药剂学课件非均相液体体系及其稳定性

,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,非均相液体体系及其稳定性,HETEROGENEOUS LIQUID SYSTEM AND THEIR STABILITY,乳剂、混悬剂等非均相体系的形成理论、稳定性理论及其稳定的方法，及辅料、生产工艺对其稳定性的影响,一、乳剂的形成及其稳定性,1、乳剂的基本概念,1定义：两不相溶或极微溶解的液体，一相以微小液滴分散在另一相中形成的相对稳定的两项体系,O/W，W/O,因比例、乳化剂、制备方法等不同，可形成不同类型的乳剂,药物可根据其性质分别溶解在W或O相中,1100m普通乳不透明，乳白色,m 亚纳米乳静脉注射,以下纳米乳透明或半透明,外观差异外，性质上也有差异,热力学不稳定体系：表面自由能促使其融合,动力学不稳定体系：重力使其分层,2鉴别,O/W：易被水稀释或在水中扩散，被水溶性染料着色，导电,W/O：与水不相混溶，被油溶性染料着色，导电不明显,最简单的方法：滤纸扩散法但对苯、环己烷等不适用,3乳剂形成原理,克服表面自由能所消耗的功：WA,其中A为表面积的增加，用搅拌等机械方法,为表面张力，降低之，加表面活性剂乳化剂,当有固相存在时，机械能降低热能,只有液相时，机械能降低,乳化剂使乳剂稳定的原理：,a.降低；b.形成稳定的分子界面及空间位阻栅栏；c.形成带电双电层；d.增加粘度,2、乳化剂的应用,1HLB值,a.表示表面活性剂分子中亲水和亲油基团对油或水的综合亲和力，越大，亲水性越强,根据经验：040，非离子型：020,b.实际应用,不同HLB值用途不同：36:W/O乳化剂,818:O/W乳化剂,1318:增溶,79:润湿及铺展剂,13:消泡剂,1316:去污剂,混合乳化剂：在无适宜HLB值的乳化剂时用,非离子型：,HLBabHLBaWaHLBbWb/WaWb,混合比单一用乳化效果更好：一般为非离子非离子或非离子离子或加对降低有协同作用的物质亲水性高分子,2 HLB值的测定及计算,a.实验测定法：建立待测HLB值与HLB值表面活性剂的某种物化特征参数之间的关系,乳化法：X与一HLB值的表面活性剂按不同比例配成复合乳化剂，去乳化一种标准油硬脂酸17，液体石蜡，二甲基硅油，凡士林，形成O/W，乳化剂:水:油1:89:10，比较稳定性，最稳定者的HLB值即为混合HLB值，按公式计算即得,气相色谱法薄层，HPLC：一组HLB值的表面活性剂做固定液，测定乙醇:乙烷1:1液中乙醇或乙烷的出峰时间，由HLB值对时间作图，可得一直线。将X做固定液，测定两者出峰时间，从直线上即可找出X,cmc法：经验公式 lgcmcABHLB,其中A，B为常数，与种类有关,RSO4Na：lgcmc-8.28+0.510(HLB),RCOONa：lgcmc=-16.33+0.718(HLB),PIT法：使乳剂转型的温度即为相转变温度phase inversion temperature，PIT,含聚氧乙烯型非离子表面活性剂的乳剂随温度升高易转型，聚氧乙烯链分布越宽，PIT越高，乳剂稳定性越大,PIT与HLB值呈直线关系，PIT随HLB增加而增加,PITabPITaWaPITbWb/WaWb,其他：铺展系数法、界面张力法、搅拌离心法、介电常数法、水值法等,b.理论计算法,皂化值法：仅适合于多元醇脂肪酸酯非离子表面活性剂,HLB201S/A)，S为皂化值，A为脂肪酸值,基团分子量法：HLB201MO/M或,HLB20MH/M,MO为亲油基团分子量，MH为亲水基团分子量，M为总分子量,HLB基团数法：将表面活性剂结构分解成一些基团，确定每个基团对HLB值的贡献，并以数值表示，即为HLB基团数HLB数,HLB亲水基团HLB数 亲油基团HLB数7,3常用的乳化剂,a.卵磷脂及羟基卵磷脂,b.脂肪酸甘油酯,c.蔗糖脂肪酸酯,d.司盘类,e.吐温类,f. SLS,g.聚氧乙烯蓖麻油及聚氧乙烯氢化蓖麻油,h.泊洛沙姆,3、乳剂的制备,1通常是在乳化剂存在下通过机械力将一种液体以微小液滴的形式分散到另一种液体中,乳化剂：可加入油相或水相或油、水交替加入其中,机械力：匀乳机、胶体磨,药物：可根据溶解性质分别加入油相或水相，需要加热者，可取少量油或水先加热溶解，再与大量水或油混合，混合时不得析出。挥发性或热不稳定者一般在临乳化前加入,2方法,a.转相乳化法,O/W：乳化剂O，溶解或熔化，慢搅拌下以细流方式将预热的W加入O，随着W体积增加，连续相从O变成W,W/O：假设O比例一直大于W，且选择W/O型乳化剂，上法也可用于W/O的制备,假设将O注入W，那么是O/W转变为W/O,乳剂稳定性及液滴大小与乳化剂HLB值及用量有关,b. PIT乳化法：,聚氧乙烯型非离子表面活性剂的HLB值随T的影响可发生改变而导致乳剂转相，在PIT进行乳化，可得比较理想的乳剂,T,PIT时，形成W/O,TPIT时，形成O/W,TPIT时，,r,最小，在该处乳化可得非常细小的分散液滴,O/W型乳剂的制备，最适乳化剂的PIT应高于乳剂贮存温度2060,W/O,型乳剂的制备，最适乳化剂的PIT应低于贮存温度,1040,c.交替加液乳化法：乳化剂适宜液相中溶解或熔化，再交替加入少量同温度油和水，直至两相液体全部加完，尤其适合于油相比例高的O/W乳剂的制备,d.连续式乳化法：在高效匀乳机及乳化剂的存在下，直接将热好的油相和水相及处方成分按配比加入乳化设备中乳化即得,e.低能乳化法：降低热能消耗，仅对相体积较小的分散相加热，等体积的连续相加热，以未加热的连续相为稀释剂。但未加热的连续相可能对液滴大小产生影响,f.后处理,均质：进一步减小粒径，增加均匀度,注意乳化剂用量需足够,灭菌：除可耐受灭菌温度的乳化剂卵磷脂、豆磷脂、胆固醇、泊洛沙姆外，一般不能进行湿热灭菌，需要严格无菌操作，必要时可用间歇灭菌法，但不得用于注射。灭菌时保持一定强度的振荡,冷却：避免急剧冷却，一般以间歇式冷却或连续式缓慢冷却为宜，冷却时不宜高速搅拌，防止聚集,4、稳定性,1不稳定性的表现,分层：可逆,(creaming),聚集：范德华力，可再分散，但有可能进一步聚结,(aggregation),聚结：不可逆，导致粒径增加，数量减少，被破坏,(coalescence),2速度过程,测定分散油滴数量或分布随时间的变化,浓乳剂：nn01eKct/Kct,其中n为时间t时的液滴数量， n0为开始时液滴数量，Kc为聚结速度常数,稳定性主要取决于聚结速度,Kc10-3s-1，不稳,稀乳剂：nn01Kfn0t,其中Kf为聚集速度常数,稳定性主要取决于聚集速度,3稳定性的测定,a.温度法：长期留样观察,10，4，室温，37或40,假设在37保存3m不变，那么可认为其稳定,升温加速及Arrhenius公式外推结果不可靠，因乳剂的破坏不完全遵循该理论，特别是乳剂不能耐受高于55或60,温度循环法：缩短测试时间,20 1d；50 1d，循环34次,4，1d；40 1d，循环6次,b.离心法：分层，得出不同离心速度下的沉降速度常数，根据离心力估计重力，推测乳剂在自然重力下的分层,3750rpm，10cm为半径，5h相当于自然重力下放置1y,c.电导法：对估计W/O型乳剂稳定性较好,对O/W，结合温度循环法测电导，作出加热冷却加热时的电导率变化，假设在加热冷却时曲线差异小，那么稳定,4影响稳定性的因素,a.乳化剂作用机理,形成界面膜：决定因素，其强度、紧密程度与乳化剂用量及结构有关,必须加入足量乳化剂，一般大于连续相中cmc,同系列中，直链优于支链，且亲水基、亲油基均大者较好，但如需低温保存的O/W，用油溶性较好的乳化剂较好含支链烃基或双键,混合使用优于单用,高分子乳化剂形成的界面膜具粘弹性,固体粉末乳化剂形成固体质点膜,降低表面张力：,是形成乳剂并保持稳定的有利因素，但不是决定因素，假设无界面膜形成，那么不能生成乳剂或不稳；相反，高分子乳化剂表面张力较大，但由于有较好的界面膜，仍能形成稳定的乳剂,形成扩散双电层：,同种电荷的排斥，防止乳滴聚集,乳滴吸附的乳化剂越多，乳化剂解离度越大，那么带电量越大，阻止聚集能力越强,增加粘度,b. O的种类及体积比,O/W时，油的CH链增加，非极性增加，那么聚集减少,两相体积相差越大，稳定性越大，一般分散相小于26，但O/W具更明显的扩散双电层，在相同条件下，O/W稳定性高于W/O，可能允许O体积增加，而W/O中W比例应小于40,c.添加剂与乳化剂的相互作用,水溶性高分子，脂肪醇、酸、胺等可增加界面膜强度及紧密度，与乳化剂相互结合,d.粘度,分散相粘度增加，可减少聚集,连续相粘度增加，可防止沉降并阻止布朗运动防止碰撞,水溶性纤维素、多糖、蛋白质等，可增加水相的粘度,低熔点的脂肪类或类脂化合物，可增加油相的粘度,但不宜多，以免稳定性下降，一些乳剂本身粘度较高，也可不加,e.温度,制备时温度越接近PIT，制得的粒子越小,贮存时温度应远离PIT，以免转相和增加碰撞，增加聚集,f.乳化设备,可使两相分散，同时又给已分散的液滴增加碰撞机会,应控制剪切速度，使分散速度大于聚集速度,应注意机械力，太大，粒子大小分布过宽，也引入空气形成大量气泡,5、干乳剂dry emulsions),以固态存在的，通过适宜的方法除去O/W型液体乳剂中的水分，得到含油粉末制剂，应用时加水或遇消化道内的胃肠液能迅速再分散为原来的液体初乳,基本组成为油相，固体载体和乳化剂(多为弱乳化剂或辅助乳化剂),常用制备方法为喷雾干燥法、冷冻干燥法、喷雾-冷冻液体法和吸干法等,干乳剂具有普通乳和微乳的双重性质，干乳剂加水经再分散后，乳滴大小和普通乳类似，而动力学性质和微乳类似。但因制备时所加乳化剂的乳化性能较弱，故通常用于描述微乳的热力学性质并不明显。口服后，遇到消化道内的体液还具有自乳化的特点,优点：,提高难溶性药物的体外渗透性和体内肠吸收率及生物利用度；,制备时加少量乳化性能较弱的乳化剂或辅助乳化剂，不存在一般的毒性问题，安全性较高；,油相被固体载体包裹，故能避光，抗氧化；,呈干燥粉末状，在贮藏及放置过程中不会发生分层、破裂、转相等现象，物理稳定性好；,提高吸收差的大分子蛋白类药物的吸收和口服生物利用度；,制成片剂、胶囊等剂型，解决干乳剂粉末体积大、流动性差的问题；,适于口服给药，患者顺应性好，携带方便等,二、纳米乳及复乳,1、纳米乳microemulsions,1特点,外观不同于乳剂,表面活性剂用量较高2030助乳化剂,微乳化是自由能自发降低过程，属热力学稳定体系,在一定范围内既可与油混合，又可与水混合,粘度低，近于水,表面张力108104，而一般乳剂大于104,2形成机理,未完全明了,a.表面活性剂的杂质或添加剂使表面张力降至负值，从而体系自发分散成微细液滴以增加总表面积，以达热力学平衡,b.即使无其他成分存在下，O-W体系与表面活性剂也可形成微乳，在高浓度表面活性剂时，大量胶束对O或W增溶，O或W进入胶束内部使胶束发生肿胀，因为增溶过程也是自发进行的过程，肿胀的胶束就是微细分散的液滴,3制备,同乳剂，多用转相乳化法或PIT法,乳化剂阴、阳离子乳化剂辅助乳化剂脂肪醇、胺OW,乳化剂非离子乳化剂OW,2、复乳multiple emulsions,1定义：又称多层乳剂，W/O/W或O/W/O,2特点：新型释放系统液膜控释乳剂淋巴趋向,液膜：溶剂乳化剂，厚度1100m，多为10m，易发生物质迁移，可用于物质的分离、提取、固定等，故又称液膜体系,液滴在液膜中分散状态：A单个,B 数个最稳定,C大量,3制备,W/O/W常用,先制备稳定的W/O，再缓缓倒入W乳化剂中，轻轻搅拌即得,a.不可用高速搅拌或强力振荡乳滴易聚集或破坏,b.选择适宜的初乳乳化剂，HLB4-6，不宜用混合乳化剂，或亲水性表面活性剂含量不宜太高小于1/10,c.增加初乳比例将增加复乳的形成率，而增加内水相比例对形成率无影响，且会降低液膜厚度,d.液膜溶剂对内外相应具有最小的互溶性，对内相溶质有较大的阻止力，对外相的溶质有较大的溶解力，液膜载药时，溶剂对药物应有较大的溶解力,4复乳的稳定性,热力学不稳定体系，表现在：,液膜的聚集不稳定的主要因素,内相的聚集,内相扩散通过液膜,内外相渗透压不同引起的液膜合并成液滴或因肿胀破裂,对A，C，由于内相与液膜体积比较占有较大的体积分数，所以后两种内相变化也较重要,稳定化方法：,a.增强液膜强度：增加粘度，采用适宜的乳化剂形成有效界面,b.内外相凝胶化：分别用水凝胶代替内、外水相，防止水扩散,如：6丙稀酰胺与2N,N二甲基双丙稀酰胺的水溶液为内水相制成初乳，在r射线照射下发生聚合，形成G/O水凝胶型初乳，再分散在外水相中，大大降低水的扩散速度,也可将外水相凝胶化，形成W/O/G，在使用前加水稀释溶解，释放出液滴,5应用,靶向给药：未见成功例子,血液供氧的载体：内WCO2吸收剂,液膜溶解有O2的有机氟,在体内实现对CO2的交换，对CO2有很高的清除率及很高的供氧率,胃肠道毒物的解毒：内W尿素酶,液膜有机酸,口服后，在肠道胆盐及胰酶作用下，液膜破裂释放尿素酶，分解肠道内过量尿素，有机酸对分解形成的NH3进行捕捉,三、混悬剂及其稳定性,1、定义及制备,1定义：固体微粒分散在液体介质中的非均相体系,2特点：药物以微粒形式分散，分散度大，胃肠道吸收快，提高生物利用度；,比一般液体制剂稳定，适合于不溶性药物制成口服的液体制剂，可增加药物释放和吸收；,热力学及动力学不稳定体系,3制备,分散法,凝聚法：物理凝聚，化学凝聚,2、DLVO理论,胶体分散系稳定性学说，后被广泛用于解释其他微粒分散系统的稳定性,位能曲线,局限：只考虑单方向的作用力,没有考虑重力作用,根据DLVO理论，可通过改变粒子的带电性质，吸附层厚度，粒子大小等因素来改变斥力与引力的对比，取得稳定的分散体系,3、其他理论,扩散双电层理论,吸附理论,Stokes沉降定律,