真菌感染治疗

单击此处编辑母版标题样式,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,骨髓移植真菌感染的预防和治疗,2005 年 8 月,骨髓移植侵袭性真菌感染的预防策略,侵袭性真菌感染的预,防性治疗的必要性：,发病率,危险因素,感染死亡重要原因,诊断和治疗难度,骨髓移植侵袭性真菌感染,发病率以及,危险因素,移植后,1,年侵袭性真菌感染、霉菌感染、曲霉菌感染、念珠菌感染发生率:,常见发病部位：肺部,常见发病时间：2个高峰期,粒细胞缺乏期：移植后4周内,移植后2-3个月：急性,GVHD,和激素治疗,发生在移植的各个阶段：,GVDH,和激素治疗,- Blood. 2003;102:827-833,骨髓移植侵袭性真菌感染,的,危险因素,侵袭性真菌感染危险因素：,GVHD、,激素治疗、,CMV,感染,- Blood. 2003;102:827-833,骨髓移植侵袭性真菌感染,死亡率,常见的感染相关死亡,- Blood. 2003;102:827-833,骨髓移植侵袭性真菌感染的预防,诊断和治疗难度,缺乏快速、准确的诊断方法,直接镜检,、,实验室真菌培养、药敏实验,组织病理学检查,：活检和/或创伤性检查,血清学方法,PCR,方法,- 经验性治疗,- 药物的毒副性作用,- 随机对照，双盲临床研究：,白血病化疗病例(,n=257) ：,预计中性粒细胞,1000,一,周,或者出现以下情况：,确诊侵袭性真菌感染,可能侵袭性真菌感染，开始,amphoB,经验性治疗,严重的毒性反应,对照组：安慰剂,Ann Intern Med 1993, 118: 495-503,氟康唑预防侵袭性真菌感染：,研究报告 I,安慰剂,扶康唑,P,值,定殖的真菌,83/122 (68%),34/119 (29%),0.001,念珠菌,（克柔念珠菌除外）,66/122 (64%),11/119 (9%),1000,或者出现以下情况：,确诊侵袭性真菌感染,可能侵袭性真菌感染，开始,amphoB,经验性治疗,严重的毒性反应,对照组：安慰剂,氟康唑预防侵袭性真菌感染：,研究报告 II,- N Engl J Med 1992, 326: 845-851,安慰剂(n=177),扶康唑(,n=179,),P,值,定殖的真菌,67.2%,29.6%,0.001,浅表真菌感染,33.3%,8.4%, 0.001,侵袭性真菌感染,28/177 (15.8%),5/179(2.8%), 0.001,真菌感染相关死亡率,10/177,1/179, 0.001,氟康唑预防侵袭性真菌感染：,研究报告 II,- N Engl J Med 1992, 326: 845-851,- 随机对照，双盲临床研究：,骨髓移植病例(,n=300) ：,-,预防治疗方案：,治疗组： 扶康唑,400,mg,口服或,200,mg q12hr,静脉,预处理至移植后75天,或者出现以下情况：,确诊侵袭性真菌感染,可能侵袭性真菌感染，开始,amphoB,经验性治疗,严重的毒性反应,对照组：安慰剂,- 长期随访：8年,氟康唑预防侵袭性真菌感染：,研究报告 III,- J Infect Dis 1995, 171: 1545-52,- Blood 2000, 96: 2055-61,安慰剂(n=148),扶康唑(,n=152,),P,值,定殖的真菌,67.2%,29.6%,0.001,浅表真菌感染,33.3%,8.4%, 0.001,侵袭性真菌感染,30/148,4/152, 0.001,真菌感染相关死亡率,1/177,1/179, 0.001,重度GVHD(累及肠道),20/143,8/145,0.02,D100生存率,52/148,31/152,0.004,8年-生存率,41/148,68/152,0.0001,氟康唑预防侵袭性真菌感染：,研究报告 III,- J Infect Dis 1995, 171: 1545-52,- Blood 2000, 96: 2055-61,氟康唑预防骨髓移植患者侵袭性真菌感染,疗效：,降低骨髓移植患者由念珠菌引起的浅表和深部真菌感染（克柔念珠菌除外）,降低骨髓移植患者的重度,GVHD,发生率,降低骨髓移植患者念珠菌引起的深部真菌感染相关死亡率,问题：,对,降低曲霉菌等真菌感染的预防无效,耐药菌株的出现,不明显减少,AmphoB,的,临床应用,-,对移植患者长期的总生存率的影响：存在争议,- 随机对照临床研究：,骨髓移植病例(,n=140) ：,-,预防治疗方案：,治疗组：,伊曲康唑,静脉,200,mg q12hr,2,天，,200,mg,每天,12天,口服,200,mg q12hr,至,D+100,对照组: 氟康唑静脉,400,mg,每天,12,天，口服4,00,mg,每天至,D+100,伊曲康唑预防侵袭性真菌感染：,研究报告 I,- Ann Intern Med 2003, 138: 705-13,伊曲康唑,(n=71),氟,康唑(,n=67,),P,值,D180天确诊真菌感染,6 (9% ),17 (25%),0.01,D180天可能真菌感染,3 (4%),2 (3%),0.8,死亡率,32 (45%),28 (42%),0.2,真菌感染相关死亡率,6 (9%),12 (18%),0.13,伊曲康唑预防侵袭性真菌感染：,研究报告 I,- Ann Intern Med 2003, 138: 705-13,- 随机对照临床研究：,骨髓移植病例(,n=304) ：,-,预防治疗方案：,治疗组：,伊曲康唑,静脉,200,mg q12hr,2,天，,200,mg,每天,12天,口服,200,mg q12hr,共120,天,若出现,GVHD，,延长至激素治疗停药后4周（180天）,对照组: 氟康唑静脉,400,mg,每天,12,天，口服4,00,mg,每天,伊曲康唑预防侵袭性真菌感染：,研究报告 II,- Blood 2004, 103: 1527-33,伊曲康唑,(n=147),氟,康唑(,n=147,),P,值,副作用：肝脏、肠道,36%,16%,500,出现确诊或可能真菌感染病例：大剂量,Ampho,天,两性霉素预防侵袭性真菌感染：,研究报告 II,- Bone Marrow Transplant 2000, 25: 853-9,Ampho-B(,n=159),扶康唑(,n=196,),P,值,毒性反应,19%,0,500,出现确诊或可能真菌感染病例：大剂量,Ampho,天,两性霉素预防侵袭性真菌感染：,研究报告 II,- Bone Marrow Transplant 2000, 25: 853-9,Ampho-B(,n=159),扶康唑(,n=196,),P,值,毒性反应,19%,0,0.05,确诊真菌感染,7.5%,4.1%,NS,异体移植,14.3%,9.1%,NS,自体移植,2.1%,5.6%,NS,两性霉素预防侵袭性真菌感染：,研究报告 II,- Bone Marrow Transplant 2000, 25: 853-9,两性霉素预防骨髓移植患者侵袭性真菌感染,疗效：,小剂量,降低骨髓移植患者由念珠菌引起的浅表和深部真菌感染,问题：,- 与扶康唑比较：预防效应无显著优势,毒性反应较强,不影响标准剂量或大剂量,两性霉素使用,- 对移植患者长期的总生存率的影响不明确,骨髓移植侵袭性真菌感染的治疗,- 氟康唑,伊曲康唑、,二性霉素、脂质体二性霉素,伏立康唑（,Voriconazole,),卡泊芬净（,Caspofungin,）,氟胞嘧啶,EBMT,推荐的治疗方法：,无随机对照临床研究资料,- 一线治疗推荐：,曲霉菌治疗：脂质体二性霉素和伏立康唑,骨髓移植侵袭性真菌感染的治疗,- EBMT Handbook Page152,- 随机对照临床研究：,免疫移植病例(,n=277) ：,allo,/auto-BMT、,白血病、,MDS、,实体器官移植，大剂量激素治疗,-,治疗方案：,伏立康唑,6,mg/kg,每天2次,1天，,4,mg/kg,每天2次,7天,治疗组：口服伏立康唑,200,mg,每天2次,对照组：,ampho,-B 1.0-1.5 mg/kg,每天1次,伏立康唑治疗侵袭性真菌感染：,研究报告,- N Engl J Med 2002, 347: 408-15,伏立康唑治疗侵袭性真菌感染：,研究报告,- N Engl J Med 2002, 347: 408-15,伏立康唑治疗侵袭性真菌感染：,研究报告,- N Engl J Med 2002, 347: 408-15,伏立康唑治疗侵袭性真菌感染：,研究报告,Ampho-B(,n=185),伏立康唑(,n=194,),P,值,肾脏反应,19,2,0.001,低钾,0,6,0.01,全身症状,（发热、寒战、哮喘）,1,7,0.03,呼吸急促,0,4,0.06,二线治疗,-,卡泊芬净：,- 新型的抗真菌药物（echinocandins）：,抑制葡聚糖合成、真菌细胞壁合成,无随机对照临床研究：,病例：,Allo,-SCT,伴,GVHD：IFI (n=15)、,不明原因发热,(,n=16),一线治疗：二性霉素,(17 ),、脂质体二性霉素,(5)、,氟康唑,(3),、伊曲康唑,(1) 、,伏立康唑,(2),疗效：,IFI：8/15；,不明原因发热：,15/16,骨髓移植侵袭性真菌感染的治疗,- Bone Marrow Transplant 2005, 35: 583-6,骨髓移植侵袭性真菌感染的治疗,联合治疗：,无随机对照的临床研究,药物联合方案,隐球菌,：,ampho,-B +,flucytosine,念珠菌：,ampho,-B+,fluconazole,曲霉菌,：,ampho,-B+,voriconazole,ampho,-B+,caspofungin,caspofungin,+,voriconazole,骨髓移植侵袭性真菌感染的治疗,Pediatr Blood Cancer 2005, 44: 682-5,- 12岁，男性，ALL-CR3,- 肺部侵袭性曲霉菌感染(IPA),- 清髓性-BMT,- 抗霉菌治疗：voriconazole + caspofungin,骨髓恢复后口服,voriconazole,维持治疗,Clin Microbiol,Infect 2004, 10: 255-7,BMT：2,例确诊+1例可能侵袭性真菌感染,Caspofungin,+,liposomal amphotericin,B or,voriconazole,3,例,有效,骨髓移植患者侵袭性真菌感染治疗,药物选择原则：,目前尚缺乏统一或确定的一线治疗方案,药物选择：,确诊病例根据真菌培养+药敏结果,可能病例和/或疑似病例：根据预防性治疗中药物,肝肾功能等进行选择,单药（伏立康唑）和/或联合用药,随机对照的临床研究,