内分泌调节轴讲稿

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,第八章 内分泌调节轴,下丘脑垂体甲状腺轴（分化、代谢）,下丘脑垂体生长轴（生长）,下丘脑垂体肾上腺轴（代谢、免疫）,下丘脑垂体性腺轴（性腺发育）,调节血糖的主要激素,调节血钙的主要激素,胃肠道激素,其它激素,一、下丘脑垂体甲状腺轴,TRH（,促甲状腺激素释放激素，,thyrotropin,-releasing hormone)：,结构：由谷氨酸组氨酸脯氨酸构成的三肽；,生理作用：促进腺垂体合成和分泌促甲状腺激素,TSH，,从而促进甲状腺激素的合成与释放；促进腺垂体分泌催乳素和生长激素；对胃液分泌与胃运动有抑制作用；,TSH（,促甲状腺素）,TSH（thyroid stimulating hormone,thyrotropin,),是腺垂体分泌的一种糖蛋白，分子量25000,Da,；,其分子结构中含有一个,a,链和一个,链，,其中,a,链与,FSH、LH,的,a,链完全相同，,链,的结构差异较大，并决定其特殊的生理作用；,生理作用：促进甲状腺细胞增生；促进甲状腺激素的合成与分泌；促进脂肪组织内的脂肪动员。,甲状腺及其激素,甲状腺是个体发育中最早出现的内分泌腺之一，禽类的甲状腺在孵化第7天开始活动，哺乳动物的甲状腺在胚胎中期开始发挥功能；,甲状腺位于气管腹侧，甲状软骨附近，由腺泡腔组成，腺泡腔内充满由甲状腺球蛋白组成的胶状物质；,甲状腺主要分泌甲状腺素（,thyroxine,T4;,triiodothyroxine, T3,与,rT3。,甲状腺激素（一,）,结构：由酪氨酸残基和一个酚环构成，,T4,含4个碘原子，,T3,含3个碘原子,；,合成：包括以下4个过程,聚碘作用：腺泡细胞依赖碘泵（,iodine pump),从血浆中主动摄取碘离子；,碘的活化：碘离子在过氧化物酶作用下转变为活性碘；,酪氨酸碘化：活性碘在酪氨酸碘化酶作用下，与甲状腺球蛋白分子上的酪氨酸结合，形成一碘酪氨酸残基（,MIT）,和二碘酪氨酸残基（,DIT）；,偶连：,MIT+DIT=T3， DIT+DIT=T4,甲状腺激素（二）,储存：,T3、T4,合成后，与甲状腺球蛋白共同储存在腺泡腔中，在机体需要时，甲状腺球蛋白被吞饮入细胞内，被溶酶体酶水解，释放出,T3、T4；,转运：,T3、T4,在血液中99%与血浆蛋白质结合，1%的保持游离；,灭活：,T4,在组织内脱去一个碘，形成,T3,而发挥作用。,T4,半衰期为6-7天，,T3,为,1-3天。,甲状腺激素的生理作用,对代谢的作用,促进氧化产热，提高基础代谢，参与体温调节（钠-钾-,ATP,酶、,ADP）；,参与维持毛细血管通透性，促进水与离子转运；,促进单糖吸收、糖原分解，促进胰岛素降解，升高血糖；,促进甘油三酯、磷脂、胆固醇的分解与合成；,促进蛋白质和酶的合成，维持总氮平衡；,甲状腺激素的生理作用,对生长发育与生殖的作用,促进组织器官的分化，对生长激素的促生长作用起允许作用；,促进神经系统的发育，维持神经系统的正常功能；,参与胚胎发育、生精作用，维持正常生殖。,二、下丘脑垂体生长轴,GHRH（growth hormone releasing hormone,生长激素释放激素)：由下丘脑释放的多肽类激素,其结构由44、40或37个氨基酸残基构成；,GHRH,的生理作用：促进腺垂体分泌和释放生长激素；,GHRH,的生物技术研究与应用,生长抑素（,somatostatin,SS),SS,也称为,GIH（growth hormone releasing inhibiting hormone),1973,年由,Brazeau,从绵羊的下丘脑提取成功，并确定了分子结构。,SS,由14个（或28个）氨基酸残基构成，其前体物含116个氨基酸残基；已人工合成；,SS,不仅存在于下丘脑，还存在于脑的其它部位、胰腺、胃肠道粘膜和外周神经；,SS,的生理作用：抑制腺垂体细胞分泌生长激素；抑制其它腺垂体激素（,LH、TSH、FSH、PRL、ACTH）、,胰岛素、胰高血糖素以及胃肠道激素的分泌；抑制神经系统的活动；,SS,的生物技术研究与应用,生长激素（,growth hormone,GH),GH,的分子结构：,由单肽链构成，含191个氨基酸残基，分子量20000-26000,Da,，,有明显的种属特异性；,GH,的分泌有明显的昼夜节律和年龄变化；,GH,的作用方式：,直接对组织细胞发挥作用；通过肝脏产生,IGF（,类胰岛素生长因子）间接发挥作用,：,GH,的生理作用：,促进全身组织细胞的生长与增殖；促进钙、磷和硫酸盐在软骨中的沉积；,促进物质代谢：促进细胞摄取氨基酸、促进,DNA,与蛋白质合成、促进脂肪分解、促进胰岛素分泌、加速葡萄糖利用、促进无机离子的摄取和利用。,类胰岛素生长因子（,IGF）,IGF（insulin-like growth factor),包括,IGF-1、IGF-2,两种；主要由肝脏在,GH,作用下分泌，其它组织也可合成一定量的,IGF，,并主要在局部发挥作用；,GH,的促生长作用主要是通过,IGF,介导而实现的；,IGF,在结构上与胰岛素原相似，为单链多肽，人,IGF-1,含,70个氨基酸残基，分子量7646,Da,，,哺乳类,IGF-1,结构与此高度同源。人,IGF-2,含,67个氨基酸残基，分子量7470,Da,；,IGF,在肝脏的生成不仅受到血液,GH,浓度的影响，更重要的取决于肝细胞上,GH,受体的含量。,类胰岛素生长因子（,IGF）,IGF,的作用：,IGF-1,可直接促进组织细胞的分裂增殖、促进蛋白合成与沉积、抑制蛋白质降解；高浓度的,IGF-1,可促进脂肪沉积；,IGF-2,主要在动物的胚胎发育中发挥重要的促进作用。,IGF,的转运：血液或组织中存在,IGF,结合蛋白（,IGF binding protein, IGFBP)。,目前共发现六种,IGFBP（IGFBP 1-6），,其中，,IGFBP-2、IGFBP-3,含量较高；,IGFBP,的作用：与,IGF,结合，作为血液与组织中的,IGF,库；参与调节,IGF,的活性。,IGFBP,的组成与含量是评价组织中,IGF,活性的一项重要指标。,生长激素（,somatotropin,）,对家畜生长与泌乳的作用及其机制,前 言,世界人口在未来40年将增加一倍，在未来40年中人类对食物的需求相当于人类有史以来所消耗的食物总和相等；,为满足上述需求，必须依赖新技术以增加食物的产出率；,应用外源性生长激素作为一种生物技术，可以提高食物（肉、奶）产出率，同时减少肉品的脂肪沉积；,生长激素的出现,Evans and Simpson(1920),给大鼠注射牛垂体提取物，证实其具有促生长作用，称之为“生长激素”；进一步发现，生长激素提取物还能提高大鼠与山羊的泌乳量，降低大鼠的脂肪沉积；,1945年，,Li,，Evans and Simpson,首次从垂体前叶分离生长激素成功；,重组生长激素（,recombinant GH),的出现,尽管生长激素的作用一再被实验所证实，而且二战中英国科学家曾用来提高奶牛产奶量，但由于从垂体提取生长激素来源有限，无法满足商业生产的需要；,80年代初，生物技术取得突破，出现了应用重组,DNA,技术生产生长激素；1982年，重组牛生长激素（,bST,）,首次应用于奶牛，随后出现了大量,bST,与,pST,（,重组猪生长激素）应用于家畜的报道,生长激素的结构,生长激素是由动物的脑垂体前叶合成与分泌的一种蛋白类激素；生长激素的分泌受到下丘脑,GRF,与,SS,的调节；,生长激素含191个氨基酸残基，,bST,与,pST,有90%的氨基酸序列同源，但两者与,hST,只有65%同源；因此，,bST,与,pST,对人的生长无影响；,生长激素的结构,值得注意的是，从垂体分泌的,ST,具有不同的变异型（,variant）,例如，,bST,有四种变异型，第127位上为,leucine,或,valine,第191位,alanine,第190位,phenylalanine,。,不同的变异型其作用特点有差异，如127-,valine,比127-,leucine,促进泌乳的作用更强，血液中浓度也更高；,生长激素的结构,pST,与,hST,的三维结构已经清楚。,ST,含4个,螺旋，,ST,为二价分子，因其含有2个位点分别结合不同的,ST,受体，重组的,ST,结合蛋白（受体的胞外域）与,bST,以1：2结合；而且按一定的顺序结合。,牛、猪,ST,受体已被克隆，,pST,受体,cDNA,序列与,hST,受体,cDNA,有89%的同源性，而,bST,受体为76%；因此受体同源性比激素高；,生长激素的促生长作用,对肌肉与脂肪组织之间的营养重分配有显著影响；30-77日龄猪注射,pST,(100ug.kg BW,-1,.day,-1,),后，日增重提高10-20%，料肉比提高13-33%，脂肪沉积降低70%，肌肉增长62%。在反刍动物的效果比猪差，其原因与瘤胃发酵有关；,对经过良好选育的瘦肉型猪种，生长激素仍有较好的效果；,生长激素的作用效果与动物的年龄有关，在猪的生长后期应用效果最佳；,生长激素的促生长作用,生长激素在促进生长、提高料肉比、改善胴体组成作用的侧重点与其剂量有关。提高体增重及蛋白质沉积以100,ug,.kg BW,-1,.day,-1,最佳，提高料肉比以200,ug,.kg BW,-1,.day,-1,最佳；其原因是生长激素通过不同的作用机制调节肌肉与脂肪组织的生长及营养代谢；,生长激素可减少脂肪组织对葡萄糖的利用，使后者转向肌肉组织。而葡萄糖是猪的脂肪组织合成脂肪的主要底物；,生长激素对泌乳的作用,从哺乳类实验动物、猪、绵羊、山羊、奶牛到人，注射外源性生长激素均可提高泌乳性能；,目前世界上有25个国家允许在奶牛使用生长激素；美国平均每年有65万头奶牛使用生长激素；,在泌乳早期使用,ST,效果不佳，因此，多在整个泌乳期的后80%使用。一般提高产奶量10-15%（每天增加4-6,kg）；,三、下丘脑垂体肾上腺轴,CRH（,corticotropin,releasing hormone,促肾上腺皮质激素释放激素）：含41个氨基酸残基，其生理作用是促进腺垂体合成和释放促肾上腺皮质激素（,ACTH）；,ACTH（,adrenocorticotropic,hormone;,促肾上腺皮质激素, 或,corticotropin,)：,含39个氨基酸残基，分子量4500,Da,，,其活性基团为,N,端的23个氨基酸，而且在各种哺乳动物中相同；,ACTH,的前体物含有260个氨基酸，并且是,MSH,与内腓肽的共同前体；,ACTH,的生理作用,促进肾上腺皮质合成与分泌糖皮质激素（主要是皮质醇与皮质酮）；,促进肾上腺髓质合成与分泌肾上腺素；,刺激肾小球旁细胞分泌肾素；,促进脂肪动员与脂肪酸氧化。,肾上腺及其激素,肾上腺位于肾脏前缘，分为皮质与髓质，两者在胚胎发生、形态结构、功能上均不同；鸟类的髓质散在分布于皮质之间；,肾上腺皮质起源于中胚层，由外向内分为球状带、束状带、网状带；球状带主要分泌醛固酮，调节水盐代谢，因此称为盐皮质激素；束状带与网状带主要分泌皮质醇与皮质酮，调节糖代谢，因此称为糖皮质激素；网状带还分泌少量性激素。皮质激素均属于类固醇激素，含有21个碳原子构成的甾环，由胆固醇转化而来；,肾上腺髓质髓质起源于外胚层（类似神经组织），直接受交感神经节前纤维支配，分泌肾上腺素与去甲肾上腺素。,糖皮质激素,糖皮质激素有四种：皮质醇、皮质酮、皮质素（考的松）和11-去氧皮质酮；其中起主要生理作用的是皮质醇、皮质酮；,鸟类、大鼠、小鼠、兔的糖皮质激素以皮质酮为主（95%以上）；牛、羊、人的糖皮质激素以皮质醇为主（90%以上）；猫、狗以皮质酮为主（80%）；,合成皮质激素所需的胆固醇主要来自血液，少量由细胞合成。由胆固醇转化为皮质激素包含一系列反应（皮质激素-孕烯醇酮-皮质激素）。,糖皮质激素血浆中大部分与血浆蛋白结合（盐皮质激素大部分游离），皮质酮和皮质醇的半衰期分别为80-120、70-90分钟；发挥作用后大部分在肝脏降解。,糖皮质激素的生理作用,对物质代谢的作用,糖代谢：促进糖异生（由氨基酸生成葡萄糖）、抑制葡萄糖的利用，导致血糖升高；,蛋白质代谢：抑制蛋白质合成（肝、胃、泌尿生殖器官）、促进蛋白质分解（骨骼肌、骨、淋巴器官、皮肤），造成负氮平衡；,脂肪代谢：促进脂肪动员、抑制葡萄糖进入脂肪细胞合成脂肪（但由于血糖升高导致胰岛素分泌，后者有强烈的促进脂肪合成的作用，总效应为促进脂肪合成）。,水盐代谢：有一定的保钠排钾和增加细胞外液容量的作用,糖皮质激素的生理作用,对其它器官系统的作用,心血管系统：维持心血管系统的紧张性与反应性（糖皮质激素的“允许作用”）,血细胞：促进骨髓合成红细胞和血小板，抑制淋巴细胞分裂，直接使淋巴细胞溶解破坏；,胃肠道：使胃粘膜壁细胞增多增高，促进胃酸分泌和胃蛋白酶分泌；维持胃与十二指肠对迷走神经的反应性；,神经系统：减少脑中,r-,氨基丁酸的含量，增强神经系统的兴奋性；,抑制免疫机能、抗炎症、抗过敏、抗休克作用。,四、下丘脑垂体性腺轴,GnRH,（,gonadotropin,releasing hormone,促性腺激素释放激素）：为10肽酰胺结构，已人工合成。,GnRH,的,生理作用：促进腺垂体合成和分泌促性腺激素(,gonadotropin,)（,包括,卵泡刺激素,FSH、,黄体生成素,LH），,因,GnRH,对,LH,的刺激作用较强，又称为黄体生成素释放激素（,LRH）；,GnRH,对动物的性行为有促进作用。在脑内也发现有,GnRH,。,注射,GnRH,可刺激动物交配。,卵泡刺激素（,FSH）,FSH,的结构：,FSH（,follical,stimulating hormone),为糖蛋白激素，其结构与,TSH,相似，分子中含有一个,a,链和一个,链，其中,a,链与T,SH、LH,的,a,链完全相同，,链的结构差异较大，并决定其特殊的生理作用。,FSH,的生理作用：,对雌性：促进卵泡细胞增殖和卵泡生长，促进卵泡液分泌；,对雄性：发动精子生成，在睾酮的协同作用下促进精子成熟。,黄体生成素（,LH）,LH（,luteinizing,hormone),的结构：与,FSH、TSH,相似；,LH,的生理作用：,对雌性：经,FSH,的预先作用（容许作用）后，与,FSH,共同促进雌激素合成与卵泡成熟；激发排卵；促进黄体生成和孕酮分泌。,对雄性：促进睾丸间质细胞增殖与合成雄激素（因此由称为间质细胞刺激素,interstitial cell stimulating hormone,，ICSH),雄性激素,睾丸激素的种类：,睾丸分泌的激素主要是雄激素（,androgen),由睾丸间质细胞（,leydig,cell),分泌，从哺乳动物体内已分离到3种天然雄激素：睾酮（,testosterone)、,雄,烯二酮、去氢表雄酮。三种激素均由胆固醇转化而来，其中以睾丸含量最高、活性最强；,睾丸的支持细胞(,sertoli,cell),还分泌抑制素（,insulin),和少量雌激素。抑制素对垂体分泌,FSH,有负反馈作用，从而参与精子生成的调节。,睾酮在血液中98%与血浆蛋白质结合，2%呈游离状态。睾酮在细胞内转变为双氢睾酮（,dihydrotestosterone,)，,后,者的活性比睾酮大2.6倍，是睾酮发挥作用的形式。,睾酮的生理作用,对胚胎发育的作用：刺激中肾管转变为雄性附性器官，抑制副中肾管转变为雌性附性器官，刺激生殖腔发育成阴茎与阴囊，诱导下丘脑雄性化，关闭周期性分泌中枢。,对睾丸生精功能的作用：参与,FSH,发动的生精作用，促进精原细胞的形成与初级精母细胞的减数分裂，参与精子的成熟与长期存活；,对雄性附性征与附性器官的作用：促进雄性附性器官的发育及功能，促进雄性的性欲、性行为、争斗行为。,对生殖系统以外的作用：促进组织蛋白合成及骨骼发育，促进肾脏分泌促红细胞生成素，促进红细胞生成。,卵巢激素,卵巢分泌的激素有雌激素、孕酮、雄激素和肽类激素。,雌激素(,estrogen),：,主要由卵泡的颗粒细胞和内膜细胞合成与分泌，此外，肾上腺皮质和牛、马、猪的胎盘也分泌雌激素。哺乳动物中已发现10多种天然雌激素，其中,以,雌二醇（,estradiol,),与雌酮（,estrone,),为,主，其余都是这两种激素的转化或降解产物。,孕酮（,progesterone),：,又称为孕激素，主要由成熟的颗粒黄体细胞合成与分泌，此外，成熟卵泡的颗粒细胞、内膜细胞及肾上腺皮质也分泌少量孕酮。马、牛、羊的胎盘是体内孕酮的主要来源。,卵巢分泌的肽类激素,卵泡抑制素：由颗粒细胞分泌，能抑制,FSH,释放与卵泡发育；,卵母细胞成熟抑制因子（,OMI）：,由颗粒细胞分泌，分子量1500,Da,，,能抑制卵母细胞的第一次成熟分裂；,FSH,受体结合抑制因子（,FSH-RBI）：,分子量小于700，能抑制,FSH,与颗粒细胞膜上的受体结合，对防治卵泡过早成熟和促使大多数卵泡闭锁有一定作用；,LH,受体结合抑制因子（,LH-RBI）：,由黄体分泌分子量4000，抑制,LH,与受体结合，减少孕酮分泌，对黄体退化有一定作用；,松弛素（,relaxin,),：,由妊娠黄体分泌，分子量6000，使子宫颈扩张、松软，使耻骨联合分离、松弛，为分娩作准备。,雌激素的生理作用,刺激雌性性器官的发育和副性征的出现；,促进雌性的性行为；,促进乳腺导管系统的发育；,促进骨骼的同化作用；,促进子宫内膜增生，子宫肌增厚，提高子宫肌对催产素的敏感性，利于分娩；,促进阴道上皮增生、角质化，促进糖原合成并分解为乳酸，酸化阴道，抑制病菌生长；,促进输卵管纤毛上皮增生和纤毛运动，促进输卵管平滑肌蠕动；,增加水和无机盐潴留。,孕酮的生理作用,使子宫内膜增厚，利于着床；,使孕期子宫的兴奋性降低，收缩减少，利于妊娠；,促进乳腺小叶及腺泡的发育，与雌激素协同使乳腺发育完成；,减少子宫颈粘液的分泌，使粘液粘稠，阻止精子进入；,大量的孕酮能抑制,LH,的分泌，抑制卵牌的发育与排卵，防止二次受孕；,增加产热，使子宫血管及消化道平滑肌松弛,催乳素（,prolactin, PRL),PRL,的结构：,PRL,由垂体远侧部的细胞分泌，大约由200个氨基酸残基构成，平均分子量23000,Da,(,人,PRL：199AA、22000Da；,羊,PRL: 206AA、23300Da)；,血浆中的,PRL,含量有性别差异和昼夜变化，一般雄性低于雌性、白昼觉醒时低于夜间睡眠时。动情周期不影响血浆,PRL,含量，但妊娠和哺乳期间血浆,PRL,含量明显升高；,PRL,的,生理作用,在其它激素（雌激素、孕酮、,GH、,胰岛素、皮质激素等）的参与下，发动和维持泌乳；,促进生长、促进性腺发育、调节水盐代谢；,对大鼠和小鼠，维持黄体功能、促进黄体分泌孕酮（因此又称为：促黄体激素,luteotropin,),；,直接作用于肾近曲小管，促进物质的重吸收；并提高远曲小管对醛固酮的敏感性，较少肾脏排水排钠，参与机体渗透压调节；,在禽类：促进嗉囊生长和分泌、诱发抱窝、抑制垂体分泌,FSH、,抑制性腺的发育与功能，,催产素（,oxytocin, OXT),OXT,由下丘脑视上核与室旁核的神经内分泌细胞合成，经下丘脑垂体束的轴浆流运送到神经垂体，由神经垂体分泌；,OXT,由9个氨基酸残基组成，分子量1000,Da,；,与抗利尿激素（,ADH）,结构相似；,OXT,的生理作用：,促进子宫在交配与分娩时的收缩，前者促使精子通过雌性生殖道，后者起催产作用；,促进乳腺腺泡周围的肌上皮细胞收缩，促进乳汁排出。,