TACE术后肝癌微环境改变及分子靶向药物治疗

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,TACE,术后肝癌微环境的改变,与,分子靶向药物治疗,郑州大学第一附属医院 管生,目录,肝癌微环境简介,TACE,术后肝癌微环境的一些变化,TACE,联合靶向药物治疗,HCC,的理论依据,首次,TACE,联合靶向药物治疗,HCC,的意义,肝癌微环境,肝癌的微环境,复杂的综合系统,细胞,肿瘤实质细胞、,TAF,、,HSC,、肝窦内皮细,胞和炎症细胞、免疫细胞等,细胞外基质,各种蛋白、酶、细胞因子（如,EGF,、,VEGF,、,FGF,、,TGF,等）,其他化学分子,协同作用导致肿瘤增殖、侵袭、转移,Hede K. Environmental protection: studies highlight importance of,tumor microenvironment. J Natl Cancer Inst, 2004, 96(15): 1120-,1121,肿瘤与微环境网络,肿瘤增殖,微环境平衡失调（免疫细胞、抑癌基因的失活等）,转移,癌细胞,释放若干因子（信号）,，激活含,VEGFR1,的造血,干细胞,(HPCs),，释放出,VEGF,等因子使,HPCs,先于癌细胞到达靶,器官，营造一个适宜癌细胞转移灶生存及增殖的微环境,扩散的肿瘤细胞与,特定部位微环境,之间相互作用，可能与器官,本身的特性或一些与细胞移动及黏附相关的蛋白质相关,VEGFR1-positive,haematopoietic bone marrow progenitors initiate the pre-metastatic,niche. Nature, 2005, 438(7069): 820-827,Bone marrow cells in the pre-metastatic niche: within bone and beyond. Cancer Metastasis Rev, 2006, 25(4): 521-529,肿瘤发生、发展、转移的整个过程中,信号传导,起着关键作用,Wilhelm SM, et al. Cancer Res 2004;64:7099109,Angiogenesis,Raf,内皮细胞或周细胞,细胞核,VEGFR-2,PDGFR-,MEK,细胞凋亡,肿瘤细胞,增殖,PDGF,VEGF,EGF,存活,Ras,细胞核,Ras,ERK,Raf,MEK,细胞凋亡,ERK,PDGF-,VEGF,旁分泌刺激,KIT/Flt-3/RET,肝细胞癌微环境中的信号传导,肝癌发生微环境、靶向干预后的变化？,肝癌,TACE,后局部微环境的变化！,目录,肝癌微环境简介,TACE,术后肝癌微环境的变化,靶向药物对,TACE,术后,HCC,局部微环境的干预,首次,TACE,联合靶向药物治疗,HCC,的意义,细胞凋亡：,凋亡指数,（,AI,）,升高,TACE,通过多种途径促进肿瘤细胞凋亡诱导基因表达升高，促进细胞凋亡抑制基因表达下降，从而诱导细胞凋亡,于继徐,.,中国医学影像技术,.2003;19(9):1157-59.,单纯手术组,N=42,细胞凋亡指数数值,P,TACE,组,N=21,细胞增殖：,增殖指数（,PI,）、,S,期细胞比率,(SPF),下降,TACE,对,肿瘤细胞增殖活性有抑制作用,，其影响因素：,化疗药物对,DNA,的直接损伤,栓塞所致的缺血缺氧对,DNA,合成影响,肖恩华等,.,临床放射学杂志,.2001;20:624-27.,PI,（,%,）,单纯手术组,TACE,组,P,N=8,SPF,（,%,）,单纯手术组,TACE,组,N=8,肿瘤组织缺氧,：,HIF-1,水平升高,贾中芝等,.,中国介入影像与治疗学,.2010;7(2):117-20.,术前,1,天,术后,1,天,术后,1,周,与对照组相比,HIF-1,N=40,TACE,栓塞,部分微血管,病灶局部急性,缺血、缺氧,HIF-1,表达与释放,导致,诱导,与,TACE,术前,1,天比较,与,TACE,术前,1,天比较,血管生成：,VEGF,水平升高,TACE,后,肿瘤微环境缺氧加重而发生紊乱，导致,HIF1-,上调，继而引起,VEGF,上调以及肿瘤血管生成增加,血清,VEGF,（,pg/ml,）,P,N=40,TACE,前,TACE,后,丁罡等,.,实用癌症杂志,.2010;25(5):464-66.,TACE,治疗,肿瘤缺氧,释放,HIF-1,因子,引起,VEGF,升高,残余肿瘤血管迅速增长,Carmeliet P, et al. Nature.2000;407(6801):249-57.,TACE,后,VEGF,升高，,肿瘤血管迅速增长,血管生成：,VEGF,阳性表达，,MVD,值增高,MVD,P,N=63,Wang B, et al. Acta Radiol.2008;49(5):523-9.,与,VEGF,阴性表达患者相比，,VEGF,阳性患者的微血管密度（,MVD,）升高,VEGF,阳性组,VEGF,阴性组,Li X, et al. World J Gastroenterol.2004;10(19):2878-82.,TACE,后,血浆,VEGF,水平显著升高,TACE,后：碱性成纤维细胞生长因子（,bFGF,）,升高,bFGF,作为重要的促血管生成因子,协同,VEGF,促进血管生成,bFGF,（,ng/mL),对照组,TACE,后,3,天,TACE,后,2,周,张建峰等,.,现代生物医学进展,.2008:8(11):2044-46.,N=32,TACE,术后,肝纤维化四项指标,不同时间的测定（,Ug/ml,）,TACE,术前,第,1,次,TACE,术后,1,个月,第,2,次,TACE,术后,1,个月,第,3,次,TACE,术后,1,个月,*,*,*,*,*,*,*,*,*,P0.05,与,TACE,术前比较,*,P0.01,，与,TACE,术前比较,N=20,孔健等,.,中华肝胆外科杂志,.2002;8(7):414-17.,TACE,间隔：,1,个月,反复,TACE,肝纤维化程度加重,反复,TACE,更多肝功能损伤,肝硬化,CT,分级（,%,）,无肝硬化,级,级,级,级,0,0,0,C,级,B,级,A,级,0,肝功能,Child-Pugh,分级（,%,）,许飞等,.,肿瘤学杂志,.2011;17(11) :850-53.,多次,TACE,8,次，观察患者首次,TACE,前，最后一次,TACE,后,1-2,个月的肝硬化形态分级、肝功能,Child Pugh,分级；,患者比列（,%,）,患者比列（,%,）,TACE,对肝癌微环境的影响,目录,肝癌微环境简介,TACE,后肿瘤微环境的变化,靶向药物对,TACE,术后,HCC,局部微环境的干预,首次,TACE,联合靶向药物治疗,HCC,的意义,VEGF,水平高，,患者生存获益差,TACE,前,TACE,后,3,天,TACE,后,4,周,71.58,81.55,104.43,血清,VEGF, 43.65pg/dL,生存率,血清，显著延长生存率，该研究中有,70%,的患者保持低水平,VEGF,，,4,年后仍存活,VEGF,水平与生存率呈显著相关性,.,Sergio A, et al. Am J Gastroenterol.2008;103(4):914-21.,靶向药物,- VEGF,信号传导通路：,阻止肿瘤血管生长、复发和转移,抑制血管生成,VEGF,PDGF,抑制肿瘤血管生成,（使土壤贫瘠）,VEGF,的分泌调节、,VEGFR-2,介导的信号传导以及索拉非尼的作用靶点,唐克等,.,中国新药杂志,.2011;20 (24 ):2434-36.,阻断,VEGF,通道,间接抑制,CTC,导致的肿瘤复发转移,循环肿瘤细胞（,CTC,）,自发或因诊疗操作由实体瘤或转移灶释放进入外周血循环的肿瘤细胞,TACE,后,VEGF,升高，提供“土壤”环境，促进,CTC,种植生长,临,床,意,义,夏明智等,.,中国现代医学杂志,.2012;22(3):51-5.,靶向药物,- Raf-MEK-ERK,信号传导通路：,抑制肿瘤细胞增殖,残余肿瘤细胞,微小病灶,循环肿瘤细胞,抑制肿瘤细胞增殖,（抑制种子生长）,Raf-MEK-ERK,信号传导通路,唐克等,.,中国新药杂志,.2011;20 (24 ):2434-36.,TACE,联合靶向药物，提高治疗,HCC,的疗效,肿瘤增殖,侧支循环形成,CTC*,种植生长,转移灶,生长,新发癌灶,潜在,/,残余病灶复发,索拉非尼,肿瘤复发转移,TACE,VEGF,升高血管生成,目录,肝癌微环境简介,TACE,后肿瘤微环境的变化,靶向药物对,TACE,术后,HCC,局部微环境的干预,首次,TACE,联合靶向治疗,HCC,的意义,首次,TACE,联合靶向药物,显著降低,TACE,引起的血浆,VEGF,升高,Dufour JF, et al. Oncologist.2010; 15(11): 1198-1204.,TACE,前,TACE+,索拉非尼后,93,67,血浆,VEGF,水平,(ng/L),王德兴等,.,中国临床医学,.2010;17(2):191-93.,短间隔组,24,例，两次,TACE,间隔时间,4,周）,(,3,个月、资料齐全,的患者总共,24,人,首次,TACE+,索拉非尼,16,个病人，死亡,6,人（平均生存月），现仍存活,10,人（平均生存月）,非首次,联合的患者共,8,人，已经死亡,5,人（平均生存时间为月），仍存活,3,人（平均生存,20,月）,整体比较,a,Wilcoxon (Gehan),统计量,df,Sig.,3.102,1,.078,a.,比较是精确的。,鉴于,TACE,术后肝癌微环境的变化,首次,TACE,联合索拉菲尼,理论、实践显示能使肝癌患者获益更多,首次联合，,延长生存期，不增加药物费用,第,1,次,TACE,第,2,次,第,3,次,第,4,次,+,索拉非尼,2,个月,4,个月,6,个月,+5,万,索拉非尼免费,3,个月后进入,PAP,计划,第,1,次,TACE,+,索拉非尼,索拉非尼免费,6,个月,3,个月后进入,PAP,计划,第,2,次,延长,TACE,治疗间隔,0,个月,0,个月,+5,万,存活至,3,个月,8,、,10,、,12,、,14,、,16,个月,延长生存期,第,3,次,第,4,次,总结,TACE,后肝癌微环境有多种因子的变化,促进肿瘤细胞凋亡、抑制细胞增殖，造成组织缺氧,导致,新血管生成,靶向药物对微环境的作用,有效抑制,TACE,后,VEGF,升高、肿瘤细胞增殖,首次,TACE,联合靶向药物可更好的,控制,HCC,的复发、转移,首次,TACE,联合靶向药物,可,有效延长,TACE,治疗间隔,，避免短期,TACE,对肝功能的损伤，,延长生存期更明显,谢 谢,