老年骨质疏松治疗新进展精

单击鼠标编辑标题文的格式,单击鼠标编辑大纲正文格式,第二个大纲级,第三个大纲级,第四个大纲级,第五个大纲级,第六个大纲级,第七个大纲级,第八个大纲级,第九个大纲级,*,单击鼠标编辑标题文的格式,*,老年骨质疏松症治疗新进展,（精）,骨 质 疏 松,骨质疏松,(OP),是一种全身性代谢性骨病，以单位体积内骨量的绝对减少为特点，是老年人常见的多发病。,OP,在世界常见病、多发病中居第,7,位，中国目前,OP,患者已超过,9000,万，尤其是绝经后妇女发病率更高。,目前多数学者把骨质疏松分为两种类型：,I,型,为绝经后骨质疏松，因绝经后雌激素缺乏所引起，年龄在,51-70,岁，临床上表现为脊柱压缩性骨折，骨的丢失迅速，并以小梁骨为主,骨 质 疏 松,目前多数学者把骨质疏松分为两种类型：,型,为老年性骨质疏松，发生于,70,岁以上的男女性，女与男之比为,2,：,1,，临床常出现髋部、,(,主要是股骨颈,),骨折，其次为肱骨、肋骨及骨盆骨折，脊柱病变表现为无痛性楔形骨折，骨皮质与小梁骨同时缓慢丢失，在骨量丢失,25,以上时易发生骨折。,骨 质 疏 松,骨 质 疏 松 的 治 疗,骨质疏松症,是以骨强度下降、骨折危险性增加为特征的全身性骨骼疾病。其治疗靶点主要是抑制破骨细胞活性、增强成骨细胞活性，新型骨吸收抑制剂及骨形成促进剂正在快速研发中。此外，含有维生素,D,的复方制剂也是很有前景的骨质疏松症治疗药物。本讲义对骨质疏松症的治疗新药进行文献综述。,摘 要,骨转化及其控制,新型骨吸收抑制剂,新型骨形成促进剂,复方药剂,其他治疗老年性骨质疏松症药物,第一部分,骨转化及其调控,骨转换是通过调控破骨细胞及成骨细胞活性，使骨吸收与骨形成呈时空耦连的动态平衡过程，多种激素及细胞因子参与调节这一复杂过程。破骨细胞与成骨细胞对于维持骨量十分重要。,第一部分,骨转化及其调控,调节成骨细胞及破骨细胞相互作用的重要蛋白质包括,骨保护素（,OPG,），核因子,kB,受体活化因子（,RANK,）,及其,配体（,RANKL,）。,OPG,及,RANKL,是肿瘤坏死因子受体超家族成员，,RANKL,与,RANK,结合后，将增加破骨细胞的分化及活性，抑制细胞凋亡。,OPG,可与,RANKL,特异性结合，阻断,RANKL,与,RANK,结合，抑制破骨细胞活化及活性。,此外，破骨细胞活性还与其分泌的,溶酶体酶,、,组织蛋白酶,K,（,cathepsin K,）,相关。,第一部分,骨转化及其调控,成骨细胞的活性主要受,骨形态发生蛋白（,BMP,）,/,转化生长因子（,TCF,）,及,Wnt,信号通路调节，与成骨细胞分化及形成相关的主要基因为,RUNX2,（,CBFA1,）。,Dickkopf-1,（,Dkk-1,）、分泌型卷曲蛋白（,sFRP,）,及,骨硬化素（,sclerostin,）,是,Wnt,信号通路拮抗剂，能抑制成骨细胞活性、降低骨形成。,第,二部分,新型骨吸收抑制剂,一、,RANKL,的单克隆抗体,二、组织蛋白酶,K,抑制剂,三、新型选择性雌激素受体调节剂,四、口服降钙素,第二部分 新型骨吸收抑制剂,Dmab,是针对,RANKL,的人完整单克隆抗体,IgG2,，对,RANKL,有高亲和力和特异性，不与肿瘤坏死因子受体超家族的其他成员结合，能特异性抑制破骨细胞活性及分化，减少骨吸收。其吸收快速、持久、半衰期长达,34d,，主要分布于血管内，经内质网清除，不经肾脏排泄。,一、,RANKL,的单克隆抗体,（,Denosumab,，,Dmab,）,第二部分 新型骨吸收抑制剂,试验：,FREEDOM,（,Fracture Reduction Evaluation of Denosumab in Osteoporosis every 6 Months,）试验纳入了,7808,例,60,90,岁腰椎或全髋骨密度（,BMD,）,T,评分,-4.0,-2.5,的骨质疏松症女性，随即分为两组，一组每,6,个月皮下注射,Dmab 60mg,，另一组皮下注射安慰剂，同时患者每天服元素钙,1000mg,及维生素,D400IU,，观察,Dmab,对患者新发骨折率的影响。,一、,RANKL,的单克隆抗体,（,Denosumab,，,Dmab,）,第二部分 新型骨吸收抑制剂,试验：,治疗,36,个月后，,Dmab,组新发影像学椎体骨折、髋骨骨折及非椎体骨折显著低于安慰剂组。有椎体骨折高危因素女性的新发椎体骨折率在,Dmab,治疗组为,7.5%,，安慰剂组为,16.6%,（,P0.001,），在大于,75,岁的老年女性或股骨颈,BMD T,评分,-2.5,组，,Dmab,组髋部骨折率为,0.9%,，安慰剂组为,2.3%,（,P50%,，显微,CT,显示小鼠松质骨及皮质骨骨量增加，骨组织计量学表明成骨细胞表面积增加大于,9,倍，而破骨细胞表面积无变化，骨生物力学实验显示骨强度显著增加。,一、骨硬化素单克隆抗体,第三部分 新型骨形成促进剂,对于去卵巢骨质疏松大鼠，每周皮下注射不同剂量骨硬化素抗体，治疗,5,个月，骨硬化素抗体呈剂量依赖性增加骨形成指标、腰椎及胫骨,BMD,，改善胫骨近端松枝骨及股骨中断皮质骨的骨组织计量学参数及力学特性，且对骨吸收生化指标无明显影响,。,一、骨硬化素单克隆抗体,第三部分 新型骨形成促进剂,试验：,针对骨硬化素单克隆抗体的安慰剂对照、单剂量,I,期临床药理试验中，共,72,名健康个体参加，按,3:1,接受单次注射,0.1,10mg/,（,kg,体重）的骨硬化素单克隆抗体或安慰剂，随访,85d,。,一、骨硬化素单克隆抗体,第三部分 新型骨形成促进剂,试验：,治疗组与安慰剂组对比，骨硬化素单克隆抗体呈剂量依赖性地增加骨形成指标,PINP,、骨钙素及骨源性碱性磷酸酶，明显抑制骨吸收指标,CTX,，,10mg/,（,kg,体重）组腰椎及全髋,BMD,分别增加,5.3%,及,2.8%,，,5 mg/,（,kg,体重）组也观察到,BMD,显著增加，两组均与安慰剂组差距显著，抗体的耐受性良好。,一、骨硬化素单克隆抗体,第三部分 新型骨形成促进剂,DKK-1,是成骨细胞,Wnt,通路的阻断剂，,PF-04840082,是人抗,Dkk-1,的免疫球蛋白,IgG2,，与人、猴、鼠,Dkk-1,有高亲和力。,PF-04840082,呈剂量依赖性快速及显著降低鼠和猴游离,Dkk-1,浓度，有望作为骨形成促进剂，用于治疗骨质疏松症。,二、,Dkk-1,单克隆抗体,第三部分 新型骨形成促进剂,抗,Dkk-1,单克隆抗体在小鼠体内的半衰期长达,17d,，每周注射,1,次或,2,次，治疗,2,个月可显著增加血清,PINP,水平、皮质骨及松质骨骨形成。,二、,Dkk-1,单克隆抗体,第三部分 新型骨形成促进剂,PF-04840082,的药代动力学特点与靶点介导的药物沉积模型呈非线性的特点，根据最小可预测的生物效应，,PF-04840082,可使人,Dkk-1,水平降低到,50%,以上、治疗骨质疏松症的剂量应该为,3.74mg/kg,，每月皮下注射,1,次，,Dkk-1,单克隆抗体的人体治疗试验即将开展。,二、,Dkk-1,单克隆抗体,第三部分 新型骨形成促进剂,间断皮下注射,PTH1-34,，能够明显促进骨形成，有效治疗严重骨质疏松症。,研究表明，,PTH,类似物如短于,28,个氨基酸，则不能增加骨量。,ZP2307,是一种新型化学修饰的、环状人,PTH,（,1-17,）类似物，是,K13-D17,侧链到侧链的环状肽类。,三、甲状旁腺激素（,PTH,）制剂 及钙敏感受体拮抗剂,第三部分 新型骨形成促进剂,ZP2307,可以使去卵巢大鼠长骨及椎体,BMD,恢复到基线水平，并改善大鼠的骨质量和骨强度。,有效剂量为,40,320nmol/kg,，,40,160nmol/kg,不会明显升高血钙水平。,ZP2307,是能够增加骨量的最短,PTH,类似物。经皮,PTH,贴剂是由合同,PTH,包被的显微针贴片，分别含有,20ug,、,30ug,及,40ug PTH,。,三、甲状旁腺激素（,PTH,）制剂 及钙敏感受体拮抗剂,第三部分 新型骨形成促进剂,试验：,有研究纳入,165,例,50,81,岁绝经后骨质疏松症患者，随机分为,5,组，每晚腹部贴一剂,20ug,、,30ug,、,40ug,的,PTH,贴剂或安慰剂或皮下注射,20ug PTH,，治疗,6,个月。,三、甲状旁腺激素（,PTH,）制剂 及钙敏感受体拮抗剂,第三部分 新型骨形成促进剂,结果：,经皮,PTH,贴剂呈剂量依赖性显著增加腰椎,BMD,，,40ug,贴剂增加全髋,BMD,的作用优于安慰剂及,20ug PTH,注射剂。骨形成指标,PINP,及骨吸收指标,CTX,在,PTH,贴剂组呈剂量依赖性增加。所有治疗组的耐受性良好，未观察到明显的高钙血症。,PTH,制剂由于需要经皮注射给药，使用不便。,三、甲状旁腺激素（,PTH,）制剂 及钙敏感受体拮抗剂,第三部分 新型骨形成促进剂,钙敏感受体（,CaSR,）拮抗剂可以作用于甲状旁腺的膜受体，刺激内膜性,PTH,分泌，因此也是治疗骨质疏松症的有效药物。,大鼠实验表明口服,CaSR,拮抗剂,tetrahydropyrazolopyrimidine,可刺激内源性,PTH,短暂分泌，经过化学修饰的,CaSR,拮抗剂,TAK-075,，具有较好的可溶性，化学稳定性及有效性。,三、甲状旁腺激素（,PTH,）制剂 及钙敏感受体拮抗剂,第三部分 新型骨形成促进剂,值得注意的是，美国食品药品管理局建议，,PTH,制剂不能用于难以解释的高钙血症和（或）高碱性磷酸酶血症、畸形性骨炎、骨骼放射治疗史、转移癌、骨骺未愈合、肾小球滤过率,30ml/min,的患者。,三、甲状旁腺激素（,PTH,）制剂 及钙敏感受体拮抗剂,第,四部分,复方制剂,维生素,D,不仅具有调节钙、磷代谢及骨骼矿化的重要作用，还具有调节免疫及糖代谢、抗肿瘤、影响心血管疾病及全因死亡率的重要骨外作用。,第,四部分,复方制剂,有研究评论每周,70mg,阿仑磷酸钠及,2800IU,维生素,D,复方制剂治疗骨质疏松症患者的性价比，采用经济学模型评价了与髋部、椎体、腕骨、肱骨骨折的相关事件以及骨折或其他原因所致死亡率。结果表明，阿仑磷酸钠与维生素,D,复方制剂对于,60,岁伴有椎体骨折史的女性有较好的应用价值，其性价比优于服用阿仑磷酸钠及营养添加剂。,第,四部分,复方制剂,试验：,阿仑磷酸钠与维生素,D,复方制剂,FOSAVANCE,。在随机、双盲、安慰剂对照研究中，入选血,25,（,OH,）,D325ug/L,且,BMD,降低的,56,例绝经后女性，服用安慰剂或每周服用阿仑磷酸钠,70mg,及维生素,D3 2800IU,（,ALN+D,）的复方制剂，钙的摄入量为,1200mg/d,。采用双标记稳定同位素方法测量钙的吸收率。,第,四部分,复方制剂,结果：,治疗,1,个月后，,ALN+D,组,25,（,OH,）,D3,、,1,，,25,（,OH,）,2D3,水平显著升高，钙吸收率也明显增加，而安慰剂组钙吸收率无明显变化。,第,五部分,其他药物治疗方案,一、双磷酸盐,二、氟化物,三、依普拉封（,Ipriflavone,）,四、蛋白合成激素,五、他汀类药物,第五部分,其他药物治疗方案,双膦酸盐有抑制骨吸收的作用，肠道对其吸收率仅,1,-5,，主张空腹服用，服药后至少半小时后进食，不能与钙剂同时服用。,疗效确切。,一、双磷酸盐,第五部分,其他药物治疗方案,常用三代药物：,一代：羟乙膦酸钠,(,依膦,),，,400rag,d,二代：帕米膦酸二钠,(,博宁,),，,90mg,d,，适应于各种骨质疏松症，对骨质疏松的疗效与口服阿伦膦酸钠相同；顺应性好，无上消化道反应，特别适应有消化道疾病的病人。,三代：阿伦膦酸钠,(,福善美，天可，固邦,),，治疗绝经后骨质疏松，每日,10mg,；预防妇女骨质疏松，每日,5rag,。,一、双磷酸盐,第五部分,其他药物治疗方案,骨形成的有效刺激剂，增加椎体和髋部的骨密度,4,-7,，也有降低椎体骨折发生的报告。,小剂量氟，有效且不良反应小。,单氟膦酸盐,(MVP),通过水解酶的作用在小肠缓慢释放，如特乐定：,1,片，每天,3,次，嚼碎后吞服，它与氟化钠的区别在于服用后可形成氢氟酸而刺激胃，病人常发生厌食、恶心，难于坚持治疗。,二、氟化物,第五部分,其他药物治疗方案,氟化钠不能与钙剂同服，以防新骨钙化不良发生微小骨折，而出现下肢疼痛综合征或骨量增加的同时骨折率不下降。一个包括,11,项研究对,1429,个受试者的系统评价得出结论，氟化物能增加腰椎,BMD,，但不能使椎骨骨折减少，随其剂量增加，非椎骨骨折和胃肠副反应增加，而对椎骨骨折率无影响。它不是治疗或预防骨质疏松骨折的一线用药，应限制用于那些传统治疗失败的病人。,二、氟化物,第五部分,其他药物治疗方案,实验：,一个包括,11,项研究对,1429,个受试者的系统评价得出结论，氟化物能增加腰椎,BMD,，但不能使椎骨骨折减少，随其剂量增加，非椎骨骨折和胃肠副反应增加，而对椎骨骨折率无影响。它不是治疗或预防骨质疏松骨折的一线用药，应限制用于那些传统治疗失败的病人。,二、氟化物,第五部分,其他药物治疗方案,依普拉封为,异黄酮,，是一种新的非激素药，有雌激素样作用，但不具有雌激素固有的特性。既能抑制骨吸收，又能促进骨形成。,剂量为每天,600mg,，分,3,次口服。,对照研究表明口服此药可使绝经后或卵巢切除第,1,年的妇女及骨质疏松的老年人的骨量增加。,三、依普拉封（,Ipriflavone,）,第五部分,其他药物治疗方案,雄激素能促进蛋白质合成，促使骨基质形成，是有价值的骨形成剂。常用制剂康力龙,(,苯丙酸诺龙,),，,2550mg,肌内注射，每周,1,次；或癸酸龙,25mg,肌内注射，每周,3,次。它们不作为骨质疏松的常规用药。,四、蛋白合成激素,第五部分,其他药物治疗方案,实验：,Chesnut,报道经过,29,个月康力龙治疗，体内总钙量可增加,4,4,，在,23,名对照组中有,3,例出现新骨折，治疗组却无,1,例新骨折。,四、蛋白合成激素,第五部分,其他药物治疗方案,洛伐他汀是所研究的,3,万多种化合物中最有效的。人体临床研究结果表明，改善骨骼状况所使用的剂量与降低胆固醇所使用的剂量大致相同。,五、他汀类药物,第五部分,其他药物治疗方案,实验：,一项回顾性研究显示：,598,名老妇女服用他汀类药物降低胆固醇的同时，髋骨骨密度明显增加，且髋骨骨折的危险性降低，相对危险性仅为,0.3,。但由于样本太小且无对照组，所以结论不肯定，有待进一步研究。,五、他汀类药物,骨质疏松症是严重危害老年人健康的公众问题，目前新型骨质疏松症治疗药物正在研发中，多种有效的骨吸收抑制剂、骨形成促进剂已进入或完成大样本临床试验。相信在不久的将来，临床医生会有更多骨质疏松症治疗药物选择，更好地增加患者,BMD,、降低骨折风险、改善老年患者的生活质量。,结 论,谢 谢,！,