药物化学抗过敏药及抗溃疡药

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2024/9/28,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,药物化学抗过敏药及抗溃疡药,过敏,2005,年世界变态反应组织,(WAO),公布了对,30,个国家进行的过敏性疾病流行病学调查结果,:,在这些国家的,12,亿总人口中,22%(2,亿,5,千万人,),患有过敏性疾病。,美国过敏性疾病的发病率约为,20,40,，已成为美国第六大慢性疾病。,欧洲季节性过敏性鼻炎（花粉症）在欧洲的发病率约为,10,20,英国,1/3,的人在一生的某个时期会发生过敏反应，,1/5,的人患有花粉症；,1/5,的学龄儿童受到哮喘的困扰；,1/6,的儿童得过与过敏反应有关的皮肤病，特别是湿疹。,在,15,年内，全球患过敏疾病的人数将占人口的,1/2,。,世界卫生组织（,WHO,）,把该类疾病列为“,21,世纪重点研究和预防的疾病”。,过敏性疾病,2005,年，,WHO,将每年的,7,月,8,日定为世界过敏性疾病日，旨在通过增强全民对过敏性疾病的认识，共同来预防过敏反应及过敏性哮喘。,过敏反应是一种变态反应性疾病，是人体接触,过敏原,时所发生的异常反应。,外源性过敏原与肥大细胞和粒细胞生的抗体免疫球蛋白,E(IgE),结合，改变细胞膜功能，释放出组胺和其他过敏介质如,白三烯、缓激肽、,5-,羟色胺（,5-HT,）等,，组胺进而与组胺受体（,H1,）作用，产生一系列过敏反应。,效应：血管扩张，血管通透性增加，血浆渗出，平滑肌痉挛，临床上表现出寻麻疹、水肿、哮喘、血压下降和过敏性休克,。,过敏反应的发生机制,组胺广泛存在于自然界多种植物、动物和微生物内，为自身活性物质，在动物体内，组胺的合成是经组胺酸脱羧酶脱羧而得，通常与肝素蛋白络合而存储于肥大细胞和血液的嗜碱性粒细胞中。,组胺受体,H,1,受体，,主要分布在支气管、胃肠道平滑肌,组胺激动,H,1,受体使皮肤、粘膜毛细血管扩张、通透性增加，血浆渗出，发生局部红肿、痒，同时使支气管平滑肌、胃肠道和子宫平滑肌兴奋，导致呼吸困难,H,2,受体，,主要分布在胃、十二指肠细胞壁,组胺激动,H,2,受体使胃酸和胃蛋白酶分泌增加,H,3,受体，,主要分布在中枢神经系统,参与血压、心率和体温的控制,H,4,受体，,存在于小肠、脾和免疫细胞,抗过敏药主要是通过拮抗组胺与,H1,受体结合来产生抗过敏作用。,H1,受体拮抗剂,肥粒,大细,细胞,胞,抗原,IgE,组胺,其它过敏介质,磷脂酶,H,1,受体,过敏反应,H1,受体拮抗剂,9.1,抗过敏药,药理作用,对抗组胺引起的,平滑肌痉挛性收缩,的作用,对抗组胺引起的,血管扩张，毛细血管通透性增加，局限性水肿,作用。,对,H,2,受体兴奋所致的胃酸分泌,无影响。,H,1,受体拮抗剂的阻断作用,1. 变态反应性疾病 防止荨麻疹、变应性鼻炎、可减轻症状。阻止,LTs、5-HT,等的释放。,2. 晕动病、呕吐 用于晕动病、及妊娠、药物所致的呕吐,3. 镇静催眠 苯海拉明、异丙嗪可用治疗失眠。,临床应用,设计思想,从组胺的化学结构出发，,H,1,受体拮抗剂应当具有：,与受体结合但没有内在活性的较大的头部,可以与受体结合的带有氨基的侧链,H1,受体拮抗剂,的研究,1933,年法国巴斯德研究所合成的第一个有缓解哮喘作用的药物。,哌罗克生,从,20,世纪,30,年代至今，已有几十种,H1,受体拮抗剂用于临床。,H1,受体拮抗剂,的的发展,第一代,:,镇静性抗组胺药,1937,年, 80,年代,苯海拉明、氯苯那敏、异丙嗪等,特点：,受体特异性差，中枢神经活性较强,H,1,-receptor blockers,第二代,:,非镇静抗组胺药（,NSA,）,80,年代以后,特非那定、阿司咪唑、氯雷他定、西替利嗪等,特点：,H,1,受体选择性高，无镇静作用，中枢神经系统不良反应较少；可导致各种心律失常，致死性心律失常。,H,1,-receptor blockers,第三代：非索非那定、左旋西替利嗪,特点：,无镇静、嗜睡等副作用；心脏毒性小,H,1,受体拮抗剂的化学结构类型,乙二胺类（,X=N,）,氨基醚类（,X=CHO,）,丙胺类（,X=CH,）,哌嗪类,三环类,哌啶类,1,、乙二胺类,1943,年，第一个用于临床的乙二胺类,H1,受体拮抗剂是,芬苯扎胺,。两个叔氮原子，两个芳环分别为苯环和苄基。,乙二胺的两个,N,处于杂环中，依然有效,特点：刺激性小，作为耳、眼、鼻的过敏,2,、氨基醚类（,X=CHO,）,苯海拉明能竞争性阻断,H1,受体而产生抗组胺作用，,但其中枢抑制作用显著，因此常与具有中枢兴奋作,用的嘌呤衍生物（,8-,氯茶碱）结合成盐。,结构修饰,1,、苯环对位引入取代基,可阻止其在体内的代谢，而使作用加强。,2,、吡啶代替苯环,选择性增强,3,、氨基置于环中,活性大于苯海拉明,盐酸苯海拉明,性质：,溶液呈弱酸性,苯海拉明纯品对光稳定,在碱性溶液中稳定，酸性条件下易被水解，生成二苯甲醇（不溶于水）和,-,二甲氨基乙醇，水溶液混浊。,被过氧化氢氧化，生成二苯甲酮，苄醇，苯甲酸及酚类物质,与过氧化氢和三氯化铁反应，生成,2,3,5,6-,四氯对苯醌，再水解得到,2,5-,二氯,-3,5-,二羟基对苯醌,共轭，紫外吸收,叔胺，与生物碱试剂反应,用途：苯海拉明为氨基醚类,H1,受体拮抗剂。用作抗过敏药。也用于晕动病的治疗。,与,8-,氯氨茶碱成盐，得茶苯海明,3,、丙胺类（,X=CH,）,马来酸氯苯那敏,N,N,-,二甲基,-(4-,氯苯基,)-2-,吡啶丙胺顺丁二烯二酸盐,性质：,味苦，与其它酸成盐可改善味觉,手性碳原子，,S(+)=2(,+,),急性毒性低。,90R(-)=(,+,),药用,(,+,),吸收迅速，排泄缓慢，作用持久,用途：,马来酸氯苯那敏为丙胺类,H1,受体拮抗剂。用作抗过敏药，副作用小，适用于小儿。副作用为嗜睡，口渴和多尿等。,又名扑尔敏,化学名：,4,、三环类,当,X=N,，,Y=S,时，为吩噻嗪类,当,N,被,CH=CH,替代,1987,年，比利时的,UCB,公司以,Zyrtec,（仙特敏）为商品名将西替利嗪盐酸盐首次上市，高效、低毒、长效，成为哌嗪类中的代表性药物，无中枢作用。原因，该类药物的,质子化倾向,，不易透过血脑屏障,5,、哌嗪类,6,、哌啶类,(,为目前非镇静性抗组胺药物的主要类型）,H1,受体拮抗剂的构效关系,Ar1,和,Ar2,为苯环或芳杂环，芳杂环上可以有甲基或卤原子取代。两个芳杂环也可以再次通过一个硫原子或两个碳原子键合后，成为三环类抗过敏药物。,X,N(,乙二胺类,),、,O(,氨基醚类,),、或,C(,丙胺类,),结构通式,H1,受体拮抗剂的构效关系,3. n,通常为,2,，芳环与叔氮原子距离为,0.6 nm,4.,两个芳杂环不共平面时才具有较大活性。,乙二胺类：,哌嗪类：,丙胺、氨基醚类：,吩噻嗪类：,H1,受体拮抗剂的构效关系,5.,大多数,H,1,受体拮,抗剂具有旋光和几何异构体。不同异构体之间的活性和毒副作用都有差异,：,手性中心近芳环端：右旋体活性高,手性中心近氨基端：差别不大,几何异构体：反式（,E,）,活性比顺式（,Z,）,大,氯苯那敏，,S-,构型的右旋体,的活性是消旋体的,2,倍，,R-,构型的左旋体是消旋体的,1/90,。,消化性溃疡是常见和多发的疾病,之一。曾有人估计在一般人口中，约,有,5-10%,在其一生中某一时期，患过,胃或十二指肠溃疡。,9.2,抗溃疡药,胃溃疡的原因,消化性溃疡是由,胃液的消化作用,而引起的胃黏膜损伤。,胃酸分泌过多,胃黏膜的抵抗力下降,激活,H,2,受体,激活质子泵,抗微生物药物,加强保护因子的药物,抑,制,攻击因子的药物,抗酸药,抑制胃酸分泌药,粘膜保护药,一,抗酸药,抗酸药,的,特点：,抗酸剂来中和胃酸，这些抗酸剂主要是三硅酸镁、氢氧化铝、碳酸氢钠和碳酸钙。,要达到真正中和胃酸的目的，需要的剂量非常大。,例如，对于胃溃疡病人要使其胃液,pH,值保持在左右，按计算每天约需要,60g,的碳酸氢钠才能中和胃内不断分泌的盐酸以保持所需,pH,值。,碳酸氢钠：,增加钠、碱负担，胃胀，嗳气,碳 酸 钙：,便泌、高钙血症、乳碱中和症,氧 化 镁：,腹泻,氢氧化铝：,便泌、防碍磷的吸收,质子泵抑制剂,抗胆碱能药物,，,如哌仑西平,H,2,受体拮抗剂,二,抑制胃酸分泌,药,硫,酸,铝,三粘膜保护药,枸椽酸铋钾,四,抗,微生物药物,长期以来，医学界认为，胃内几乎是无菌的。,自,1982,年发现幽门寄生的螺杆菌后，找到了一个直接或间接地成为大多数慢性十二指肠及胃溃疡的病因，根除该菌可治疗消化性溃疡,。,阿莫西林、庆大霉素、普洛施,在,40,年代，人们就知道内源性组胺涉及变态反应，损伤胃分泌的生理调节。,1,、组胺（,H,2,）受体拮抗剂,组胺的研究（一）：,早在,1920,年，人们发现在狗身上注射组胺能刺激胃酸的分泌，进一步研究表明组胺参与胃酸分泌的生理过程。,20,世纪,40,年代出现的抗组胺药物，只能用来治疗过敏性疾病，不能抑制动物的胃酸分泌。即现在的,H1,受体拮抗剂。,1964,年，以药物学家,Black,博士为首的研究小组,开始了,H,2,受体拮抗剂的研究工作。并信心十足的要从中得到抑制胃酸分泌的抗胃溃疡的药物。,组胺的研究（二）,保留部分,改变部分,在最初四年研究得到的,200,多个组胺衍生物中，发现了有抗,H,2,受体作用的,N,脒基组胺，证实了原设想。,把侧链增长为四碳原子，链端换为碱性较,弱的甲基硫脲。拮抗作用较,N,脒基组胺强,100,倍，且选择性好。可惜口服无效。,4,碳链,甲基硫脲,布立马胺,将布立马胺侧链中的一个次甲基换成电负性较大的硫原子，形成含硫四原子链，同时在咪唑环的,5,位接上供电子的甲基，得到甲硫咪脲（,Metiamide,）。,甲硫咪脲的体外抑制胃酸分泌的作用比布立马胺大,10,倍，是一个有效的抑制剂，曾试用于治疗胃溃疡。,然而，在,700,个病例中，观察到肾损伤和粒细胞缺乏症（引起在血液里运行的粒细胞数量的减少和病人感染），尽管药后可以恢复，试验被迫终止。,后用硫脲的电子等排体胍的取代物替换硫脲,基，再在胍的亚氨基氮上引入氰基，得到西咪替,丁。西咪替丁的活性，临床作用和副作用都符合,临床的要求。,西咪替丁成为第一个高活性的,H,2,受体拮抗剂药物。,1976,年在英国率先上市。,商品名甲氰咪呱,，泰胃美,1,9,6,4,1,9,6,6,1,9,6,8,1,9,7,0,1,9,7,2,1,9,7,4,1,9,7,6,1,9,7,8,西咪替丁改变了传统用抗酸剂和手术的胃溃疡的治疗方法，人称胃溃疡治疗上的“泰胃美”革命。,刚上市时，,20美元100,粒,。药学史上,第一个每年的销售额超过十亿美元的药物,。,杂环,咪基基团,四原子链,第二代,H2,受体拮抗剂,用于治疗十二指肠溃疡，良性胃溃疡，术后溃疡，返流性食管炎等。抑酸能力较西咪替丁强,5-8,倍，对胃及十二指肠溃疡疗效高，有速效和长效的特点。,其副作用较西咪替丁小，无抗雄性激素的副作用。与其它药物的相互作用也较小。,临床应用中发现中断用药后复发率高，需维持治疗。,雷尼替丁于,1981,年上市，到,1987,年全球销售量已超过西咪替丁成为世界上销售最好的处方药。,通过结构改造可以看出胍基噻唑似乎和,H,2,受体有较高的亲和力。日本的,Yamanouchi,公司在此基础上研究得到硫酰胺乙脒衍生物即法莫替丁（,Famotidine,）。法莫替丁活性比西咪替丁强,30,倍，是目前作用最强选择性最高的,H,2,受体拮抗剂药物。,法莫替丁,第三代,H2,受体拮抗剂,西咪替丁,雷尼替丁,法莫替丁,尼扎替丁,H,2,-,受体拮抗剂的结构与活性关系研究表明，,H,2,受体拮抗剂的结构有以下三部分组成：,1,、碱性芳杂环：咪唑环为最早发现的,H2-,受体拮抗剂，若以呋喃、噻唑置换时作用下降，但当在呋喃、噻唑环引入碱性基团时具有较高的活性。,2,、平面极性的基团：通常具有胍或脒基样的,1,，,3-,脒系统的平面结构，在生理,pH,值条件下离子化程度低，但又含有极性强的的偶极基团。,3,、易曲挠的链或芳环系统：链的长度为组胺的,2,倍，此部分结构具有可曲挠性但又防止自由旋转。,2,、质子泵抑制剂,3、作用专一，选择性高，副作用较小。,1,、,作用面广,2,、,作用最强的抑制剂,代表药物：奥美拉唑,奥美拉唑,奥美拉唑为第一个上市的质子泵抑制剂。,本品在水溶液中不稳定，对强酸也不稳定，应低温避光保存。故其制剂为有肠溶衣的胶囊。奥美拉唑钠盐也可供药用，且稳定性有较大提高。,对胃和十二指肠溃疡疗效优于西咪替丁和雷尼替丁。,本章内容小结,过敏及消化性溃疡发生的机理,组胺受体及其拮抗剂的作用,抗过敏药的分类及典型药物盐酸苯海拉明、马来酸氯苯那敏,抗溃疡药的分类及典型药物西咪替丁、盐酸雷尼替丁,谢谢观赏,