31药理学第三十一章胰岛素及其他降血糖药

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,第三十一章,胰岛素及口服降血糖药,主讲：宋晓亮,第一节 糖尿病分型和病理过程,1型糖尿病：胰岛素绝对缺乏（低于10%）,不影响分泌胰升糖素、生长抑素等,2型糖尿病：胰岛素相对缺乏，胰岛素抵抗,肥胖者对胰岛素-R不敏感,一、分型,发病机制：,遗传因素、精神因素、肥胖、饮食过量,大血管病变表现：动脉粥样硬化，常累及主动脉、冠状、脑动脉、足背动脉。,微血管病变表现：微循环异常，累及肾小球、视网膜、心肌、神经等。,二、病理变化,1.血管病变,2.代谢异常,糖代谢异常 胰岛素不足和胰升糖素增加,表现：高血糖、高渗透压、乳酸性酸中毒,葡萄糖的利用减少,葡萄糖产生增加,己糖激酶活性减弱，糖原合成减少,6-P葡萄糖脱氢酶活性减弱，糖酵解减少,丙酮酸脱氢酶活性减弱，影响三羧酸循环，能量形成不足,糖原分解增加（肝、肌糖原）,糖异生增加,脂蛋白糖基化作用：ApoB干扰LDL清除,脂蛋白脂酶（LPL）活性降，脂肪合成减少,脂肪酶活性（ LP ）增高,TG,脂肪代谢紊乱,表现：高脂血症、高脂蛋白血症，严重引起酮症酸中毒,LDL-R活性降低,LDL,LDL,VLDL,CM,HDL,VLDL,蛋白代谢紊乱,表现：负氮平衡，糖异生旺盛，增加成糖氨基酸和成酮氨基酸,结果：高血糖和酮症酸中毒,一、体内过程：注射（静脉、皮下）；肝、肾（谷胱甘肽转氨酶、蛋白水解酶、肾胰岛素酶）,二、药理作用,1.对物质代谢的影响：脂肪、糖、蛋白质,2.心脏：心率 心肌收缩力,3.肾：肾血流量,第二节 胰岛素,4.促进钾内流,三、作用机制,胰岛素,+,膜受体（,a,亚基）,磷酸化，激活,TPK,活性蛋白磷酸化,亚基,自身,激活多种与糖、脂肪、蛋白代谢有关的酶,四、临床应用,IDDM,各种急性或严重并发症的糖尿病,合并重度感染、消耗性疾病、高热、妊娠,创伤以及手术的各型糖尿病,细胞内缺钾和高钾血症患者（GIK）,NIDDM（食物、运动或口服降糖药不能控制）,2.过敏反应,原因：,结构的种属差异性,制剂纯度低，含有杂质,五、不良反应,1.低血糖症：鉴别低血糖昏迷、酮症酸中毒昏迷、高渗性非酮症糖尿病性昏迷。,血中游离脂肪酸与酮体增多，而妨碍GS的摄取与利用,PH降低，可减少胰岛素与受体的结合,治疗：处理诱因、调整酸碱水电平衡，加大胰岛素剂量。,3.胰岛素抵抗：指一定量的胰岛素与其特异性受体结合后生物效应低于正常。表现为外周组织,尤其是肌肉、脂肪组织对葡萄糖摄取减少及抑制肝葡萄糖输出的作用减弱。,急性抵抗:应激状态，见于以下情况：,血中拮抗胰岛素作用的物质增多,慢性抵抗：指每天需用胰岛素200U以上，并且无并发症,治疗：换用其他动物胰岛素或改用高纯度胰岛素，并调整剂量可能有效或口服降血糖药。,原因,受体前异常：产生了抗胰岛素受体抗体,受体水平：变化胰岛素受体数目减少,受体后失常：靶膜上葡萄糖转运系统失常,4.脂肪萎缩：见于注射部位，数周至数年，女多于男；红、肿、瘙痒、疼痛、硬节、皮下脂 肪萎缩。,高纯度胰岛素，合理更换胰岛素注射部位，局部注射氧气、地米、654-2,原因：,局部缺血，导致皮下组织变性、增生、皮下脂肪萎缩，甚至坏死、功能障碍，多见于三角肌皮下注射。,防治：,第二节 口服降血糖药,胰岛素增敏药,磺酰脲类,双胍类,其他类,一、胰岛素增敏药:多为噻唑烷二酮的衍生物,罗格列酮(rosiglitazone),吡格列酮(pioglitazone),曲格列酮(troglitazone),特点：能改善B细胞功能、并改善胰岛素抵抗和相关代谢紊乱、并发症（视网膜、肾、神经病变等）,空腹、餐后血糖、游离脂肪酸、糖化Hb,可降低骨骼肌、脂肪、肝胰岛素抵抗,改善脂肪代谢紊乱,增强LDL对氧化修饰的能力,与磺酰脲类或二甲双胍合用降低胰岛素抵抗,表现在：,TG,Ch,HDL-C,VLDL,LDL3,1.药理作用,改善胰岛素抵抗、降低高血糖,抑制血小板聚集、炎症反应、内皮细胞的增生,对NIDDM血管并发症的防治作用,延缓蛋白尿的出现，防止肾脏的病变,改善胰岛B细胞功能,减少胰岛B细胞死亡，以阻止B细胞的衰退,降低高胰岛素血症和血浆游离脂肪酸水平,2.作用机制,胰岛素抵抗和 NIDDM,3.临床应用,4.不良反应：,药物,+,过氧化物酶增殖活性受体,PPARg,调节胰岛素反应,基因的转录,改善胰岛素抵抗,嗜睡、肌肉和骨骼痛、头痛、消化道的症状；肝毒性（曲格列酮）;极少发生低血糖,二、磺酰脲类,1.分类,第一代：甲苯磺丁脲（D860）、氯磺丙脲,第二代：格列苯脲（优降糖）、 格列吡嗪,格列美脲,第三代：格列齐特（达美康）,2.体内过程,P.O，蛋白结合率高；肝、肾。D860作用最弱、维持时间最短，而氯磺丙脲T1/2最长，每天只需给药一次。,特点：对胰岛功能尚存者有效,机制：,刺激胰岛B细胞释放胰岛素：磺酰脲受体,增加胰岛素作用,抑制胰高血糖素分泌,3.药理作用及机制,降血糖作用,对凝血功能的影响：血小板黏附力减弱，纤溶酶原合成增加（第三代）,4.临床应用,NIDDM且单用饮食控制无效者或胰岛素抵抗者,尿崩症,对水排泄的影响：促进ADH分泌并增强其作用，如格列苯脲、氯磺丙脲。,粒细胞减少、胆汁郁积性黄疸及肝损害，服药后1-2月,内出现,持久性低血糖：过量，氯磺丙脲多见,5.不良反应,胃肠道反应、过敏反应,CNS反应：嗜睡、眩晕、共济失调、精神错乱、神经痛,三、双胍类：甲福明、苯乙福明,作用:能促进脂肪组织摄取葡萄糖；增加肌肉组织对糖的无氧酵解；降低葡萄糖在小肠吸收及肝内糖原异生;抑制胰高血糖素释放；降血脂；增加胰岛素敏感性,用途:轻症糖尿病人，（尤适用于肥胖、单用饮食控制无效者）；与磺酰脲类合用治疗中、重2型糖尿病；可治疗胰岛素抵抗,四、其他类,1.a-葡萄糖苷酶抑制药：阿卡波糖,机制：竞争性抑制糖苷水解酶，减慢糖类水解产生葡萄糖的速度，延缓其吸收。,注意：增加饮食中糖类比例，限制单糖摄入，可降低餐后血糖,用途：NIDDM、老年糖尿病患者、糖尿病肾病者,2.促胰岛素分泌药:餐时血糖调节剂，瑞格列奈,机制：同磺酰脲类,分类,药物,给药,途径,作用时间（h）,开始,高峰,维持,速效,RI,静脉,立即,0.5,2,皮下,0.5-1,2-3,6-8,中效,NPH,皮下,2-4,8-12,18-24,GZI,皮下,2-4,6-10,12-18,长效,PZI,皮下,4-8,16-18,24-36,单组分,McI,注射,0.5,2.5-5,8,磺酰脲类降糖药,胰岛,细胞膜上的,K,ATP,去极化,Ca,2+,通道开放,细胞内,Ca,2+,胰岛素,