NS诊断治疗进展和展望

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,原发性肾病综合征的诊断、治疗进展和展望,(KDIGO后),北京大学第一医院,内容,原发性肾病综合征的诊断,原发性肾病综合征的治疗,治疗原则,KDIGO,肾小球病临床实践指南,(2011.04),免疫抑制剂治疗探讨,小结、评价及展望,诊断,概念,肾病综合征,(nephrotic syndrome,，,NS),系指各种原因所致的大量蛋白尿,(3.5g/d),，低白蛋白血症,(4g/d，,仍50%的尿蛋白基线、未显示尿蛋白下降病人(1C);,b.存在与NS相关的严重、致残的，威胁生命的症状(1C)；,c.Scr从诊断起6-12月内升高30，但eGFR不低于25-,30ml/min，这种血肌酐升高不能用合并症来介释(2C)。,。,特发性膜性肾病,(IMN),治疗,反之，如无上述情况，则建议先密切观察,6,个月，控制血压,和应用血管紧张素转换酶抑制剂（,ACEI,）或血管紧张素,AT1,受体阻断剂（,ARB,）降尿蛋白，病情无好转再接受激素联合,细胞毒药物治疗,(1C);,(理由?),早期膜性肾病疗效相对较好；,若肾功能严重恶化，血肌酐,354mol /L,或肾活检显示严,重间质纤维化，,B超双肾萎缩的病人,则不应给予上述治疗,(point of no return),。,特发性膜性肾病,(IMN),治疗,循证医学方案,1.,意大利方案,(ponticelli)(1B),个月初应用甲基强的松龙静脉点滴,x3,天，然后口服小剂量激素,(0.4mg/kg.d)x27,天。,个月口服苯丁酸氮芥（一般,4mgtid),（或,CTX2.5mg/kg.d)30,天。,整个疗程六个月,2.可选择的另一种治疗方案：即CNIs,(钙调磷酸酶抑制剂),方案,病人符合,激素和免疫抑制剂联合指征，病人不选择,(激素/烷化,剂)Ponticelli方案或该治疗方案有禁忌症，可选择CyA或FK506,至少6个月的CNI为初次治疗方案,(1C);,当6个月治疗不能取得完全或部分缓解，建议仃止CNIs方案治疗(2C)；,建议CNIs剂量在4-8周的间隔内减少至初始剂量50，如有完全或,部分缓解和无影响治疗的CNIs肾毒性发生，至少再持续12月(2C)；,在开始治疗期间和有不能解释的Scr升高20,应规则测定CNIs血浓,度,。,特发性MN治疗方案,CNIs(钙调磷酸酶抑制剂)治疗方案,Kidney Disease: Improvement Global Outcomes(KDIGO) Public Review Draft March 2011,不推荐和不建议,IMN,的治疗方案,1.不推荐激素的单一治疗用于IMN初次治疗(1B)；,初次,治疗(2C);,3.不建议利妥昔单抗(Rituximab)用于IMN,初次,治疗(2D)；,4.,不建议,ACTH用于IMN,初次,治疗(2C)。,IMN预防性抗凝：,建议IMNN患者NS，伴显著性血清白蛋血265mol/,（,3mg/dl,）、病理呈慢性病变时，应按慢性肾衰竭处理，不主张再积极应用糖皮质激素或加细胞毒药物、,ACEI,或,ARB,治疗,IgA肾病的治疗,最初评价,：,包括进行性肾脏疾病的风险评估,1.评价肾活检所有的IgA肾病患者，其可能引起IgA肾病的继,发原因；,2.在诊断和随访时通过评估尿蛋白、血压和eGFR，评价疾病,恶化的危险性；,3.病理特征可用于评估疾病预后。,抗蛋白尿和抗高血压治疗,1.推荐：当尿蛋白1g/d，长期使用ACEI或ARB治疗(1B)；,2.建议：尿蛋白0.5-1.0g/d，应用ACEI或ARB治疗(2D)；,3.建议：ACEI或ARB可增量至病人可耐受、尿蛋白1g/d(2C)；,4.血压目标为：当尿蛋白1g/d、BP,1g/d、BP50ml/min,，建议糖皮质激素,6,个月,(2C);,免疫抑制剂,(,CTX、硫唑嘌呤、CyA、MMF),1.不建议激素联合CTX、 硫唑嘌呤治疗IgA肾病(除非新月体性IgA肾病伴肾功能快速恶化外)(2D)；,2.当GFR30ml/min，除非新月体肾炎伴快速肾功能恶化外，建,议不应用免疫抑制剂(2C)；,3.建议不应用MMF治疗IgA肾病(2C)；,IgA肾病的治疗,IgA肾病的其它治疗,IgA肾病,(2D)；,2.建议不应用抗血小板制剂治疗IgA肾病(2C)；,(2C),。,不典型,IgA肾病,1.MCD伴系膜区IgA沉积：表现为肾病综合征的该类IgA肾病,患者治疗同MCD(2B)；,2.AKI:, IgA肾病伴AKI相关于肉眼血尿，肾功能恶化发作5天后仍无改善,，建议重复肾活检；IgA肾病的AKI在肉眼血尿期间肾活检，仅显示ATN和红细胞管型，采用一般支持疗法(2C)。,3.新月体IgA肾病：建议激素和CTX应用于新月体IgA肾病和快速进展新月体肾病，类似ANCA小血管炎治疗(2D)。,免疫抑制剂治疗探索,一.,环孢素,与亲环素结合，形成复合物，抑制钙调磷酸酶,(calcineurin，Cn)，从而,能选择性抑制,T,辅助细胞及,T,细胞毒效应细胞，已作为二线药物用于治疗激素及细胞毒药物无效的难治性,NS,。,常用量为每日每公斤体重,3,5mg,，分两次空腹口服，服药期间需监测并维持其血浓度谷值为,100,200ng/ml,。,服药,3,6,个月后缓慢减量，疗程半年至一年。,免疫抑制剂治疗探索,副作用,有肝,肾毒性、有高血压、高尿酸血症、高血钾、多毛及牙龈增生等。,停药后易复发及上述副作用，使其广泛应用受到一定的限制。,近年循证医学的研究结果显示，在难治性,NS,中环孢素对,MCD,、,MN,的疗效优于,FSGS,，对,MPGN,基本无效。,免疫抑制剂治疗探索,环孢素下列情况应慎（禁）用或作调整后应用,：,1.,治疗前血肌酐升高，和,/,或肾小管间质病变明显患者；,2.,对环孢素过敏或,1,岁儿童禁用；,3.,未经有效控制的高血压,免疫功能严重缺陷,血白细胞和血小板和肝功能严重受损者禁用,;4.,应调整血胆固醇水平,350mg/dl,（,6.5mmol/L),*,。,环孢素配伍,*,：,1.,非二氢吡啶类,CCB,，,CyA,血浓度, 2.,酮康唑、氟康唑合用，,CyA,血浓度, 3.,与华法令合用应监测两药浓度；,3.,与磺胺、利福平合用，,CyA,血浓度,大环内酯合用，,CyA,血浓度,4.,与降脂类,(,他汀类,),合用增加横纹肌溶解和,ARF,；,5.,与其它免疫抑制合用增加感染机会。,*CyA属亲脂性药物，主要通过肝脏细胞色素P450代谢。,免疫抑制剂治疗探索,二.,吗替麦考酚酯,(MMF),商品名骁悉。,MMF,经胃肠道迅速吸收后，可完全被,水解为有活性麦考酚酸,(霉酚酸，MPA),*,，后者为次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶抑制剂，,抑制鸟嘌呤的经典合成途径,，故而,选择性,抑制,T,、,B,淋巴细胞，抑制免疫反应发挥治疗效应。,*,MPA,主要在肝脏代谢，形成葡萄糖醛酸化霉酚酸,(MPAG),，大部分,(87%)MPAG,从尿中排泄，少部分从胆道清除，从胆道排出的,MPAG,在肠道菌群产生的酶作用下恢复多,MPA,，并被重吸收利用。,起始期常用量为,1.5-2.0g /d,，分,2,次空腹口服，共用,3-6,月；维持期常用量为,0.5-1.0g/d,维持,6-12,月。,免疫抑制剂治疗探索,近年一些报道表明，该药对部分难治性,NS,有效，尽管尚缺乏大宗病例的前瞻对照研究，但已受到广泛重视。,该药价格较昂贵。服药后常有轻度胃肠反应，尽管已有引起严重贫血和白细胞下降的个例报道，但是总体上讲骨髓及肝脏的副作用均较轻。,值得重视的是引起严重感染,特别是肾功能损害者易发生，卡氏肺,囊,虫,病,（,pneumocystis carinii,PCC,）感染，,严重时威,胁,生命。,*32,例,IgA,肾病接受,MMF,治疗，,6,例发生,PCC(,其中,4,例死亡,);47,例,IgA,肾病接受,CTX,治疗，无,1,例发生,PCC,。,Jicheng L,et al.NDT 2008.,*,肺部感染发生率,18.8%,，平均感染时间天（,28-90,天）,免疫抑制剂治疗探索,三.,他克莫司,(tacrolimus),又称,FK506,也有人称普复可乐,，为具有大环内酯结构的免疫抑制剂。该药物和体内,FK506,结合蛋白,(FKBPs),结合形成复合物，抑制钙调磷酸酶,(calcineurin，Cn),，从而抑制,T,细胞钙离子依赖型信息传导，抑制主要起排异作用的细胞毒性淋巴细胞的生成。该药物抑制,T,细胞活化,，及,Th,细胞依赖型,B,细胞增生，并抑制白介素,-2,、白介素,-3,、干扰素,等淋巴因子的活化和白介素,-2,受体的表达。,其抑制强度为环孢素的10-100,倍。,免疫抑制剂治疗探索,国内己试用于难治性,NS,，常用诱导剂量为,4-6mg/d,、分,2,次空腹口服,持续半年；常用维持剂量为,2-4mg/d,，维持时间为半年。血药谷浓度应维持在,5-10ng/ml,至今,虽,强有力大规模治疗,NS,的循证医学试验，初步治疗,治疗膜性肾病等,结果巳显示,很强,、起效快,的降尿蛋白疗效,主要副作用：感染,(,包括部分较严重感染,),，消化道副作用,(,如腹泻、悪心呕吐,),，,肝功损害,，高血糖和神经系统毒性,(,如失眠、头痛、震颤,),等应予重视,与环孢素比较,：,肾毒性较轻,与,CTX,比较,： 治疗,MN,短期疗效优于,CTX,新免疫抑制剂治疗探索,四.,来氟米特,商品名爱若华。是一种有效的治疗类风湿关节炎的免疫抑制剂,其通过抑制嘧啶从头合成途径的限速酶二氢乳清酸脱氢酶，从而达到抑制淋巴细胞增殖的作用,目前用于治疗狼疮性肾炎和,试用,于难治性,NS,，对于难治性,NS,的治疗结果有待进一步总结。,负荷剂量：50mg/d3,天，,20,30mg/d,主要副作用：胃肠道症状，转氨酶升高，脱发，皮疹，一过性,WBC,细胞毒及免疫抑制剂作用机理,烷化剂,B,淋巴细胞,T,淋巴细胞,MMF,环孢素,FK506,DNA,和,RNA,从头合成,LEF,体细胞,calcineurin,应用新型免疫抑制剂和激素冲击疗法特别警惕感染，尤其是严重感染！,要密切覌察，尽早发现和诊治卡氏肺囊虫、真菌,(,曲霉菌、隐球菌、念珠菌,),、细菌、结核菌和病毒等感染。,157,例,ANCA,相关性小血管炎,(02-07,年，北大医院,)7,例发生肺曲霉病，,3,例死亡。,Tao Su,et al:J of Clinical Rheumatology 2009;,*32,例,IgA,肾病接受,MMF,治疗，,6,例发生,PCC(,其中,4,例死亡,);47,例,IgA,肾病接受,CTX,治疗，无,1,例发生,PCC,。,Jicheng L,et al.NDT 2008.,*,肺部感染发生率,18.8%,，平均感染时间天（,28-90,天）,小结、评价及展望,依据肾脏病理类型和程度权衡利弊,进行针对性治疗，是,NS,治疗中基本的、也是最重要的进展,不少新型免疫抑制剂作用强、副作用相对较少，为,NS,治疗带来了更多选择和更有用的药物,ACEI,或（和）,ARB,的临床应用，不仅成为,NS,治疗中减少尿蛋白的重要辅助治疗，也为延缓肾功能损害进展提供了重要手段。,晚近大量循证医学临床治疗的结果给,NS,传统、经验的治疗方案带来了启示、思考和冲击，值得借鉴、实践和总结。,小结、评价及展望,尽管,NS,的治疗取得了很大进展，但还没有革命性进步，治疗手段仍主要局限于激素加细胞毒药物的模式中，不少病理类型和病变程度较重者并没有良好的治疗效果，而且激素和多数细胞毒药物副作用较多，有时甚为严重，,NS,的治疗仍然任重而道远。唯有深入阐明肾小球疾病的发病机制和大量蛋白尿的原因，预防、阻断和更有针对性的药物干预免疫炎症过程的不同环节，才能提高疗效、减少治疗的副作用，才能事半功倍。,小结、评价及展望,鉴于肾小球肾炎是不同的和,(,或,),多元的免疫性肾损伤的发病机理，近年来国内外学者提出多靶点免疫抑制治疗的理论，并在如重症狼疮性肾炎治疗中取得了副作用少、疗效显著的良好效果。,目前有关,NS,治疗的循证医学试验结果绝大多数来源于西方国家，由于种族、地理环境和生活习惯等方面的差异，使其结果在中国的影响和应用受到限制。,期待我国能有更多大规模、多中心的随机双盲临床研究结果（,RCT),来指导,NS,治疗,，只有这样才能使我国,NS,的治疗不断创新和不断提高。,糖皮质激素与细胞毒药物,(,免疫抑制剂,),1.,减少尿蛋白和缓解,NS,2.,防治严重并发症（感染、肿瘤、中毒）,3.,保护肾功能，防治和延缓肾功能悪化,个体化治疗,1.,治疗的預期结果、风险和代价,2.,副作用及其程度,3.,身体本身,和经济,的承受能力,谢 谢！,PTC,间质成纤维细胞,CsA,+,+,TGF,Tubulotoxicity,间质纤维化,Collagen,Synthesis,MMP,Activity,ACEI,-,IGF-I,-,