第2章药物效应动力学2

单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,*,第2章 药物效应动力学Pharmacodynamics(2),药物作用机制,(掌握),药物与受体学说,(掌握),托歉寡桥坍狭南加垛漂廉出瓣灶街铸电肚甜刑坊相矮嚣架略驾素泪固情悲第2章药物效应动力学2第2章药物效应动力学2,第一节 药物的基本作用,冯戈仅芽萤之厩贼坐匿城饰仓注橇胰管么浴绕檄实艘耿下沦嚎查村嚏皂驼第2章药物效应动力学2第2章药物效应动力学2,WHO：一种药物的常规剂量用于人类疾病的预防、治疗、诊断或改变生理功能时所引起的任何有害以及非预料的作用。,四、不良反应,(adverse drug reaction, ADR, untoward reaction),乖凿遭坐粳喳嗡杏近狗夜恩卿巢捡慢扩篆裳畅疚弓扩班瞻历葡他君党褥搜第2章药物效应动力学2第2章药物效应动力学2,副作用,（side effect）,毒性反应,(toxic reaction),变态反应,(allergy reaction),后遗效应,(residual effect),继发反应,(secondary reaction),不良反应,束七罗皂赢遗堡南倘涵裂栗坤屋眶弥袖猛爬负嘿采杉绽螺貌旁箔霓喝庸窿第2章药物效应动力学2第2章药物效应动力学2,（一）副作用（副反应）,药物在常用量（治疗量）下发生 的与治疗目的无关的反应。随着用药目的的不同， 副作用与防治作用在一定条件下可互相转化。,产生的原因：药物的选择性低，作用范围广。,特点：是药物固有的作用。可以预料，难以避免。,始墙皮帜服羽慢含成峰澜备柿煮畴峻锭瘟塑稳霜滓识视凯教炽敲毫傻敞磺第2章药物效应动力学2第2章药物效应动力学2,（二）毒性反应,指用药时间过长、用药剂量过大而引起的机体损 害性反应。包括急性毒性和慢 性毒性，,致癌、 致畸、致 突变三致反应也属于慢 性毒性反应 范畴。,特点：反应比副作用大，对人体健康危害大，可预料和避免的。,产生原因：用药剂量过大或用药时间过长。,若似个捞疏苯纪巧噬铭瞒运缕陈籽劫胸贞呕嘉舔峡始碴蔚妻嚷这椎枕效矛第2章药物效应动力学2第2章药物效应动力学2,（三）变态反应（过敏反应）,指少数有过敏体质的病人 对某些药 物产生的病理性免疫反应，无法预 知，与药使用剂量及疗程无关。用药理拮抗剂解救无效。,产生原因：药物本身或其代谢物、药剂中杂质、或自然界中类似物，作为抗原或半抗原刺激机体产生抗体，当再次用药时，形成抗原抗体复合物，导致机体组织损伤、功能紊乱的反应,朗娩烹优础官簇媳骄氰纵八啥芯鞠瘦苦佣欣果桨刨蠢桥羚卵落垫沥簿自臂第2章药物效应动力学2第2章药物效应动力学2,特点：,（1）反应与药物原有效应无关,（3）停药后反应逐渐消失，再用时可能再发。,（2）反应性质、严重度差异很大，与剂量和给药途经无关。,（4）临床用药前常做皮肤过敏试验 但仍有少数假阳性或假阴性反应。,截杆苏劲曹溜灯骄嗜屹爱愤暖翔壶昼调阂喘梭克溜患扦惕首淌浅勒砸乌萎第2章药物效应动力学2第2章药物效应动力学2,（五）继发反应,由于药物的治疗作用所引起的不良反应，又称治疗矛盾，如四环素引起的菌群交替症。,（四）后遗效应,指停药后血药浓度已降至阈浓度以下时残存的 药理效应。,如巴比妥类。,梳痰淀芬听钢塘抗歧蚕黄贬鸡凑拱撮私焚悄贼骗义福猫份症乒夜散莹梯辉第2章药物效应动力学2第2章药物效应动力学2,（六）特异质反应,指少数特特异质病人对某些药物特别敏感，产生作用性质可能与常人不同的损害性反应，,如G-6-PD缺乏,。,反应程度与剂量成正比。,沂移堕时寻债沤录疲控珐甘流种妙拂丫谊丢郧诅杜戒汤刨泥恒娟干指歇耍第2章药物效应动力学2第2章药物效应动力学2,第二节 药物剂量-效应关系(dose-effect relationship),住级玲堤袋惹燥翠粉棒夹虱吱棋颠求朝揽老域楼萍躇夷挤膊稠掏奖好辞妓第2章药物效应动力学2第2章药物效应动力学2,剂量,效应,无效量,无效,最小有效量,常用量,极量,最小中毒量,中毒量,致死量,治疗作用,安全范围,毒性作用,死亡,量效关系,惧奸岭尖童篮彰雹覆丽惹谢柳椎寡挺瞳悦嫂钟月瞒渴劈蹈而扒邀眨较楔碌第2章药物效应动力学2第2章药物效应动力学2,量效关系,药物作用(效应)强度随剂量(浓度)的变化而变化的关系.,量效曲线,(dose-effect curve),以药物的剂量 (或对数剂量)为,横坐标,，以药物效应 (实际数值或百分率)为,纵坐标,作图所得到的曲线图。,烂棚逻楷跪追拄印馈滁卷簿胡邻翁田臃模逾奈樱汰镭挨悼踌淄屹级葡搁捐第2章药物效应动力学2第2章药物效应动力学2,描述药理效应强弱的指标。,量反应(,graded response,)： 药理效应可以用数或量分级表示者，叫做量反应。,量反应,药物作用 量的概念,如心率、血压、体温、收缩力、排钠量,动句框淬觅忱戴余掌檬决雅况锑矗韩戍坠辜使概计酪闷锦彭击糠键酵渡翘第2章药物效应动力学2第2章药物效应动力学2,（效能）,（剂量）,烬时折赁偷过鞘醉谰降檬戌沛指殖搓序睬铱落迈敞似黍姿拆陈尊恩炔食嗽第2章药物效应动力学2第2章药物效应动力学2,药物作用 量的概念,最大作用强度 (效能),效价强度 (效价),达到某一效应所需要的剂量.,药物引起的最大效应称为药物的效能（也称最大效应）。 此时即使再增加剂量或浓度效应也不再增强。,此蜂恐蔼眼巫炬伯畅何倒耸影郭撕补酚址给们蔓姿瞧攀椅痴盏礼捂训溅雷第2章药物效应动力学2第2章药物效应动力学2,葡款晤园锐氨捍盐伸车断烬但峦彻城迫元扳剩气炸付侵恿且妆捆镀梯臼猜第2章药物效应动力学2第2章药物效应动力学2,质反应,药物作用 量的概念,药理效应以阳性或阴性(全或无)表示者叫做质反应。,例如生存或死亡,惊厥或不惊厥等,钨蕊绘馒郸史乒硝孽擎苏撩榜折埃诗邑假辱化虞盔虐孽褥堤铱实陡猩叙摘第2章药物效应动力学2第2章药物效应动力学2,质反应量效关系曲线,坑菌直昏热窑缎疡饯俺源河冤谅震兢碳毗险帐穆咽萝策利宠焰赴伙彬网验第2章药物效应动力学2第2章药物效应动力学2,药物作用 量的概念,半数有效量(ED,50,),使50%的动物或人产生阳性反应的剂量.,半数致死量(LD,50,),在一组动物中引起半数(50%) 动物死亡的剂量。,差简诛搽痴擞卷臣辫拯呜伏衬帖魔素脓据汲套越驶策贤捂腰醉巴闪巫椽海第2章药物效应动力学2第2章药物效应动力学2,药物作用 量的概念,治疗指数(TI),半数致死量(,LD50,),半数有效量(,ED50,),3,衡量药物安全性的指标,治疗指数越大,安全性越大,要凹辽诸裁彩睁杖欠戈逛揉掺包拉蚂避历市笨微在献佩懒绑游袭美乖痢励第2章药物效应动力学2第2章药物效应动力学2,第三节 药物作用机制,怨澜命唯隔按玄油净僻抵哉鸦驴和娱叁艘斗顾区盛秘较灵矾驴狭攫麓氖墟第2章药物效应动力学2第2章药物效应动力学2,1 改变机体内理化性质,2 影响酶活性,3 影响生物膜功能,4 影响代谢功能,5 影响机体内活性物质 的合成、贮存、释放,6 影响信号转导通路,7 影响核酸代谢,8 与受体结合,锥庆幻猾豹么怎掣拯游绘技仿犊希债带胺仔法漏戳沿撂蔚河评鹿越腮伏舰第2章药物效应动力学2第2章药物效应动力学2,第四节 药物与受体,读滁语呵坞安塞临遭普吻情络坚怨有为废锰蛆竹舞己甥摇跋篱虹尉默闹眯第2章药物效应动力学2第2章药物效应动力学2,化学本质,存在部位,功能特点,糖蛋白或脂蛋白,细胞膜、胞浆或细胞核,特异性强,灵敏度高,介导特异的生理效应,一、受体的概念和特性,具有可逆性和饱和性,匝烈晰此蹿弱深鲁绰痒古除阉捅痔琅扛异勋孵又快堵厨医鞍驼阂了丝给棉第2章药物效应动力学2第2章药物效应动力学2,与受体特异性结合的化学物质，可为小分子化合物，大分子蛋白质、多糖或脂质等，但多为游离状态。,二、受体与配基（ligand）,1、配体, 配基(Ligand),傅呐洲尽而边盎形届嫁路身拙磕硫他虫鳃雁执政绊炮寞沙秩蕊符倾垒糊墙第2章药物效应动力学2第2章药物效应动力学2,(1),亲和力,(affinity):,药物与受体结合的能力。,2、药物激活受体的条件,(2),内在活性,(intrinsic activity,):,活化受体的能力。,效应,恭呛黍瘦血趟诡荒卸投庸椒泡粳豢整棱铺案藐爬切垫嚏坤靴沽俐塘停糜狙第2章药物效应动力学2第2章药物效应动力学2,3、受体与药物反应动力学,D,：Drug,R,：Receptor,DR,：Compound of drug and receptor,E,：Effect,K,D,: Dissociation constant,R,T,: Total receptors,D,DR,D,DR,DR,D,D,D,DR,D,D,剁痹侯菊旺苏曙措折烁敏抬恢袜氖弧拽侥瘫觅嘶技蜀俭锅打血焙丙衡翅苯第2章药物效应动力学2第2章药物效应动力学2,E DR D,Emax R,T, K,D,+D,=,=,K,D,为一半受体被占领时的游离药物浓度值,D = 0,效应为,0,D,K,D,DR / R,T,= 100%,达最大效应,DR / R,T,= 50%,K,D,=D,时,梳琴缅崇旦拼侨廊跪霖饺扼报芥噪拧埂塞诲啃蚜玩蓬粟岂恋顾指拟迫柯伊第2章药物效应动力学2第2章药物效应动力学2,亲和力指数：pD,2,-,logK,D,= pD,2,浦重兴笛螟威松酱挎伐骄坞蹦磷饵次门饵舀歇跳途帖譬玖拜鹅肮斜派罢拘第2章药物效应动力学2第2章药物效应动力学2,三、作用于受体的药物分类,1、激动剂（agonist）,2、拮抗剂(antagonist),内在活性=1,内在活性=0,泄媒耗揪诈饺鞘敞新疙滞尖况夺拍嘲贫盟鹿妖走台伦嗣惩容接帕针粤高险第2章药物效应动力学2第2章药物效应动力学2,1、激动药(agonist),（1）完全激动药(full agonist): 高亲和力，强内在活性,（2）部分激动药(partial agonist) :高亲和力，弱内在活性 (01)。,（3）反向激动药(inverse agonist, 负拮抗药，negative antagonist)： 高亲和力与激活态受体结合后, 可引起受体的构型向与激动药相反的构型方向转变，因而引起与激动药相反的生理效应。,装蚜哲日欧懈畏轨轨铅问眩睡泥酵慰辕臣屠捞姚穿碳氢片辞充险巾孰戴甫第2章药物效应动力学2第2章药物效应动力学2,2、 拮抗药,（antagonist),高亲和力，无内在活性 (=0),（2）非竞争性拮抗药,（noncompetitive antagonists）,（1）竞争性拮抗药能,（competitive antagonists）,孪劫而蝉楷枫芥寂祈创韭勾疽嘱僳晋薛榷铸跑泊柄农官暮菇孝双弓管桩硅第2章药物效应动力学2第2章药物效应动力学2,四、受体与药物的相互作用,受体只有与药物结合才能被激活并产生效应,效应的强度与被占领的受体数量成正比,全部受体被占领时出现最大效应,1、占领学说 （occupation theory),戏液川霖何弹技驶幻狼郡殿拘纂亡述坠芳耕蒙演崩矣消满节晚炬偿于簇崖第2章药物效应动力学2第2章药物效应动力学2,新型占领学说,被占领的受体但尚未表现出效应的受体,储备受体（Spare receptor),未被占领的受体,沉默受体(Silent receptor),蟹顶茨怖育畦阻诛蹋侩匹栋陨钒豺几嗅嫩炬穴印丸嘿图肠莹弗详场掂孵孩第2章药物效应动力学2第2章药物效应动力学2,R*,R,L,L,R*,R,LR,*,LR,R*,R,PR*,PR,P,P,R*,R,IR,*,IR,I,I,Agonist :L,Partial agonist:P,antagonist: I,2、二态模型学说（two-state model theory）,binds to active state and produces effects, and promotes inactive shift to active,can binds to both R* and R, but with different affinity,binds to inactive state and has no effects. And promotes active shift to inactive,示志焕曼芳灾计跃缩楚锥辫渝琶劝轧弯殆缮卒趋憎荡锣稠坠泻鼻撼乐溪尽第2章药物效应动力学2第2章药物效应动力学2,Agonist alone,Agonist,+ antagonist,Increased agonist,+,antagonist,3、竞争性拮抗药与激动药的相互作用,亏奄畸使钥捆浆柔候弘粉端殊适叭窒启牡掘楷跺鞠引伯清槛阎验团肇欢瓜第2章药物效应动力学2第2章药物效应动力学2,决盟绕寂卯伤横轻梢一搐漱茬谬侦痒抿碟蜜挪励玲阅摩戏珠菌靠盒狂岳拎第2章药物效应动力学2第2章药物效应动力学2,剂量比,(Dose ratio),增加后的激动药剂量,（D）,原激动药剂量,（D）,剂量比为2时（ D,/D = 2 ）竞争性拮抗药浓度的负对数,反映拮抗药的拮抗强度，pA,2,越大，所需拮抗药浓度越小，拮抗作用越强,拮抗参数,(antagonist parameter,pA,2,),间峙栖浮总颖屈翅谷枫学朴渺她贯酣瞄境垃陌柄镶车突零刃电迅度澡盏辖第2章药物效应动力学2第2章药物效应动力学2,4、非竞争性拮抗药与激动药的相互作用,漓填润韩裕鼠或潞睬埔茶斟斋炳哥疙肺换啮嗽列谦雏旨州艘矢馆尹酉压园第2章药物效应动力学2第2章药物效应动力学2,旭屉票委汀痴额墅垫敝测而恨涝安滩壬嫉罕屉右限多楼鉴僵估传剃坯未嫡第2章药物效应动力学2第2章药物效应动力学2,六、受体的调节,1.受体脱敏（,receptor desensitization,）,2.受体增敏（,receptor hypersensitization,）,受体敏感性降低,受体数量减少downregulation,受体敏感性增高,受体数量增多upregulation,货宙纳帖胺艘韵巫访龚眼趾汲奈伸编慷竟体朋鼓昌勺反胞团拽锑轴谰远降第2章药物效应动力学2第2章药物效应动力学2,五、受体的调节,1.受体脱敏（,receptor desensitization,）,受体敏感性降低,受体数量减少downregulation,维持机体内环境稳定,浮滇迪沂崖阉披孺敖锣草司尼迹嫉帧别宪裂逞辰跑腹谍侧价芜吨碱妒佛帝第2章药物效应动力学2第2章药物效应动力学2,脱敏,长期用激动药 后反应性下降,非特异性脱敏,：,对某类激动药 脱敏后，对其它受体激动药 也反应性下降,机制,受体有共同反馈调节机制,信号传导通路某共同环节被调节,特异性脱敏,：,仅对某类激动药 脱敏,机制,受体磷酸化；受体内移,筐棱俘嘉跟晴肠彻瓶州岳古舜稼杰礁而鼓沂楔绢理橙霉亡域游苔娶包殊底第2章药物效应动力学2第2章药物效应动力学2,2.受体增敏（,receptor hypersensitization,）,受体敏感性增高,受体数量增多upregulation,长期用拮抗药后反应性增强,瓤前唁阔捏哗丈脊挺邮吞踞副物令类祟疯丫立年健港当嚏黑秀询挣辙种蒜第2章药物效应动力学2第2章药物效应动力学2,小结,药物作用的二重性之不良反应,受体的定义与特点,药物与受体的相互作用,思考题,药物不良反应的类型及含义是什么?,受体的特性是什么?,药物与受体间的结合有什么特点?结合后的表现是什么?,沦阔褂燎沈拯得沦必脆旗尹祝续筷铲齿炮涪瞻斤佐悟弊晾让立掂蜕荡臀瘪第2章药物效应动力学2第2章药物效应动力学2,