilepsia,杂志,癫癎是一种脑部疾病,，符合以下任一情况即可诊断为癫癎,：,至少两次非诱发性（或反射性）发作，间隔,24 h,单次非诱发性（或反射性）发作，以及未来,10,年内再次发作风险与两次非诱发性发作后再发风险相当（至少,60%,）,诊断为癫癎综合征,下列情况可认为,癫癎不再发作,：,已超过年龄依赖性癫癎综合征诊断年龄,或至少,10,年无癫癎发作，且停用抗癫癎药物至少,5,年患者,Fisher RS, et al. 2014;55,（,4,）,:475-482.,Operational Definition,新定义认为癫癎是一种脑部疾病，而不是脑功能障碍,传统上癫癎被认为是一种脑功能障碍，而不是一种疾病，是为强调它是由多种不同疾病和致病条件共同作用的结果,功能障碍意味着异常并非持续存在，而疾病多指的是功能异常持续状态（但不总是）,功能障碍一词很难被大众理解，很少能反应癫癎的严重性,ILAE,和国际癫癎局（,IBE,）最近一致认为,癫癎最好被认为是一种疾病,功能障碍,疾病,Fisher RS, et al. 2014;55,（,4,）,:475-482.,新定义强调相隔,24h,以上的至少,2,次,非诱发发作,8,由于瞬间因素（如脑震荡，发热或酒精戒断）造成的诱发发作不能诊断为癫癎,术语“诱发发作”可作为“反应性发作”或“急性症状性发作”的同义词,术语“,非诱发发作,”缺乏短暂性或可逆性诱因,新定义为,两次非诱发发作,设定了,相隔至少,24h,以上,的时间限制，认为,24h,内成簇的发作与一次发作后再发的风险大致相同,Fisher RS, et al. 2014;55,（,4,）,:475-482.,新定义对不符合两次非诱发发作的特殊情况,进行了补充说明,9,一般而言，在两次非诱发性癎性发作后的复发风险约为,60%,90%,复发风险是一个时间函数，距离上一次发作时间越长，风险越低,如有信息提示第二次癎性发作的风险超过通常被认为是癫癎的风险（大约,60%,），那么可认为该患者存在癫癎,在缺乏复发风险明确的信息，甚至毫无任何信息，癫癎的默认定义应依据于第二次非诱发性癎性发作,Fisher RS, et al. 2014;55,（,4,）,:475-482.,新定义涵盖了反射性癫癎、癫癎综合征,10,由光刺激引起的,反射性癫癎发作,的情况代表有诱发因素的发作，也被定义为癫癎,反射性癫癎与反复发生癫癎发作的异常倾向有关，即使发作是被诱发的，由该诱因引起的反复发作的趋势符合癫癎的定义,Fisher RS, et al. 2014;55,（,4,）,:475-482.,如果证据表明患者是,癫癎综合征,，即使再发风险很低，也可能存在癫癎,儿童良性癫癎伴中央,-,颞区棘波,（,BECTS,）,一些特殊综合征病例可能没有明显行为改变的癫癎发作,睡眠期持续性棘波,Landau-,Kleffner,综合征,新定义提出新术语,癫癎不再发作（,Epilepsy resolved,）,11,Fisher RS, et al. 2014;55,（,4,）,:475-482.,有助于免除诊断为癫癎后所带来的心理负担,患有年龄相关癫癎综合征的患者一旦过了发病年龄,，或者,10,年无发作且停用抗癫癎药,5,年的患者,，可以定义为癫癎不再发作,必须根据每个患者的具体情况来判断癫癎是否不再发作,定义为癫癎不再发作后，说明患者（目前）不再患有癫癎，但是不能保证（以后）不再发,新定义产生的影响,新定义可能改善预后,提高了评估一次非诱发性癎性发作后复发风险的意识,对首次非诱发性癎性发作后即开始初始治疗更有依据,治疗必须个体化,新定义是为临床诊断所用，可能不适用于所有的研究,对法律和健康经济产生影响,Fisher RS, et al. 2014;55,（,4,）,:475-482.,小 结,13,2014,年,ILAE,发布癫癎新定义，新定义认为癫癎是一种,脑部疾病,，强调至少两次,非诱发性（或反射性）发作,，间隔,24 h,可诊断为癫癎，并且提出一个新术语,癫癎不再发作,新定义的发布对癫癎患者预后、治疗等方面产生一定的影响,内 容,14,1,3,ILAE,癫癎,病因学分类与,难治性癫癎诊治策略,ILAE,发布癫癎新定义,2,近年,AEDs,治疗热点荟萃,15,目前，治疗癫癎的主要方法仍然是口服抗癫癎药物（,AEDs,）治疗，,AEDs,治疗仍是近年来国际各大年会（美国神经病学会年会、欧洲癫癎学会年会以及亚太癫癎大会等）的关注话题，,AEDs,治疗的管理、特殊人群的,AEDs,治疗,仍为热点话题,16,AEDs,治疗的管理,AEDs,治疗的整体管理,17,Mosh SL, et al. Lancet.2014 Sep 23. pii: S0140-6736,（,14,）,60456-6,AEDs,相互作用的管理建议,18,Adapted from PN Patsalos. AED Interactions A Clinical Guide-2,nd,Ed; 2013 Springer and presentation in The European Congress on Epileptology 2014.,AED,联用治疗方案仅用于某些通过单药治疗无法获益的患者,如果患者存在共患病需要治疗，推荐使用那些具有低相互作用风险的,AED,，如,GBP,，,LTG,，,LEV,，,OXC,，,TPM,，,TGB,，,PGB,，,PMP,，,LCM,，,VGB and ZNS,在添加药物或是减停药物时仔细观察患者的临床 反应,重视某些特定患者群体（如老人，肝肾疾病的患者，孕期妇女），他们更易出现药物相互作用以及不良反应,最小化,AEDs,不良反应发生率推荐原则,19,根据患者的特征及偏好给予个体化的药物选择进行治疗,低剂量起始治疗,&,缓慢进行加量,以最低的有效药物剂量进行维持治疗,进行常规临床监测,Adapted from Perucca P. Predicting, preventing and managing adverse effects of AEDs. Presentation in The European Congress on Epileptology 2014.,一线抗癫癎药物治疗的主要利弊,20,AEDs,不良反应的管理,21,不良反应类型,举例,管理,常见，急性,嗜睡,头晕,认知损伤,情绪,/,行为问题,减少药物剂量,修改给药计划,若预防或减轻毒性反应的方法,无效，停服,AED,特异体质,皮疹,再生障碍性贫血,肝毒性,青光眼,立即停用,AED,症状支持治疗,在低风险的交叉反应或疾病恶,化的情况下替换另一种,AED,常见，慢性,骨密度下降,体重增加,/,下降,症状治疗或替代治疗,若需要停用,AED,药物相互作用,添加,LTG,到,VPA,治疗后皮疹风险增加,根据临床反应调整剂量，若有,必要，调整血药浓度,Perucca P, et al. Lancet Neurol 2012;11:792-802.,AEDs,不良反应的管理,22,Risk of Recurrence of a Skin Rash after Switching to Another AED in Patients Had a Rash on the First Drug,23,难治性癫癎的,AEDs,选择,难治性癫癎,&,耐药性癫癎,24,持续的癫癎无发作是癫癎患者生活质量,的决定因素，而有,1/3,的癫癎患者经药,物治疗未达到此目标,1,ILAE,认为癫癎患者若在充分接受两种可,耐受的、选择合理且应用过的,AEDs,治疗方案后仍无效，无论是单药治疗抑,或联合治疗，均应被视为,耐药性癫癎,，,临床中亦可称为,药物难治性癫癎,2,临床上某些癫癎从诊断开始就可能为难治性癫癎，如特殊类型的癫癎综合征，特殊病因引起的症状性癫癎,3,Mosh,SL, et al. Lancet.2014 Sep 23.,pii,: S0140-6736,（,14,）,60456-6,Kwan P, et al.,Epilepsia,.2010Jun;51,（,6,）,:1069-77,中华医学会,.,临床诊疗指南（癫癎分册）,.,人民卫生出版社,2007,耐药性,癫癎,难治性癫癎,联合用药广泛应用于治疗耐药性癫癎,25,单药替代？,联合用药？,尽管无对照研究表明,:,用另一种单药替代治疗或联合用药哪个更有效，,联合用药仍广泛应用于临床,，且没增加更多的不良反应,Mosh SL, et al. Lancet.2014 Sep 23. pii: S0140-6736,（,14,）,60456-6,难治性癫癎的,AEDs,治疗选择,26,发作类型,推荐药物,证据级别,难治性部分性发作 （,refractory partial seizure,）,成人难治性部分性发作,添加治疗：,GBP, LTG, TPM, OXC, LEV, ZNS,A,级,儿童难治性部分性发作,添加治疗：,GBP, LTG, TPM, OXC,A,级,单药治疗：,LTG, TPM, OXC,N/A,（,A,级,?,）,难治性全面性发作 （,refractory generalized seizure,）,成人与儿童难治性全面性强直阵挛发作,TPM,A,级,LGS,综合症中相关跌倒发作,LTG, TPM,A,级,疗效基本近似,不良反应明显减少,癫癎患者生活质量显著提高,新型,AEDs,（第二代）,vs,传统,AEDs,何种,AEDs,依据患者情况个体化用药,吴洵昳,.,癫癎研究进展,.,中国医学论坛报,. 2014,年,5,月,8,日,第三代新型,AEDs,在难治性癫癎中的推荐,27,小 结,28,癫癎的,AEDs,治疗需长期管理，联合用药时需注意对,AEDs,的相互作用及不良反应的管理,耐药性癫癎是常见难治性癫癎，目前临床常用联合用药法来治疗,难治性癫癎的用药需个体化，可考虑使用第三代新型,AEDs,治疗,内 容,29,1,3,ILAE,癫癎病因学分类与难治性癫,癎,诊治策略,ILAE,发布癫癎新定义,2,近年,AEDs,治疗热点荟萃,ILAE,癫癎病因分类,遗传性,Genetic,结构性,Strutural,代谢性,Metabolic,免疫性,Immune,感染性,Infectious,不 明,Unknown,概 要,难治性癫,癎,的综合诊治策略,难治性癫,癎,的针对性治疗,遗传性（单基因）,结构性,代谢性,免疫性,感染性,不 明,31,概 要,难治性癫,癎,的综合诊治策略,难治性癫,癎,的针对性治疗,遗传性（单基因）,结构性,代谢性,免疫性,感染性,不 明,32,33,综合诊治策略,难治性,EP,其他：生酮饮食、胼胝体切开、神经调控等,按病因选择治疗方案,(,切除性手术，免疫治疗等）,病因学评估,调整抗癫,癎,药，如,West,综合征，皮质激素,+,病因学评估,根据临床表现以及医疗机构的资源条件合理安排,第一轮：临床特点；神经影像学（,MRI,，必要时,CT,）；实验室检查：血常规、空腹血糖、电解质、肝肾功能，必要时查血氨、血（尿）酮体、血尿酸、血气；必要时脑脊液（血）相关抗体检测；必要时试验治疗：大剂量,Vit,B6,等,第二轮：进一步影像学检查（癫,癎特异性成像序列和分析方法,、,SPECT,、,PET,；颅内电生理检测；遗传代谢病筛查、癫,癎,相关基因筛查，根据临床表现，针对性地查一些癫,癎,相关的神经遗传病（,Menkes,病、神经元蜡样质脂褐质沉积症等）等,34,35,综合诊治策略,难治性,EP,其他：生酮饮食、胼胝体切开、神经调控等,按病因选择治疗方案,(,切除性手术，免疫治疗等）,病因学评估,调整抗癫痫药，如,West,综合征，皮质激素,+,+,再次,概 要,难治性癫,癎,的综合诊治策略,难治性癫,癎,的针对性治疗,遗传性（单基因）,结构性,代谢性,免疫性,感染性,不 明,36,遗传性病因,解读,概念,癫癎是一种已知,/,推断的遗传缺陷的直接结果,癫癎发作是这种疾病的核心症状,诊断依据,有分子遗传学研究或家系研究的证据,遗传性病因导致的癫癎并不排除环境因素对临床表现的贡献,提示线索,：,没有其他明确的病因,特殊综合征：,Dravet,综合征，限于女性的癫癎伴智力障碍,epilepsy plus,，难治性，早发癫癎,家族史阳性,MRI,：额颞叶发育差（额颞蛛网膜下腔增宽）,I,代测序：针对性，如,Dravet,综合征,SCN1A,基因突变检测,II,代测序：临床没有特异性线索时，疾病靶向基因包,高效、经济、快速，已广泛应用于临床；全外显子组及全基因组，目前技术还欠成熟，性价比低；需要很强的遗传学及生物信息学技术支持,遗传性（单基因）癫癎,38,癫癎的遗传学检测指导治疗,病例,1,3,岁半，男孩,生后,3,个月始无热发作，双眼向一侧凝视，以后局灶性发作，可伴泛化；开始稀少，渐增加，每次发热或者感冒均有发作，且多为惊厥持续状态,1,岁时开始用,AEDs,，先后用过德巴金、开浦兰、妥泰、奥卡西平均未完全控制,NS,查体（,-,），头颅,MRI,、生化检查均（,-,），血尿代谢筛查（,-,）,EEG,：开始正常；最后,1,次，多灶性棘波，背景慢,39,病例,1,临床诊断,Dravet,综合征,但是，,SCN1A,基因突变（,-,）,进一步诊断,?,进一步治疗,?,40,癫癎的遗传学检测指导治疗,癫癎的遗传学检测指导治疗,病例,1,癫癎靶向测序基因包：,ALDH7A1,，,，杂合，来自父亲；,，杂合来自母亲,诊断：,维生素,B6,依赖性癫癎,加用大剂量维生素,B6,（,50mg,，,tid,），至今已经停用所有抗癫癎药，,1,年半（包括发热时）无发作,癫癎的遗传学检测指导治疗,病例,2,男孩，,4,岁,2,岁始出现惊厥，均在睡眠期，几乎每夜发作，每次睡眠常多次发作，不对称强直，每次,10,秒左右，发作多时睡眠不好,奥卡西平、开浦兰、德巴金均无效,神经系统查体（,-,），头颅,MRI,、生化检查均（,-,），血尿代谢筛查（,-,）,EEG,：发作间期双额区阵发性慢波,42,癫癎的遗传学检测指导治疗,病例,2,癫癎靶向测序基因包：,KCNT1,，,，,de novo,，父母正常,诊断：夜间额叶癫癎，,KCNT1,突变所致,奎尼丁治疗,KCNT1,gain of function in 2 epilepsy phenotypes is reversed by,quinidine,.,Ann Neurol. 2014 Apr;75(4):581-90.,43,概 要,婴幼儿难治性癫,癎,的综合诊治策略,婴幼儿难治性癫,癎,的针对性治疗,遗传性（单基因）,结构性,代谢性,免疫性,感染性,不 明,44,结构性病因解读,概念,癫癎是可辨别的脑结构性损伤,/,疾病的结果,例如脑卒中、结节性硬化,诊断依据,必须这种结构异常显著增加了癫癎发生的危险性,各种皮层结构异常，包括发育性、损毁性或者肿瘤性等,提示线索,：,局灶性癫癎没有其他明确的病因,临床影像学综合征（,Clinical radiological syndromes,）：下丘脑错构瘤,EEG,：一侧性（一侧明显优势性）癎样异常,磁共振检查,：癫癎序列,MRI,（尽量高分辨率、薄层扫描、,FLAIR,、,DTI,、,3D,、,voxel,-based,等）；强调,年龄,（,岁髓鞘化基本完成，灰白质分界清）；必要时反复做,功能影像学,：,PET,、,SPECT,（尤其是发作期）、,fMRI,、,MEG,、经颅磁刺激（,TMS,）,多模态神经影像技术,：,fMRI,-PET,、,EEG-,fMRI,结构性癫癎,46,临床影像学综合征,48,美国神经病学学会对手术治疗的推荐,49,Engel J Jr, et al. Neurology. 2003Feb 25;60,（,4,）,:538-47,具有致残性复杂部分性癫癎发作，伴或不伴继发全面性发作的癫癎患者在一线,AEDs,治疗失败后都可考虑转诊至癫痫手术中心治疗,手术治疗是部分药物难治性癫癎的治疗选择,50,手术治疗包括切除、破坏或阻断癫癎脑组织，中止癫癎发作,评估方法,支持手术,不支持手术,癫癎分型,患者或观察者描述；视频；,EEG,局灶性癫癎（包括继发性全身发作）,全身性，混合或不确定,病 因,病史，,MRI,，,EEG,，基因检测,证实或高度怀疑结构性病因,证实或高度怀疑遗传或代谢性病因,对,AEDs,的反应,AEDs,治疗后癫癎持续的情况,适当充分使用至少两个,AEDs,证明缺乏疗效,AEDs,治疗有效,癫癎对认知和生,活质量的影响,神经心理测试和生活质量评估,明显,不明显,致癎灶部位,癫癎发作症状学，头皮,EEG,，脑磁图，,MRI,，,fMRI,，,PET,，发作时,SPECT,，侵入性,EEG,容易定位；单病灶；远离脑功能区,定位不佳；多病灶；处于,/,接近脑功能区,Mosh SL, et al. Lancet.2014 Sep 23. pii: S0140-6736,（,14,）,60456-6,癫癎手术治疗的标准和评估方法,手术治疗药物难治性癫癎可有效达到癫癎无发作,51,ATLRx,：前颞叶切除术；,Tlesx,：颞叶病灶切除术；,ETLesx,：颞叶以外病灶切除术；,ETLx,：颞叶以外切除术；,Hx,：大脑半球切除术（功能或解剖）,术后年数,预估癫癎无发作剩余患者比例,不同手术类型术后无发作年数,研究共纳入,615,例手术治疗的成人难治性癫癎患者，评估癫癎手术治疗的长期疗效,结果表明，术后,5,年癫癎无发作患者比例为,52%,，术后,10,年为,47%,，随访中,28%,癫癎无发作患者停止药物治疗,de Tisi J, et al. Lancet.2011Oct 15;378,（,9800,）,:1388-95,52,婴幼儿难治性癫,癎,外科手术,概 要,难治性癫,癎,的综合诊治策略,难治性癫,癎,的针对性治疗,遗传性（单基因）,结构性,代谢性,免疫性,感染性,不 明,53,代谢性病因解读,概念,癫癎是一种具有多种临床表现的代谢性功能障碍,/,疾病的结果,氨基酸病,-,如苯丙酮尿症,(PKU),吡哆醇（维生素,B6,）依赖性癫癎,诊断依据,必须这种代谢性障碍显著增加癫癎发生的危险性,遗传代谢病,遗传代谢性疾病是婴幼儿症状性癫癎的重要原因之一。此类疾病中大约有,200,种伴有惊厥或癫癎，其中约,50,种在婴儿期发病,绝大部分是,AR,遗传，少数是,XR,或者,AD,55,遗传代谢病,提示可能是遗传代谢病导致癫癎的线索,：,惊厥：,肌阵挛发作、一些癫癎脑病（,婴儿痉挛症、大田原综合征以及婴儿早期肌阵挛脑病）等。多数治疗困难,起病时间：,新生儿期或婴儿期，尤其是生后数日后出现发作,伴随症状/多系统受累：,智力运动发育落后,/,倒退；肝脾大，心肌病；皮肤病变；特殊气味等,实验室检查：,大细胞贫血；与表面上的疾病不相符合的代谢性紊乱或发作性代谢紊乱,EEG,：,爆发抑制、多灶性棘慢波、背景慢,家族史：,有同胞不明原因死亡，或者近亲结婚,56,可治疗的代谢性癫癎的诊疗总结,Eur J Paediatr Neurol. 2012;16(2):179-91.,（修改）,疾病,主要的筛查实验,相关基因,治 疗,Glut 1,缺乏症,CSF,低糖（40 mg/dL 或 2.2 mM）；,CSF,中乳酸 1,年平均发作频率下降,51%,VNS,是对无法手术切除的药物难治性癫癎治疗的有效且相对安全的姑息治疗方式,术后,1,年发作频率下降均值,术后发作频率,下降均值,术后,3-12,个月发作频率下降均值,73,难治性癫痫,-,不明,-,经颅磁刺激,重复经颅磁刺激,(repetitive TMS,，,rTMS),Curr Opin Neurol 2014, 27:236241,脑深部电刺激术,有效降低药物难治性癫癎患者发作频率,74,脑深部电刺激术仅限于,重度癫癎,1,Mosh SL, et al. Lancet.2014 Sep 23. pii: S0140-6736,（,14,）,60456-6,癫癎无发作,中位数,对比基线癫癎发作频率改变,研究对象,术后,2,年癫癎发作频率较基线降低,2,此项多中心、双盲、随机对照研究共纳入,110,例,AEDs,治疗无效的部分性发作癫癎患者，研究组,52,例接受丘脑前核电刺激术，对照组,55,例（前,3,个月（盲期）未经丘脑前核电刺激术治疗）,结果表明，盲期研究组癫癎发作频率下降显著优于对照组（,40.4%,vs,14.5%,，,），术后,2,年中位下降,56%,，,14,例 患者至少,6,个月内癫癎无发作,丘脑前核电刺激术有效降低癫癎发作频率,降低,小 结,75,难治性癫癎是一组病因复杂，诊治困难的癫癎。病因学分析可以用于指导、优化治疗；致病基因检测、遗传代谢病筛查以及高质量的脑影像学可提供关于病因学的重要信息,难治性癫癎的综合治疗包括抗癫癎药、免疫治疗、外科切除性手术、生酮饮食、神经调控（如,VNS,）以及低频重复磁刺激（,rTMS,）等多种治疗手段的,合理选择,应重视活动性癫癎对小儿脑发育的影响，多学科合作，,合理利用,各种手段，尽快控制癫癎，尽可能改善患儿的远期预后,