RAS抑制剂在肾脏病的应用

单击此处编辑母版文本样式,单击此处编辑母版文本样式,学术风云 聚焦,CKD,DIO150129271,CKD,由肾脏结构或功能损伤所致,已成为全球性公共卫生问题,KDIGO 2012 Clinical Practice Guideline for the Evaluation and Management of Chronic Kidney Disease,Ortiz A, et al. Lancet. 2014, 383(9931):1831-43.,Institute for Health Metrics and Evaluation. GBD arrow diagram. http:/ (accessed July 30, 2013).,2012 KDIGO CKD,评估与管理临床实践指南,肾脏结构或功能异常,超过,3,个月，并对健康造成影响,2010,全球疾病负担排行中，,CKD,被定义为,1990-2010,年间增长最快的三大致死性疾病之一,肾脏结构损伤诊疗新进展,肾脏功能损伤诊疗新进展,RAS,抑制剂研究新进展,近年来，在,CKD,诊疗方面取得了哪些新进展？,随,KDOQI/KDIGO,指南更新，,蛋白尿在,CKD,管理中的地位得到提升,仅基于,GFR,水平,推荐,CKD,根据病因，,GFR,级别，和,白蛋白尿,级别,(CGA),进行分级,(1B),KDIGO 2012 Clinical Practice Guideline for the Evaluation and Management of Chronic Kidney Disease,KDOQI 2002 CLINICAL PRACTICE GUIDELINES,For Chronic Kidney Disease,2012 KDIGO CKD,评估与管理临床实践指南,2002 KDOQI CKD,临床实践指南,荟萃分析：,蛋白尿显著增加终末期肾病及心血管死亡风险,荟萃分析：,21,项研究共例受试者,心血管死亡,备注：危险比经,eGFR,、年龄、性别、种族、,CVD,史、收缩压、糖尿病、吸烟和总胆固醇等因素校正。以,ACR5mg/g(0.6mg/mmol),为参照，其危险比设为,1,圆点代表有统计学显著性，三角形代表无显著性,终末期肾病,荟萃分析：,17,项研究共例受试者,Gansevoort RT, et al. Kidney Int. 2011;80(1):93-104.,Chronic Kidney Disease Prognosis Consortium. Lancet 2010;375(9731):2073-81.,KDIGO 2012 Clinical Practice Guideline for the Evaluation and Management of Chronic Kidney Disease,校正危险比,备注：危险比经年龄、性别、心血管危险因素等因素校正。以,ACR5mg/g(0.6mg/mmol),为参照，其危险比设为,1,圆点代表有统计学显著性，三角形代表无显著性,ACR,：尿白蛋白,/,肌酐比值,危险比,(95% CI),足细胞,B7-1,蛋白尿治疗新靶点,Chih-Chuan Yu et al. N Engl J Med.2013 ;369(25):2416-23.,2013,年,新英格兰杂志,发表了关于足细胞,B7-1,的研究,研究证实：,在,21,例有蛋白尿的肾病患者,(,包括,FSGS),中，,13,例的肾活检标本足细胞有,B7-1,表达,采用阿巴西普治疗,5,例足细胞,B7-1,染色均为阳性的,FSGS,，其中,4,例为利妥昔单抗治疗抵抗的肾移植后复发性,FSGS,，,1,例为对激素抵抗的原发性,FSGS,，结果为,5,例患者的蛋白尿均得到完全或部分缓解,这表明：,足细胞,B7-1,可能是肾脏病蛋白尿的生物标志物,阿巴西普通过阻滞,B7-1,与,1,整合素的活性而具有治疗蛋白尿的作用,该研究可能预示了肾脏病蛋白尿治疗新时代的开始,FSGS,：局灶节段性肾小球硬化,荟萃分析：,随机尿白蛋白可用于筛查早期糖尿病肾病,Wu HY, et al. JAMA Intern Med. 2014, 174(7):1108-15.,由于微量白蛋白尿是肾功能下降、及心血管疾病发病和死亡的独立危险因素，指南推荐在糖尿病患者中筛查微量白蛋白尿，常用的筛查指标为尿白蛋白,/,肌酐比值,(ACR),，但费用较高,荟萃分析纳入,14,项研究，使用,24,小时尿标本作为参考标准，结果显示，价格更便宜的筛查手段,随机尿液中的白蛋白浓度,(UAC),与,ACR,在糖尿病患者微量白蛋白尿筛查中都具有较高的敏感性和特异性，考虑到全球卫生资源有限，而糖尿病发病率在不断攀升，建议随机尿白蛋白可用于筛查早期糖尿病肾病,UAC,与,ACR,筛查微量白蛋白尿的灵敏度分别为,85%,和,87%,，特异性均为,88%,，两者无显著差异,特异性,特异性,灵敏度,灵敏度,肾脏结构损伤诊疗新进展,肾脏功能损伤诊疗新进展,eGFR,残余肾功能,RAS,抑制剂,研究新进展,近年来，在,CKD,诊疗方面取得了哪些新进展？,荟萃分析：,eGFR,下降,显著增加终末期肾病及心血管死亡风险,荟萃分析：,21,项研究共例受试者,备注：危险比经,ACR,、年龄、性别、种族、,CVD,史、收缩压、糖尿病、吸烟和总胆固醇等因素校正。以,eGFR 95 mL/(min1.73m,2,),为参照,(,菱形,),，其危险比设为,1,圆点代表有统计学显著性，三角形代表无显著性,危险比,(95% CI),荟萃分析：,17,项研究共例受试者,备注：危险比经年龄、性别、心血管危险因素等因素校正。以,eGFR 95 mL/(min1.73m,2,),为参照,(,菱形,),，其危险比设为,1,圆点代表有统计学显著性，三角形代表无显著性,校正危险比,心血管死亡,终末期肾病,Gansevoort RT, et al. Kidney Int. 2011;80(1):93-104.,Chronic Kidney Disease Prognosis Consortium. Lancet 2010;375(9731):2073-81.,KDIGO 2012 Clinical Practice Guideline for the Evaluation and Management of Chronic Kidney Disease,荟萃分析：,eGFR,2,年间下降,30%,可作为,CKD,进展的诊断终点,Coresh J, et al. JAMA. 2014, 311(24):2518-31.,ESRD,或血清肌酐浓度翻倍,(,相当于,eGFR,降低,57%),是目前,CKD,进展的诊断终点，但需要大样本量和长期随访，而大部分,CKD,患者在进展为,ESRD,之前已经死亡；,本荟萃分析,纳入,35,个队列的,170,万受试者,，,通过分析,eGFR2,年以上的变化与,ESRD,和死亡率之间的关联，探讨“,eGFR,少量下降”作为,CKD,进展替代诊断终点的临床价值,基线,eGFR,60ml/min /1.73m,2,的组受试者中，,2,年间,eGFR,降低,57%,的,ESRD,风险比为,32.1,，,eGFR,降低,30%,的,ESRD,风险比为,5.4,；在基线,eGFR 60 ml/min/1.73m,2,的受试者中，两组的与,ESRD,风险比分别为,57.2,和,6.7,但是，,2,年间,eGFR,降低,57%,是一种较罕见的情况，在基线,eGFR,60ml/min /1.73 m,2,的受试者中的发生率仅为,0.79%,，而,eGFR,降低,30%,的发生率为,6.9%,eGFR,变化百分比,ESRD,校正风险比,基线,eGFR,60ml/min/1.73m,2,ESRD,校正风险比,基线,eGFR 60ml/min/1.73m,2,eGFR,变化百分比,eGFR,变化百分比,eGFR,变化百分比,人口比例,人口比例,肾脏结构损伤诊疗新进展,肾脏功能损伤诊疗新进展,eGFR,残余肾功能,RAS,抑制剂,研究新进展,近年来，在,CKD,诊疗方面取得了哪些新进展？,1995,年首次提出,残余肾功能与腹膜透析患者生存率密切相关,Maiorca R, et al. Nephrol Dial Transplant. 1995, 10(12):2295-305.,一项为期,3,年的前瞻性研究，纳入,68,例腹膜透析患者和,34,例血液透析患者，评估了残余肾功能与患者生存和死亡的关系,P,=0.0005,残余肾功能,(,ml/min,),腹膜透析生存患者,腹膜透析死亡患者,2001,年证实,残余肾功能与血液透析患者生存率也密切相关,Shemin D, et al.,Am J Kidney Dis. 2001 Jul;38(1):85-90.,一项为期,2,年的前瞻性、观察性研究，纳入,114,例血液透析患者，评估了残余肾功能与患者生存和死亡的关系,研究表明，即使校正透析时间、年龄、吸烟、伴糖尿病和心血管疾病等因素，尚存,残余肾功能,与完全丧失,残余肾功能,的血液透析患者相比，,死亡风险显著降低,56%,(,比值比,0.44,，,95%CI 0.24-0.81,，,P,=0.008),生存率,时间,(,月,),残余肾功能尚存,(,尿量,100mL/d),残余肾功能丧失,(,尿量,100mL/d),P,=0.005,残余肾功能降低,增加透析患者心血管死亡和总死亡,AY-M Wang et al. Kidney International. 2006, 69: 1726-1732,残余肾功能 ,静态能量消耗 , 中分子尿毒素的去除，如，对甲酚,炎症 , 促红细胞生成素生成, 贫血,尿素和肌酐清除率,水钠,消除, 磷消除,营养不良,心肌肥厚 和心衰,动脉粥样硬化和动脉硬化,血管和瓣膜 钙化, 总体死亡和心血管死亡, 生活质量,中华人民共和国卫生部,.,血液净化标准操作规程,(2010,版,),我国血液净化标准操作规程,2010,版,重视保护透析患者的残余肾功能,2,、定期监测残余肾功能,在腹膜透析时，残余肾功能不仅提供小溶质清除，而且在保持液体平衡、磷的控制及清除中分子毒素中也发挥了重要作用。此外，残余肾功能与透析患者血管钙化以及心肌肥厚有关。,残余肾功能是影响腹膜透析患者透析充分性的重要因素，应特别注意透析时残余肾功能保护,。一旦出现残余肾功能改变，应相应调整透析处方。透析开始后,6,个月内，建议每月测定一次,KT/V *,和肌酐清除率；,6,个月后每两个月测定一次，直到残肾,KT/V,0.1,保证透析充分性的措施,*,KT/V,：尿素清除分数；计算公式：,(,尿尿素氮,/,血尿素氮,)24,小时尿量,/V,V=,2.447 - 0.09516A + 0.1704H + 0.3362W (,男性,),V=-2.097 + 0.1069H + 0.2466W,(,女性,),注：,A,为年龄，单位岁；,H,为身高，单位,cm,；,W,为体重，单位,kg,，指理想体重,指南推荐,ARB,或,ACEI,是保护残余肾功能的重要措施,保护残余肾功能,对于所有每日排尿量,100ml,的腹膜透析患者，均应,积极考虑使用,ACEI,或,ARB,，除非有禁忌,(B,级,),CANADIAN SOCIETY OF NEPHROLOGY GUIDELINES/RECOMMENDATIONS 2011,Clinical Practice Guidelines for Hemodialysis Adequacy, Update 2006,2011,年加拿大腹膜透析充分性的临床实践指南与建议,2006,NKF-K/DOQI,血液透析充分性临床实践指南,保护残余肾功能,对于伴明显残余肾功能且需降压药物治疗的血液透析患者，,推荐,使用,ACEI,和,/,或,ARB,2014,系统综述：长期使用,ARB1,年以上,可保护腹膜透析患者残余肾功能,Zhang L, et al. Cochrane Database Syst Rev. 2014 Jun 23;6:CD009120.,比较,ARB,与其他降压药物分别治疗,12,个月和,24,个月对残余肾功能的影响,(,ml/min /1.73m,2,),一项系统综述，检索,CENTRAL,、,MEDLINE,、,EMBASE,、,CBM,、,CNKI,等数据库,2014,年,5,月,1,日前，比较,ARB,或,ACEI,与安慰剂、,与其他降压药物治疗腹膜透析患者,的随机对照研究，其中包括,3,项,ARB,与其他降压药物比较的研究,为期,12,个月研究,对照组更好,ARB,组更好,为期,24,个月研究,-4,-2,0,2,4,研究,/,亚组,ARB,组,N,均值,(,标准偏差,),对照组,N,均值,(,标准偏差,),均值差,(95%,置信区间,),权重,均值差,(95%,置信区间,),小计,(95%,置信区间,),Zhong 2007,Suzuki 2004,Wang 2005,小计,(95%,置信区间,),24,24,1.68(0.86),20,20,1.04(0.66),100%,100.0%,0.64 0.19, 1.09,0.64 0.19, 1.09,18,19,37,4.3(0.7),3.88(2.55),16,13,29,2.8(0.4),2.57(2.88),96.3%,3.7%,1.50 1.12, 1.88,1.31 -0.63, 3.25,100.0%,1.49 1.12, 1.86,总体效应检验：,Z=2.79 (P=0.0053),总体效应检验：,Z=7.88 (P,0.00001),非卧床持续腹膜透析较自动腹膜透析,更好保护残余肾功能,Kim CH,et al.Yonsei Med J. 2014 Jan;55(1):141-8.,一项回顾性研究，纳入,142,例腹膜透析患者，其中,34,例,CCPD(,持续循环腹膜透析,),、,36,例,NIPD(,夜间间歇性腹膜透析,),、,72,例,CAPD(,非卧床持续腹膜透析,),，透析治疗,1,年内每,2,个月测定残余肾功能。研究结果显示，在透析治疗第一年内，也许,CAPD,较,APD(,全自动腹膜透析,),对患者残余肾功能的保护有更多获益,*,P,0.05 vs CAPD,组,1,年残余肾功能下降率,(%),非卧床持续腹膜透析采用艾考糊精透析液,更好保护残余肾功能,Yoon HE,et al.J Korean Med Sci. 2014 Sep;29(9):1217-25.,一项多中心、前瞻性、随机对照研究，纳入,80,例,CAPD,患者，随机分为艾考糊精组,(1-,艾考糊精,2-,葡萄糖，,n=41),和葡萄糖组,(4-,葡萄糖，,n=39),，治疗,12,个月，主要终点为残余肌酐清除率和,24,小时尿量，研究结果显示，,CAPD,采用艾考糊精透析液更好保护残余肾功能,*,vs. CAPD P,0.05,时间,(,月,),时间,(,月,),残余肌酐清除率,ml/min/1.73m,2,24,小时尿量,(ml/d),葡萄糖组,艾考糊精组,过度水化并不能保护残余肾功能,McCafferty K,et al.Kidney Int. 2014 Jan;85(1):151-7.,一项回顾性研究，纳入,237,例腹膜透析患者，平均,61,岁，其中,54%,为男性、,30%,为糖尿病患者、,46%,为白种人，进行多变量分析。研究结果显示，过度水化并不能保护残余肾功能，且易加重容量负荷,*,vs. CAPD P,0.05,水合状态变化和残余肾功能下降，根据基线水合状态三分位数分层,(a:,r=-0.12,P=0.28;b:r=-0.1,P=0.37; r=-0.18,P=0.12,),肾脏结构损伤诊疗新进展,肾脏功能损伤诊疗新进展,RAS,抑制剂研究新进展,醛固酮受体拮抗剂临床研究,ACEI/ARB,临床研究,ARB,肾保护机制,近年来，在,CKD,诊疗方面取得了哪些新进展？,醛固酮受体拮抗剂依普利酮,显著降低高血压伴非糖尿病,CKD,患者蛋白尿水平,Ando K, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2014 Oct 28;2(12):944-953.,一项随机双盲、安慰剂对照研究，纳入,336,例高血压伴非糖尿病,CKD,患者，在标准治疗,(ACEI,、,ARB,单药治疗或两者联合治疗,),基础上，随机添加依普利酮,50mg/d(n=170),或安慰剂,(n=166),治疗,52,周，主要终点为,52,周第一天晨尿中,尿白蛋白,-,肌酐比值,(,UACR,),与基线相比的变化,尿白蛋白,-,肌酐比值,(,UACR),变化,(%),时间,(,周,),依普利酮组,(n=137),安慰剂组,(n=122),P,=0.0005,P,=0.0015,P,=0.0022,P,=0.0079,DOHAS,研究：醛固酮受体拮抗剂螺内酯,显著降低透析患者因心脑血管事件死亡或住院风险,Matsumoto Y, et al. J Am Coll Cardiol. 2014, 63(6):528-36.,一项前瞻性、多中心、随机对照、开放研究，纳入,309,例少尿的透析患者，其中,157,例患者随机接受螺内酯,25mg/d,治疗，,152,例患者为常规对照组，随访,3,年，主要终点为因心脑血管事件死亡或住院联合终点，次要终点为全因死亡,主要终点发生率,主要终点发生率,时间,(,月,),时间,(,月,),常规对照组,常规对照组,螺内酯组,螺内酯组,肾脏结构损伤诊疗新进展,肾脏功能损伤诊疗新进展,RAS,抑制剂研究新进展,醛固酮受体拮抗剂临床研究,ACEI/ARB,临床研究,ARB,肾保护机制,近年来，在,CKD,诊疗方面取得了哪些新进展？,ACEI/ARB,可降低,CKD5,期透析前患者的长期透析或死亡风险,Hsu TW, et al. JAMA Intern Med. 2014, 174(3):347-54.,长期透析,长期透析或死亡,6%,6%,HR,0.94 95% CI,，,0.91,0.97,HR,0.94 95% CI,，,0.92,0.97,P, 0.001,P, 0.001,一项台湾前瞻性队列研究，数据源自国民健康保险调查数据率，纳入,2000,年,1,月,1,日至,2009,年,6,月,30,日期间的,28,497,例合并高血压的,CKD,患者，已接受促红细胞生成类药物治疗，血清肌酐水平,6mg/dL,，血细胞比容,28,，分为,ACEI/ARB,使用组,(n=14,117),和未使用组,(n=14,380),，中位随访,7,个月，旨在评估,ACEI/ARB,在高血压,合并贫血的,CKD5,期透析前患者中的疗效和安全性,Nelson-Aalen,累计风险,Nelson-Aalen,累计风险,ACEI/ARB,使用组,ACEI/ARB,未使用组,ACEI/ARB,使用组,ACEI/ARB,未使用组,随访时间,(,年,),随访时间,(,年,),肾脏结构损伤诊疗新进展,肾脏功能损伤诊疗新进展,RAS,抑制剂研究新进展,醛固酮受体拮抗剂临床研究,ACEI/ARB,临床研究,ARB,肾保护机制,近年来，在,CKD,诊疗方面取得了哪些新进展？,A.B.Fogo. N,ephrol Dial Transplant (2006) 21: 281284,在经典,RAS,途径中,Ang II,主要与,AT1,受体结合导致肾损伤,毛细血管增殖,毛细血管增殖,细胞外基质降解,VEGF,：血管内皮生长因子；,ECM,：细胞外基质；,PAI-1:,血浆纤溶酶原激活物抑制因子,1,型,肾小球硬化逆转机制图,近年来动物研究发现，,AT2,受体可产生,抗肾小球硬化、,肾,间质,纤维化的有益作用,Naito T, et al. Am J Physiol Renal Physiol. 2010, 298(3):F683-91.,对照组：,5/6,肾脏切除组,ARB,组,AT2,受体拮抗剂组,ARB +AT2,受体拮抗剂联合组,高碘酸希夫染色结果显示，,5/6,肾脏切除,12,周后，对照组和,AT2,受体拮抗剂组明显出现肾小球硬化、肾小管萎缩和间质纤维化,纳入成年雄性,SD,大鼠，行,5/6,右肾切除术，且结扎,2-3,支左肾动脉分支，建立肾小球硬化模型，,8,周后建模成功。随后分为以下,4,组：对照组,(n=6,，未接受治疗,),、,ARB,组,(n=6,，接受氯沙坦,80mg/L,水治疗,),、,AT2,受体拮抗剂组,(n=6,，接受,PD123319 15mg/kg/d,治疗,),、联合治疗组,(n=6,，接受上述氯沙坦,+PD123319,治疗,),，治疗,4,周后，即,5/6,右肾切除,12,周后，评估各组大鼠的肾纤维化程度,肾脏,eNOS/-actin,mRNA,正常,Na,+,溶媒对照,缬沙坦,缬沙坦,+PD,正常,Na,+,溶媒对照,缬沙坦,缬沙坦,+PD,ARB,缬沙坦对肾脏的保护作用,部分归因于激活,AT2,受体,缬沙坦显著抑制,AT2,受体拮抗剂,PD,的降低肾脏内皮,/,神经,NO,合酶,(e/nNOS),作用,肾脏,nNOS/-actin,mRNA,溶媒：,5%,葡萄糖水溶液,P,0.01 vs.,正常,Na,+,; *P,0.05; *P,0.01 vs.,低,Na vs.,缬沙坦,.,低,Na,+,低,Na,+,纳入,4,周龄,SpragueDawley,大鼠，摄入正常,Na,+,一周,其中,8,只进行安乐死后，其余大鼠喂养低,Na,+,膳食,8,天，随机接受缬沙坦,10mg/kg/8 h; PD,123319 10,gkg,/,min,;,缬沙坦,+PD;,单用,NOS,抑制剂,L-NAME 100 ng/kg/min,、,NO,供体,SNAP l.2,g/kg/min,、,ODQ0.12 mg/kg/min,或与缬沙坦、,PD,联用,8h,，每组,8,只，测量肾脏内皮,/,神经,NO,合酶,mRNA,、蛋白质表达并进行肾脏免疫染色,Helmy M. Siragy et al. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol .2007; 293: R1461R1467.,代文,在中国的适应症是治疗轻中度原发性高血压,总结,肾脏结构损伤诊疗新进展,蛋白尿在,KDOQI,指南中的地位得到提升，将在,CKD,管理中发挥更重要的作用,随机尿白蛋白可用于筛查早期糖尿病肾病，有望节省医疗卫生资源,肾脏功能损伤诊疗新进展,eGFR,少量下降可作为,CKD,进展的诊断终点，可以缩短随访时间、降低研究费用，并增加临床研究效率,保护透析患者的残余肾功能是近年来的一致观点，但如何实现更好的保护还有待进一步探索,RAS,抑制剂研究新进展,醛固酮受体拮抗剂在,CKD,患者中显示出降蛋白和心脑血管获益，其应用价值有待大型研究的验证,动物研究发现，,ARB,缬沙坦对肾脏的保护作用部分归因于激活,AT2,受体,