病毒性心肌炎诊治进展

病毒性心肌炎,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,小儿病毒性心肌炎,诊治进展,北京军区总医院附属八一儿童医院,儿童重病中心,许 煊,1.,了解,病毒性心肌炎的概念。,2.,熟悉,病毒性心肌炎的病因、发病机理。,3.,掌握,病毒性心肌炎的诊断要点。,病毒性心肌炎,目的,病毒性心肌炎,本章节,重点,与,难点,重点,：病毒性心肌炎的病因、发病机理及诊断依据。,难点,：病毒性心肌炎的心电图改变。,病毒性心肌炎,一、概念：,病毒性心肌炎,（,viral myocarditis VMC,）是病毒侵犯心脏引起心肌急性或慢性炎性变，造成心肌细胞,变性坏死,和,间质炎性,改变，可伴有心包炎或心内膜炎症表现。少数患儿可发生心衰，心源性休克，甚至,猝死,。,病毒性心肌炎,正常心肌细胞,x400,病毒性心肌炎,x40,心肌间内弥漫性淋巴细胞,及组织细胞浸润，大部分,心肌已断裂坏死消失。,二、病因:,目前已证实能引起心肌炎的病毒有多种，其中以,微小核糖核酸病,毒对心肌有亲嗜性，特别是,柯萨奇,B,组病毒,是人类最常见和最重要的病原，国内外近年调查认为柯萨奇,B3,病毒引起的心肌炎,最多见,。,病毒性心肌炎,病毒性心肌炎,柯萨奇病毒,病毒在细胞质,内呈晶格状排列,三、,发病机理:,1.病毒侵犯心肌,病毒性心肌炎,病毒性心肌炎,三、,发病机理,2.,细胞毒,T,淋巴细胞,致损心肌细胞,病毒性心肌炎,三、,发病机理,3.自身免疫对肌细胞的损伤:在,VMC,患儿的血清中检测到一类对心脏有反应的抗体，称心脏反应性抗体（,HRB）。,4.脂质过氧化物对心肌细胞的损伤：在观察,CVB3,小鼠感染模型发现病毒感染小鼠心肌细胞溶解过程中细胞内外的,LPO,的均明显增多，加入,VitC,清除,LPO,后，心肌细胞死亡百分比明显下降，说明,LPO,在心肌损伤中所起的作用。,四、诊断标准,（一）心功能不全、心源性休克或心脑综合征。,（二）心脏扩大（,X,线、超声心动图检查具有表现之一）。,病毒性心肌炎,病毒性心肌炎,心脏扩大 治疗后,病毒性心肌炎,心腔扩大,四、诊断标准,（三）心电图改变:,病毒性心肌炎,病毒性心肌炎,正常心电图,四、诊断标准,（三）心电图改变:,1. 以,R,波为主的2个或2个以上主要导联（、,aVF、V5）,的,ST-T,改变持续4天以上伴动态变化。,病毒性心肌炎,2. 窦房传导阻滞、房室传导阻滞，完全性右或左束支阻滞。,病毒性心肌炎,四、诊断标准,（三）心电图改变:,3. 成联律、多形、多源、成对或并行性早搏，非房室结及房室折返引起的异位性心动过速 ，低电压（新生儿除外）及异常,Q,波。,病毒性心肌炎,四、诊断标准,（三）心电图改变:,病毒性心肌炎,早搏,病毒性心肌炎,低电压,病毒性心肌炎,异常,Q,波,（四）,CK-MB,升高或心肌肌钙蛋白（,cTnI,或,cTnT）,阳性。,四、诊断标准,病毒性心肌炎,诊断指标的研究进展,由于,VMC,除心肌活检外,缺少特异诊断指标,因此临床诊断很困难,并且随着新检查技术和指标的出现及临床经验的积累,诊断标准不断修订。,各国,VMC,诊断标准都不相同,国内内科与儿科诊断标准也有很大差别。现介绍近年来对诊断指标的研究进展。,诊断指标的研究进展,生化指标,肌钙蛋白(,CTNI,或,T),心肌损伤时,CTNI,或,CTNT,磷酸肌酶心肌同工酶(,CKMB),升高,肌钙蛋白及,CKMB,升高对,VMC,诊断有重要价值, 但缺少特异性。,2005年,Soongswang,报告认为,CTNT,对心肌损害的诊断有很高的特异性与敏感性。30例,CTNT,增高病例,心内膜心肌活检(,EMB) 27,例确诊为,VMC,并提出,CTNT,诊断,VMCng/mL,敏感性为71% ,特异性为86%,Soongswang J, amarker in the diagnosis of acutemyocarditis in children J .Pediatr Cardiol, 2005, 26 (1) : 45,-,49.,。,诊断指标的研究进展,高敏丙种反应蛋白(,hsCRP) 2000,年,Kameko,等报道在,VMC,患儿中,CRP,增高,且有助于判断预后。但在临床实践中,VMC,患儿,CRP,升高的不足5% ,诊断价值不大。,2007年梁芳芳报告114 例,VMC,患儿检查,CKMB、CTNT、hsCRP,其诊断,VMC,敏感度为,CTNT(81.3% ) 、CKMB(71.2% ) 、hsCRP (43.6% ) ,特异性为,hsCRP (81.8% ) 、CT2NT(50.9% ) 、CKMB (43.6% ),3,项指标联合检查的特异度为85.5%.,诊断指标的研究进展,多肽代替,CVB,以检测患者病毒抗体近年来用多肽以代替,CVB,抗原,以测,CVB IgM,抗体取得成功。这样既避免应用活病毒,又可早期特异性作出病原学诊断,陈瑞珍. 病毒性心肌炎诊断和治疗进展,J .,中国全科医学,2006, 9 (18) : 1484-1487,诊断指标的研究进展,器械检查超声心动图是诊断,VMC,重要指标,节段性运动障碍最为常见,部分患儿有心脏扩大,心功能降低。,2003年沙红等,沙红. 背向散射积分在小儿急性病毒性心肌炎诊断的中价值,J .,中华儿科杂志, 2003, 41 (3) : 228-229.,报告30例,VMC,病例用超声心动图背向散射积分检查,发现室壁运动异常的节段组织声学密度(,AD),异常,A,值显著升高,且认为此技术对,VMC,有诊断价值。,抗肌球蛋白扫描对确定心肌炎症有高度敏感性,但特异性低,只能作心肌炎的筛选使用。,诊断指标的研究进展,器械检查超声心动图是诊断,VMC,重要指标,节段性运动障碍最为常见,部分患儿有心脏扩大,心功能降低。2003年沙红等 5 报告30例,VMC,病例用超声心动图背向散射积分检查,发现室壁运动异常的节段组织声学密度(,AD),异常,A,值显著升高,且认为此技术对,VMC,有诊断价值。抗肌球蛋白扫描对确定心肌炎症有高度敏感性,但特异性低,只能作心肌炎的筛选使用。,诊断指标的研究进展,免疫组化和,PCR,技术可增加病毒基因的检出率免疫组化和,PCR,技术是对,Dallas,标准的一个补充。临床诊断为,VMC,患儿组织学符合,Dallas,标准的,VMC,患者只有17% ,检出病毒者只有11%,BowlesNE. Detection of viruses in myocardial tissues by polymerase chain reaction. evidence of adenovirus as a common cause ofmyocarditis in children and adults J .J Am Coll Cardiol, 2003, 42 (3) : 466-472.,。2002年,Calobrese,报告用,PCR,方法检测到病毒基因组者占46%,Calabrese F. Molecular diagnosis ofmyocarditis and dilated cardiomyopathy in children: clinicopathologic features and p rognostic imp lications J . Diagn Mol Pathol,2002, 11 (4) : 212-221.,。,诊断指标的研究进展,气管插管吸取物检测病毒,EMB,有一定危险性,因此研究应用其他部位标本以诊断,VMC。,血液标本用,PCR,检测病毒很少应用。气管插管吸出物与,EMB,标本,PCR,检测结果高度一致性。,因此气管插管吸取物对诊断,VMC,有重要价值。,治疗,的研究进展,治疗,病因治疗,VMC,由病毒感染所致, 因其在发病后1周至2周内,病毒已停止复制,以后的心肌病变系自身免疫所致,而,VMC,患儿在病毒感染2周以后使用抗病毒药没有必要。,治疗,的研究进展,目前常用抗病毒治疗,VMC,药物黄芪有良好抑制,CVB,的作用。亦有的学者使用利巴韦林,因其引起,VMC,的常见腺病毒有良好抑制作用,对,CVB,亦有一定疗效。,对重症,VMC,早期,尤其是暴发性心肌炎可使用干扰素(,IFN) , IFN,的抗病毒及调节细胞免疫力的功能已被肯定。许多研究均显示其在病毒感染早期有明显抗病毒及保护心肌细胞减少病毒损害的作用。,-IFN,有广谱抗病毒能力,可抑制病毒的繁殖。,治疗,的研究进展,最近有报导,-IFN,用于经,EMB,证实为心肌炎的患者,结果,-IFN,治疗组较常规治疗组左室射血分数(,LVEF),及活动耐受力明显改善。,另有报导,-IFN,及,-IFN,联合应用于,CVB3,持续感染的人心肌细胞,治疗3周可完全阻断病毒复制,而单用,-IFN,或,-IFN,剂量需加大,提示联合应用有协同作用,并可减少单一,IFN,应用的剂量,达到减少不良反应的目的,Soongswang J,. Cardiac troponinT: amarker in the diagnosis of acutemyocarditis in children J .Pediatr Cardiol, 2005, 26 (1) : 45249.,。,治疗,的研究进展,免疫抑制与调节治疗,糖皮质激素(以下简称糖激素),对急性心肌炎早期使用糖激素至今仍有争议。1986 年,Tomioka、1987,年,Booth,报告,VMC,小鼠早期使用糖激素增加病毒复制,心肌细胞坏死与病死率。,2003 年,English,等报告回顾性分析,由,EMB,证实,VMC,用糖激素与常规治疗对比在心室功能指标方面和存活率反应无差别。,2000年,Fraisse,等报告1例危重,VMC,用激素治疗后迅速好转。国内吴铁吉报告用大剂量地塞米松( 0151,mg/kg),佐治暴发性,VMC,显著减低暴发性心肌炎病死率。国内多数学者认为重症与暴发性心肌炎应早期大剂量使用糖激素。,治疗,的研究进展,2002年王述昀报告小鼠,VMC,心肌中有,C-Fos,蛋白,A,及,C-Fos mRNA,的高表达,并与心肌病理积分呈正相关。,VMC,早期( 3,d),和中期( 10,d) ,应用糖激素可明显下调,C-Fos,的表达,减轻心肌炎细胞浸润及坏死,维持其结构与功能正常,对,VMC,治疗有显著疗效,王述昀,. 肾上腺皮质激素对病毒性心肌炎小鼠,C-Fos,基因表达的影响,J .,中华儿科杂志, 2002, 40(10) : 6142615.。,治疗,的研究进展,2004年马沛然等报告小鼠,VMC,早期用糖激素使心肌病理积分和心肌细胞坏死率显著降低;但心肌内病毒滴度增高,病毒在心肌内停留时间延长。加用参脉注射液可显著降低上述不良反应。7,d,后糖激素可提高疗效而无不良反应。,同年马沛然报告,VMC,患儿心肌酶2个月未降至正常水平,加用糖皮质激素,可迅速使心肌酶下降。2002年马沛然报告92例病毒学证实的,VMC,患儿用糖激素治疗1个月后,抗心磷脂抗体(,AGA) IgG,阳性率显著降低与,CKMB、,心电图、心功能恢复相一致。,治疗,的研究进展,总之，,VMC,使用糖激素应在自身免疫期(,VMC,发病7,d,以后)使用。对急性重症,VMC,或暴发性心肌炎可早期使用大剂量糖皮质激素,可同时使参麦注射液以防止不良反应。,治疗,的研究进展,静脉注射免疫球蛋白(,IV IG),近年来国外文献报告,VMC,患者使用,IV IG,已极为普遍。根据2000年美国统计, 92%,VMC,患儿使用免疫调节剂, 43%单用,IV IG ( 2g/kg) , 13%,单用糖激素(16个月) , 44%合并用,IV IG,和糖皮质激素。这是由于,VMC,诊断标准严。诊断,VMC,患者极大多数合并心力衰竭、心源性休克或严重心律紊乱。因此应用,IV IG,极为普遍。,治疗,的研究进展,2001年,McNamana,等报告,IV IG,可显著改善左室射血分数(,LVEF) 。,2005,年庄建新等研究,IV IG,对治疗,VMC,疗效机制,发现,IV IG,可降低,VMC,小鼠心肌病毒滴度,降低心肌细胞凋亡率与坏死率,其疗效优于黄芪。,多数文章报告肯定了,IV IG,对,VMC,的治疗效果,但目前尚缺少大样本、随机对照的,IV IG,对,EMB,证实的,VMC,疗效的临床研究结果报导。,治疗,的研究进展,严重并发症的治疗,VMC,死亡主要原因是严重并发症如:心力衰竭,严重心律紊乱(如室性心动过速, 度房室传导阻滞) 、心源性休克、心脑综合征。,治疗,的研究进展,心力衰竭常用治疗药物包括地高辛、利尿剂、血管紧张素转换酶抑制剂(,ACEI) ,地高辛应使用小剂量,不必使用负荷量(即毛地黄化量)直接用维持量维持。,1999年,Matsumon,报告大剂量地高辛可增加心肌炎症因子及增加,VMC,小鼠病死率。,受体拮抗剂如卡维地洛在慢性心衰可降低病死率改善,EF,可能与增加,IL-12,和干扰素有关。,治疗,的研究进展,严重心律紊乱,VMC,并发心律紊乱有多变、易变、突变的特点,室性心动过速通常用利多卡因,近年发现胺碘酮在治疗室速有良好疗效,使用方法为静脉点滴负荷量5,Mg/kg,1h,静脉滴入,维持量525,g/ ( kgmin),治疗血浓度2.55,g/L,其优点是影响心功能少,心衰时也可使用.有房室传导阻滞、窦性心动过缓时禁忌使用。,治疗,的研究进展,心源性休克,极危重急诊,必须进行心电监护,注意是否同时有严重心律紊乱如:室性心动过速、室颤、度,AVB,必须维持充盈压 10,mmHg,多巴胺或多巴酚丁胺应及早施用。但应使用最小有效剂量,如剂量过大易引起心律紊乱。,治疗,的研究进展,机械循环支持如膜肺(,ECMO) 、,左室辅助装置(,VAD) ,在抢救暴发性,VMC,取得很大成功。当暴发性心肌炎患者用正性肌力药不能维持足够搏血量即应使用机械循环支持。,治疗,的研究进展,抗氧自由基药物,20世纪80年代发现,VMC,患儿血中过氧化物岐化物(,SOD) ,谷胱甘肽酶下降, 氧自由基(,OFR),升高,用大剂量维生素,C,有疗效,其疗效机制是其抗氧化作用,降低氧自由基。,1993年崔小岱研究结果显示静脉注射维生素,C,每次150200,mg/kg (,最大剂量不超过4,g) ,加入5%葡萄糖100,mL。1h,左右静脉注入,既能充分发挥其抗氧化作用,而此浓度维生素,C,又不会破坏心肌细胞。,治疗,的研究进展,有抗氧化作用的药物很多如维生素,C,维生素,E,辅酶,Q10,辅酶,A,巯甲丙脯酸、卡维地洛、黄芪、二磷酸果糖、硫酸锌等。,2000年韩波等通过,VMC,小鼠发现,OFR,升高与心肌细胞凋亡显著相关。2004年马沛然等报告61例,VMC,患儿,OFR,与,CKMB,呈正相关,与,LVEF,呈负相关。口服硫酸锌可降低氧自由基,升高,SOD,活力,疗效好于维生素,C。,治疗,的研究进展,近年来发现卡维地洛(,carvedilol),除能阻断肾上腺素受体,还有强大的抗氧化作用,其抗氧化作用较维生素,E,强10 倍。,动物试验发现卡维地洛能显著提高,SOD,降低,OFR。mg/ ( kgd)mg/ ( kgd) 。,卡托普利的清除,OFR,作用较其他同类药物强。儿童用药为每次0.11,mg/kg。,每天2 3 次。,治疗,的研究进展,黄芪,黄芪是一味传统的补气药物。20世纪80年代发现黄芪可抑制,CVB,病毒,对治疗,VMC,有良好疗效,以后有很多研究结果证实上述结论。以后发现黄芪对,VMC,有疗效的机制是多方面的。除抑制,CVB,外,还有: (1)减少,Ca,细胞内流; (2)降低心肌细胞凋亡和坏死,降低,OFR;(3),降低抗心磷脂抗体等。,治疗,的研究进展,近年来大量研究发现信号传导及影响活化因子3 (,STAT3 ),信号通路介导心肌细胞的生长、存活与凋亡,并参与血管生成的调节,在心脏疾病的发生与发展中起起重要作用。,心肌细胞感染病毒后,STAT3,显著升高, 2005 年彭华等报告黄芪可降低心肌细胞,STAT3,表达,同时心肌细胞存活率升高,病毒,mRNA,表达减弱。,治疗,的研究进展,黄芪含有多糖、皂苷、黄酮和微量元素等多种成分,皂苷类有明显的抗病毒及正性肌力作用,多糖类有明显调节免疫功能。,黄芪甲甙对小鼠,VMC,有确切疗效,可明显减少炎性细胞浸润及坏死病灶,降低病死率,对正常小鼠未见任何不良反应。2005年于小华等报告黄芪甲甙可提高,VMC,小鼠生存率,减轻心肌损害,对,VMC,有良好治疗效果。,治疗,的研究进展,心源性休克,心源性休克是由于心功能不全和末梢循环衰竭同时存在,主要为心输出量急剧下降,生命器官灌注不足,造成急性细胞缺氧和营养障碍,并通过机体代偿而出现一系列症状和体征。,由于暴发型心肌炎并发心衰和心源性休克时临床表现急骤、凶险、病情变化快、多脏器受累严重,心电图表现多较严重,除广泛,ST-T,改变、室性心律失常外,部分患儿表现可酷似急性心肌梗塞,以及房室传导阻滞等严重心律失常,都给临床工作带来相当的难度.,紧急治疗措施,由于心源性休克是一个危重急症,治疗应争分夺秒。治疗措施很多,应分清先后,药物极大多数应由静脉输入,而输入液体量不能很多(尤其是婴幼儿) 。总之,由于病因、病情不同,必须根据监测指标采取不同治疗措施。,建立输液通道及扩容治疗,患儿应立即建立静脉输液通道, 建立两个输液通道。患儿虽无明显体液丢失,但有效血容量不足,尤其是心室前负荷不足者,应及时正确扩容。一般24,h,输入液量在婴幼儿为80100,ml/ kg ,年长儿为7090,ml/ kg。,根据患儿血压及尿量随时调整输液量。,心血管活性药物,在保证足够血容量的基础上加用血管活性药。最常用的为多巴胺,剂量为215,g/ ( kgmin),或多巴酚丁胺,220,g/(kgmin) 。,多巴胺升高血压作用强于多巴酚丁胺,但易引起心律紊乱,尤其是快速性心律失常。多巴酚丁胺强心作用优于多巴胺,较少引起心律紊乱,但升压作用较差。因此在心源性休克患儿如无心律紊乱首选多巴胺。,多巴胺增加耗氧量,因此以最小有效量为宜,达到婴幼儿收缩压大于80,mmHg ,年长儿大于90,mmHg ,两者的脉压差大于30,mmHg,较理想。开始用小剂量,如效果不显著则逐步加量,以达到有效剂量。,如剂量达到20,g/ (kgmin) ,仍不能有效维持血压则应考虑改用肾上腺素,0.052,g/ (kgmin) ,g/ (kgmin) ,如效果不显著,大剂量0.32,g/ (kgmin) ,虽升高血压,但心室负担加重,因此不能持久维持血压。,使用多巴胺以后如血压能维持正常水平,甚至轻度升高而末梢循环不见改善,四肢仍发凉,尿量少,则可加用硝普钠,多巴胺与硝普钠剂量之比为21 。,血管扩张药可减轻心脏前后负荷,提高心输出量,改善末梢循环。此类药物作用时间短,需持续静脉点滴,应从小剂量开始,根据血液动力学监测结果调整剂量,当四肢温暖,肛温与腋温差别 0.5 ,可停用硝普钠.,g/ ( kgmin) ,以后0.510,g/ ( kgmin) ,通常用量为13,g/ (kgmin) 。,心肌能量代谢赋活剂,常用药物为磷酸肌酸和二磷酸果糖。,磷酸肌酸是参与细胞能量代谢的重要物质之一,能直接进入细胞内转化为,ATP(,一般外源性,ATP,不能进入细胞内) ,迅速提供能量,对心肌细胞膜有保护作用,能抗心肌细胞氧化损伤,保护线粒体的正常功能 ,静脉注射剂量为12,g/ d。,二磷酸果糖可直接进入细胞内,增加心肌细胞的能量合成,有效稳定细胞膜,改善心肌泵血功能,显著减少脂质过氧化物生成,下调,Fas,基因表达,抑制心肌细胞凋亡。静脉注射用量为100200,mg/ (kg,次) ,最大量为5,g ,每天12 次。,抗心律失常,心源性休克与心律失常关系,很复杂,: (1),同一病因引起心源性休克和严重心律,失常如暴发性心肌炎,; (2),严重心律失常引起心源,性休克如阵发性室性心动过速、三度房室传导阻,滞,; (3),心源性休克可引起心律失常如频发性室性,早搏、阵发性室性心动过速。,心律失常与心源性休克常互为因果,形成恶性循环,必须紧急处理。如心源性休克是因严重心律失常所致,需应用抗心律失常药物或电学治疗.,病因治疗,暴发性心肌炎并发心源性休克,使用大剂量糖皮质激素(简称激素) 是治疗的重要措施。激素可使溶酶体膜稳定,阻止,内啡肽释放,可提高心肌糖原含量,改善心功能,减轻心肌炎症反应,降低心肌细胞凋亡率与坏死率,影响心肌基因调控,降低抗心磷脂抗体,具有抗休克作用。,剂量激素有增加心排血量,减低周围血管阻力,增加冠状动脉血流量的作用,对病毒性心肌炎并发心源性休克疗效尤为突出。地塞米松常规剂量为每次0.20.4,mg/ kg ,在暴发性心肌炎可加大至每次0.51,mg/ kg ,或甲泼尼龙每次1530,mg/kg ,每日1 次,连用3 日。,对暴发性心肌炎并心力衰竭或心源性休克用激素治疗有肯定疗效,是目前国内外学者的一致意见.,用大剂量激素同时静脉注射参麦注射液11.5,ml/ kg (,最大量30,ml),可消除应用激素所致心肌内病毒滴度增高和病毒在心肌内停留时间延长的不良反应,马沛然,黄磊. 暴发型心肌炎的中医治疗,J .,小儿急救医学,2003 ,103 :1382139. ,。,根据血液动力学监测结果调整治疗措施,在心源性休克开始治疗以及在治疗过程中应根据血液动力学改变随时调整治疗措施,: (1),前负荷不足,:,即血容量不足,表现为,CVP,下降、,PCWP,下降、,CO,下降、,BP,下降,主要治疗措施为扩容.,(2) 心肌收缩力不足:表现为,CVP,升高、,PCWP,升高、,CO,下降、,BP,下降,主要治疗措施为多巴胺、多巴酚丁胺加强心肌收缩。如心肌收缩力不足为心动过速(如阵发性室性心动过速) 或心动过缓(如窦性心动过缓或三度房室传导阻滞) 所致,应纠正心律失常。,心源性休克多数为,BP,下降,但在用多巴胺治疗过程中,BP,恢复正常,有时可高于正常,而脉压差小,末梢循环不良未纠正,四肢发凉,尿量少,此时应并用多巴胺和血管扩张药,如硝普钠。,非药物治疗对三度房室传导阻滞用药物治疗无效时,可安装心脏临时起搏器。对心脏手术以后或心肌炎、心肌病等低心排所致心源性休克,药物不能控制时,可使用主动脉内球囊反搏技术11 。对心肌收缩功能不全而引起的心源性休克,药物治疗效果不好者可用,ECMO.,病毒性心肌炎,小结,1.,概念,：注意病毒性心肌炎有心肌细胞变性、坏死、炎性细胞渗出。,2.,病因,：柯萨奇病毒,B3。,3.,发病机理,：病毒直接损伤，继发性的免疫性损伤，脂质过氧化物。,4.,诊断,：症状加检查（,X,线、“,B”,超、心电图、实验室检查）。,思考题:,根据前面所讲的内容，您认为病毒性心肌炎应,如何治疗,，请讲明,理由,。,病毒性心肌炎,谢 谢,