ACEI与ARB孰优孰劣-机制探讨

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Cardiovasc Drugs Ther. 2002;16:149-160.,心血管保护作用,:,缓激肽,/Ang,II,比值,1.,经典的,RAS,系统,2.,RAS,系统的新认识,3.,全新的,RAS,系统与心血管保护,心衰治疗,ACEI,与,ARB,孰优孰劣,组织内和细胞内的,Ang,II,1-8,AngIII,2-8,：作用类似于,Ang,II,1-8,AngIV,3-8,：有独立的受体和心血管作用,Ang-(1-9),：独立的抗心肌肥厚作用,Ang-(1-7),：上调,NOS,活性、降低动脉压、改善心肌纤维，改善心肌重构,Ang-(1-12),：损伤机体的压力反射敏感性,ACE2:,抗纤溶、对动脉粥样硬化及心脏的保护作用,RAS,家族新成员简介,F.,Fyhrquist,，,Journal of Internal Medicine.2008, 264; 224236,Wodzimierz,Buczko,Are,the endothelial mechanisms of ACE-Is already established,M. Flores-Munoz,，,J Physiol 589.4 (2011) pp 939951,Amy C. Am J,Physiol,Heart Circ,Physiol,299:H763-H771, 2010.,urr Opin Nephrol Hypertens. 2011 Jan;20(1):62-8.,JiuChang Zhong,Angiotensin,-Converting Enzyme 2 Suppresses Pathological Hypertrophy, Myocardial Fibrosis, and Cardiac Dysfunction,Roland E,Schmieder,，,Lancet,2007; 369: 120819,参与氧化应激、炎症、内皮细胞损伤和组织结构等多个过程,Ang II,1-8,在氨基肽酶,A,的作用下，,Ang,II,1-8,转化为,AngIII,2-8,作用机理和,Ang,II,1-8,相似，均作用于,AT1R,和,AT2R,；,主要在,AT1R,相关的机制中发挥更多的作用，如加压素的释放；,代谢清除率是,Ang,II,1-8,的,5,倍，因此在经典,RAS,中，仍是,Ang,II,1-8,起着主导的作用。,F.,Fyhrquist,，,J Intern Med 2008; 264: 224236.,AngIII,2-8,在氨基肽酶,M,的作用下，,AngIII,2-8,转化为,AngIV,3-8,受体为,胰岛素调控氨基肽酶受体（,IRAP,）,通过,IRAP,引起肾血管舒张，肥大，,NF-,kB,的激活，增加,PAI-1,、,MCP-1,、白介素,6,和肿瘤坏死因子的表达,调节心肌纤维、内皮细胞和血管平滑肌的细胞生长,F.,Fyhrquist,，,J Intern Med 2008; 264: 224236.,AngIV,3-8,Ang-(1-7),有三种底物来源：,Ang,I,1-10,，,Ang,II,1-8,，,Ang,I,1-9,Ang-(1-7),和,Ang,II,1-8,的调节作用相反,Ang-(1-7),能调节,NO,，扩张血管，对抗心脏肥厚和血管纤维化,F.,Fyhrquist,，,J Intern Med 2008; 264: 224236.,Ang-(1-7),Robson A.S. Santos,，,Angiotensin-(17) and the,renin,angiotensin,system,，,2007,AngII,1-8,和,Ang-(1-7),的部分信号通路,磷酸肌醇蛋白激酶,1,丝裂原活化蛋白激酶,Robson A.S. Santos,，,Angiotensin-(17) and the,renin,angiotensin,system,，,2007,Ang-(1-7),血管舒张,内皮功能,增殖,肥厚,纤维化,血栓形成,抗心律失常,Ang II,1-8,血管收缩,内皮功能紊乱,增殖,肥厚,纤维化,血栓形成,心律失常,Ang-(1-7),：,拮抗,Ang II,对心血管系统的不良作用,左心室壁纤维化,DOCA=,乙酸脱氧皮质甾酮,Justin L.,Grobe,，,Am J,Physiol,Heart Circ,Physiol,290: H2417H2423, 2006,Ang-(1-7),对心脏的保护作用,明显改善心肌肥厚和纤维化,Sham,DOCA+ANG-(1-7),DOCA,模拟,手术组,DOCA,组,DOCA+,Ang1-7,组,106,104,102,100,100,98,Ang-(1-7),明显提高,NOS,的活性,P0.05,Mara,A. Costa,Am J,Physiol,Heart Circ,Physiol,299:H1205-H1211, 2010.,Ang-(1-7),通过,调节,eNOS,的磷酸化促进,NO,的释放,Ang-(1-7),明显提高,eNOS,的磷酸化,P0.05,eNOS,磷酸化,（与基线相比的百分数）,250,200,150,100,50,0,Basal,ANG-(1-7),*,NOS,的活性,pmol/g,tissue.min,*,*,*,#,300,200,100,0,Control,ANG-(1-7),ANG-(1-7),+,Mas,antag,ANG-(1-7),+,AT,1,antag,ANG-(1-7),+,AT,2,antag,周围血管壁纤维化,Justin L.,Grobe,，,Am J,Physiol,Heart Circ,Physiol,290: H2417H2423, 2006,Ang-(1-7),明显改善血管壁纤维化,模拟,手术组,DOCA,组,DOCA+,Ang1-7,组,500,400,300,200,100,0,Sham,DOCA,DOCA+ANG-(1-7),DOCA,研究发现,Ang-(1-9),不仅仅作为生成,Ang-(1-7),的前体，它有着独立的心血管作用,Ang-(1-9),能竞争性地抑制,ACE,；,增加花生四烯酸和,NO,的释放；,鼠血浆和肾脏中的,Ang-(1-9),只在给予,ACEI,后才会产生，因此推测,Ang-(1-9),在,ACEI,作用途径中起着一定的作用。,Ang-(1-9),可拮抗,AngII,1-8,导致的肥厚且作用途径独立于,Ang-(1-7).,Wodzimierz,Buczko,Are,the endothelial mechanisms of ACE-Is already established,M. Flores-,Munoz,，,J,Physiol,589.4 (2011) pp 939951,Ang-(1-9),Ang-(1-7),和,Ang-(1-9),都能明显地改善,Ang,II,1-8,引起的心肌肥厚,PD123,，,319=AT2R,拮抗剂，能明显削弱,Ang-(1-9),的抗心肌肥厚作用,M. Flores-,Munoz,，,J,Physiol,589.4 (2011) pp 939951,Ang-(1-9),可拮抗,AngII,1-8,导致的心肌肥厚,*,相比对照组,P0.001,#,相比,AngII,组,P0.001,PD123,，,319 100nM,PD123,，,319 500nM,PD123,，,319,M,因此,Ang-(1-9),的抗心肌肥厚作用主要通过作用于,AT2R,，,而不是由于增加,Ang-(1-7),；,Ang-(1-9),有着独立的抗心肌肥厚的作用。,PD123,，,319,一种羧肽酶，催化生成,Ang-(1-9),和,Ang-(1-7),广泛分布于肾血管内皮、心、大动脉内壁、下丘脑,在保护心肌和抗动脉粥样硬化中起着重要的作用,ACEI,及,ARB,能上调鼠肾皮质和心肌中,ACE2,的表达，并且能增加,ACE2,的活性,F.,Fyhrquist,，,J Intern Med 2008; 264: 224236.,ACE2,Ang,II,1-8,导致的心肌损伤中，,ACE2,水平下降,抑制,ACE2,后，纤维化程度加重,*P0.05,vs,vehicle,组,JiuChang Zhong,Angiotensin,-Converting Enzyme 2 Suppresses Pathological Hypertrophy, Myocardial Fibrosis, and Cardiac Dysfunction,ACE2,对心肌的保护作用,WT+Ang,II,ACE2KO+Ang II,ACE2,蛋白,(R.E.),0.3,0,WT,*,0.6,0.9,1.2,去除,ACE2,基因,WT,Vehicle,Ang,II,Ang,I,1-10,Ang,II,1-8,Ang,III,2-8,Ang,IV,3-8,Ang,1-12,肾素,/,前肾素,Ang,1-7,Ang,1-9,ACE2,血管收缩,血管舒张,肾动脉,血管纤维化,心肌肥厚,心肌细胞增殖,小结：,RAS,家族对心血管的影响,1.,经典的,RAS,系统,2.,RAS,系统的新认识,3.,全新的,RAS,系统与心血管保护,心衰治疗,ACEI,与,ARB,孰优孰劣,减少,AngII,1-8,的 生成，抑制,AngII,1-8,的作用,从而抑制,AngII,1-8,引起的超氧化、炎症细胞的粘附，纤维化等；,作用于缓激肽系统,ACEI,抑制缓解肽的分解，通过作用于缓激肽,B2,受体，促进,NO,的释放，升高,PGI,2,及,tPA,；,ACEI,直接作用于,B1,受体，激活,iNOS,，持续释放,NO,ACEI,对经典,RAS,的作用,与相应对照组比,P0.01,Yamada K. et al. Hypertension.1998;32:496-502.,对照组,ARB,组,ACEI,组,ACEI+ARB,组,0,50,100,150,200,SD,大鼠,SHR,大鼠,TG,+,大鼠(无肾素),血浆,Ang-(1-7),浓度,(,pmol/mL,),ACEI,比,ARB,更显著升高,Ang-(1-7),Mara,Paz,Ocaranza,，,Enalapril,Attenuates,Downregulation,of,Angiotensin,-Converting Enzyme 2 in the Late Phase of Ventricular Dysfunction in Myocardial,Infarcted,Rat,&,P,0.05 vs S (1 week),*,P,0.05 vs S (8 weeks),#,P,0.05 vs MI,（,U/ml,）,血清中,ACE2,活性,（,U/ml,）,&,P,0.05 vs S (1 week),*,P,0.05 vs S (8 weeks),#,P,0.05 vs MI,ACEI,能增加,ACE2,的活性,ACE2,ACE2,左心室中,ACE2,活性,（,U/ml,）,血清中,ACE2,活性（,U/ml,）,给予,ACEI,后，血浆和组织内的,ACE2,活性,均比相应对照组高,S MI S E-S MI E-MI,1wk 8wk,S MI S E-S MI E-MI,1wk 8wk,ACEI,比,ARB,能显著提高冠脉中,tPA,的浓度,Matsumoto T et al. J Am Coll Cardiol.2003;41:1373-9.,PAI,-1,升高显著增加缺血性心脏病患者心梗发生风险,心梗风险,PAI-1,水平,心梗发生风险,P,值,5.8,g,/,L,1.00,5.9-7.9,g,/,L,1.25(0.50,3.13),8.0-13.5,g,/,L,2.37(0.98,5.72),P0.05,13.6,g,/,L,3.35(1.38-8.14),P0.05,Circulation 1998, 98:2241-2247,MONICA,研究：糖尿病发病率与纤溶系统密切相关,糖尿病发生率,(%),tPA,活性,PAI-1,活性,t-PA,活性越低， 糖尿病发生率越高,PAI-1,活性越高， 糖尿病发生率越高,Cardiovascular,Diabetology,2003,2:19,治疗,12,周后,咪达普利和坎地沙坦对,血浆,PAI-1,抗原的影响,PAI-1,ng/ml,p 0.05,P 0.05,p 0.01,Kind permission by prof.Fogari for internal use,FISIC,整个治疗期间,咪达普利,或,坎地沙坦对血浆,PAI-1,抗原变化的影响,week,D,ng/ml,*,*,*,*,*,*,*,* ,*,p 0.05 vs baseline;,p 0.05 vs imidapril,Kind permission by prof.Fogari for internal use,FISIC,达爽组,PAI-1,水平,与,Ang,II,水平关系,Week 2,Week 4,Week 8,Week 12,Week 16,r=0.48 p0.01,Ag II,PAI-1,Ag II,Ag II,PAI-1,PAI-1,r=0.64 p0.001,r=0.61 p0.001,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,* p 0.05; * p 0.01 vs baseline,Fogari et al.,Hypertension Research 34, 1321-6, 2011,FISIC-II,坎地沙坦组,PAI-1,水平,与,Ang,II,水平关系,Week 2,Week 4,Week 8,Week 12,Week 16,r= 0.09 ns,PAI-1,PAI-1,PAI-1,Ag II,Ag II,Ag II,r= 0.27 p 0.05,r= 0.37 p 0.005,p 0.05; * p 0.01 vs baseline,; p 0.05; + pARB,可能,ACEI,发挥着重要的作用,ACEIARB,均能提高，无明确结论,尚无相关研究,ARB,理由,使用,ACEI/ARB,后,Ang1-7,浓度，,ACEI,明显优于,ARB,有研究发现在使用,ACEI,后，,Ang,1-9,发挥作用,文献结论不一致，需进一步研究,ACEI,和,ARB,对,RAS,家族新成员的,保护作用比较,Ang,I,1-10,Ang,II,1-8,Ang,III,2-8,Ang,IV,3-8,fragment,血管紧张素原,AT1,受体,IRAP,受体,AT2,受体,缓解肽,失活片段,ACE,肾素,紧张肽,组织蛋白酶,G,组织纤溶酶原激活物,胃,促胰酶,胃促胰酶,组织蛋白酶,A,氨基肽酶,A,全新的,RAS,系统,氨基肽酶,M,Ang-(1-9),Ang-(1-7),NEP,NEP & ACE,ACE2,ACE2,Mas,受体,Ang-(1-5),ACE,RPR,受体,保护性成员,无活性成员,损害性成员,廖梦阳,程龙献,廖玉华,.,临床心血管病杂志，,2012,，,28:83-87,（,IRAP,）,胰岛素调控氨基肽酶受体,缩血管,兴奋交感神经,醛固酮释放,ADH,释放,肥厚,增殖,纤维化,氧化应激,扩血管,NO,释放,抗增殖,抗肥厚,抗纤维化,减少心律失常,抗血栓形成,ACE,胃促胰酶,组织蛋白酶,A,肾素,紧张肽,组织蛋白酶,G,组织纤溶酶原激活物,胃促胰酶,F.,Fyhrquist,，,Journal of Internal Medicine.2008,264; 224236,Bart,Stragier,，,Heart Fail Rev (2008) 13:321337,RAS,系统的生理与病理生理作用,血管紧张素原,Ang,I,1-10,Ang,II,1-8,Ang,III,2-8,Ang,IV,3-8,fragment,AT1,受体,激活,NF-,KappaB,，,介导,MCP-1,IL-6,TNFalpha,，,ICAM-1,，,PAl-1,IRAP,受体,氨基肽酶,A,氨基肽酶,M,RPR,受体,Mas,受体,Ang-(1-7),AT2,受体,Ang-(1-9),ACEI,与,ARB,对心血管的保护作用,肾素,血管紧张素原,Ang,I,Ang,II,血管舒张,一氧化氮,前列腺素,EDHF,无活性肽,激肽原,缓激肽,激肽释放酶,BK B,2,受体,ACE,血管舒张,抗增殖,Ang(1-5),无活性肽,Ang-(1-7),Mas,受体,肽链,内切酶,NEP&ACE,ACE2,ACE2,ACE,RPR,受体,ACEI,抑,制,抑,制,激活,Pepine,CJ. Vascular Biology 2002;Vol 2,No.1 1-8.,廖梦阳,程龙献,廖玉华,.,临床心血管病杂志,2012,28:83-87,AT,2,受体,血管舒张,抗增殖,凋亡,AT,1,受体,血管收缩,增殖,基质形成,醛固酮分泌,增加,炎症因子,PAI-1,IRAP,受体,Ang,Ang-(1-9),AT2,受体,ARB,