抗精神病药与镇静催眠药

Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,1,*,中枢神经系统药物CentralNervousSystemDrugs,镇静催眠药,：巴比妥类：苯巴比妥、异戊巴比妥,苯二氮卓类：地西泮,抗癫痫药,：苯妥英钠、卡马西平,抗精神病药,：氯丙嗪、氟哌啶醇,抗抑郁药,： 丙米嗪,镇痛药：,吗啡、哌替啶、美沙酮、喷他佐辛,大脑兴奋药：咖啡因等,中枢兴奋药,延髓兴奋药：尼可刹米,脊髓兴奋药：士的宁等,吸入性麻醉药,:,挥发性液体：麻醉乙醚、氟烷、,全身麻醉药,气体,:,氧化亚氮、环丙烷等,非吸入性麻醉药：戊巴比妥、硫喷妥钠、氯胺酮（分离麻醉）,2,镇静催眠药,Sedative-hypnotics,催眠药:引起类似正常睡眠状态的药物。,镇静药:使服用者处于安静或嗜睡状态的药物。,催眠药和镇静药与剂量的关系,小剂量,中等剂量,大剂量,过量,镇静,催眠,抗惊厥、深度抑制（麻醉）,呼吸抑制、死亡,3,分 类,按化学结构分为三类：,巴比妥类 ：苯巴比妥,苯二氮卓类：地西泮、奥沙西泮,氨基甲酸酯：甲丙氨酯,4,巴比妥类,结构,药物举例,巴比妥药物的构效关系,体内代谢,理化通性,代表药物：苯巴比妥,5,环丙二酰脲（巴比妥酸）衍生物,巴比妥酸 Barbituric acid 巴比妥类 Barbiturates,1). 巴比妥类药物的结构,6,巴比妥类药物,长时：巴比妥,苯巴比妥,中时：异戊巴比妥,环己烯巴比妥,短时：司可巴比妥,戊巴比妥,超短时：硫喷妥钠,4-12h,2-8h,1-4h,0.75h,7,巴比妥类药物构效关系,N上取代：CH3 起效快；两个N都取代惊厥,2位：O被S取代起效快,5位：,直链、苯取代 长效,支链、不饱和烃链 短效,8,有关构效关系的几点说明：,（1）酸解离常数的的影响,（2）脂水分配系数的影响,（3）代谢过程对作用时间的影响,9,名称,pKa,未解离百分率,作用,巴比妥酸,4.12,0.052,无效,5-苯基巴比妥酸,3.75,0.022,无效,苯巴比妥,7.29,43.70,长效,异戊巴比妥,7.9,75.97,中效,戊巴比妥,8.0,79.92,短效,海索比妥,8.40,90.91,超短效,1,3-二乙基-5-乙基-5-苯基巴比妥酸,100,无效,（1）解离常数的影响,10,以分子形式透过生物膜，以离子形式发生作用，应有适当的解离度,巴比妥酸和位单取代巴比妥在生理,pH,下，几乎完全电离，不能透过,BBB,，无镇静催眠作用。,11,5,5二取代或1,5,5三取代，酸性减弱，在生理pH下具有相当比例的分子态和离子态药物，不仅口服吸收，也易进入人脑。,12,（2）脂水分配系数的影响,Lg P值2.0的药物，易于透过BBB,5位C的修饰：两个取代基碳原子总数须在48之间，保持一定的脂水分布系数才良好。,烯烃取代，体内易氧化，作用时间短,引入X，增强作用；,引入OH，NH2，RNH，CO，COOH，SO3H等，作用丧失,13,N上的修饰镇静：在5,5-二取代巴比妥酸N上引入甲基，脂溶性，酸性，起效快，作用时间短；在两个N上都引入甲基，则产生惊厥作用；,O上的修饰：位C上的O以S代替，脂溶性，起效快；同时也易于再分部到其他组织，作用时间短，临床上作静脉麻醉药。,14,（3）代谢过程对作用时间的影响,代谢的结果使药物脂溶性，在脑内浓度，失去活性。,体内药物代谢的难易决定了药物作用时间的长短。,5-取代基的氧化反应是最主要的代谢途径。,15,16,当5-取代基为饱和直链烃或芳烃时，不易氧化，则作用时间长长效巴比妥,5-取代基为支链烃基或不饱和烃基时，氧化快，作用时间短。,含硫巴比妥类容易发生脱硫反应，作用时间短。,17,巴比妥类药物的构效关系习题,下列叙述中哪条与巴比妥类药物的构效关系不符（C）,A. 以硫代替 2- 位碳上的氧原子 , 药物的起效快 , 作用时间短,B.5- 位碳原子上必须没有氢 , 否则不易透过血脑屏障,C. 适当的脂溶性有利于药效的发挥 , 因此 5- 位的二个取代基碳原子数目之和应为9-12 之间,D.5- 位取代基与作用时间长短有关。,E. 两个氮原子都引入甲基则产生惊厥作用,巴比妥类催眠药的作用和持续时间的长短与下列哪些叙述有关（BCD）,A、与化合物解离度有关 B、与化合物脂溶性和解离度有关,C、与5-位取代基是否氧化有关 D、与5-位双取代碳原子数目有关,E、与化合物水溶性有关,影响巴比妥类药物镇静催眠作用因素（CDE）,A、5-位取代基的数目超过10 B、直链酰脲 C、 Pka D、脂溶性 E、5位上的取代基,18,通 性,1.互变异构性：,2.弱酸性： 5,5-双取代呈弱酸性,pKa 79。能溶于NaOH或Na2CO3溶液中形成钠盐，但不溶于NaHCO3溶液。,19,3. 水解性：酰脲结构。其钠盐注射液应做成粉针剂，而且临时配制。,易水解开环，速度及产物取决于pH及温度。随pH及温度的升高，水解加速.,4. 能与重金属离子形成络合物。,AgNO3、吡啶-CuSO4、Hg(NO3)2,20,苯巴比妥,重点药物的学习内容,结构与命名,理化性质,鉴别,作用和代谢,21,添加氢,1. 命名：5-乙基-5-苯基-2, 4, 6 -(1H, 3H, 5H) 嘧啶三酮,在环系上为了提供结构特征而添加的氢：因导入羰基而产生的“额外”氢,由定位号和H，加上圆括号,紧接在结构特征定位号的后面,22,定位氢（指示氢）的概念：,杂环已经含有最多数目的非聚集双键之外，还含有的饱和氢原子（两个二价元素中间的饱和氢不算）称作“指示氢”或“标氢”（注意命名时的写法）,23,定位氢（指示氢）的功能,-2H-,置于环系之前，表示其饱和元素位置，还可指示主要功能基。,24,添加氢,如果在有“额外”氢的环系中导入C=O，不是标氢的CH2，那么因导入羰基而产生“额外氢”项用圆括号括起来的标氢方式来表示。,如：安定，结构中2-羰基的引入，产生了1-额外氢,凡因导入作为名称结尾的主要官能团产生的“额外”氢，用上述标氢方式表示。,而因导入不作为名称结尾的取代基产生的“额外”氢则按加氢处理。（或称加成氢，用“氢”表示）,加成氢,25,2. 理化性质：,a.显酸性(pKa7.4)，溶于NaOH或Na2CO3溶液。原因：,存在互变异构现象，其烯醇式呈弱酸性。苯巴比妥钠与酸性药物接触或吸收空气中的CO2可析出苯巴比妥。在配制注射剂和药物配伍中要注意。,26,b.水解性：(含有酰脲基团),苯巴比妥钠水溶液放置易水解，产生苯基丁酰脲。,温度，pH都会加速水解,为避免水解失效，巴比妥钠注射剂不能预先配制 进行加热灭菌，须制成粉针剂，临用时溶解。,27,温度的影响,10%溶液于35贮存时，在1M内分解达22%；,如于1贮存，2M基本无变化,pH的影响,28,3.鉴别,与铜盐作用,Hg(NO3)2试液作用,AgNO3试液作用,苯环的硝化反应（与其它巴比妥区别）,（不含苯基的巴比妥类药物，均无此反应，可供区别。）,29,a.与铜盐作用:能产生类似双缩脲的颜色反应。与吡啶和硫酸铜溶液作用，显紫色。可用于含量测定,30,b. Hg(NO3)2试液作用: 白色胶状， 溶于过量的试剂和氨试液中。,31,c.AgNO3试液作用: 银盐沉淀,32,d. 苯环的硝化反应：KNO3与浓H2SO4处理，生成黄色的二硝基衍生物，溶于NH4OH溶液中。加热则分解为二硝基苯基丁酰脲，再经(NH4)2S处理而显红棕色,33,4.代谢,代谢部位：肝脏,代谢途径：5-位取代基发生氧化、水解开环,5.应用：长效类镇静催眠药和抗惊厥药，治疗失眠、惊厥和癫痫大发作。静脉麻醉及麻醉前给药（如硫喷妥钠）,6.不良反应：耐受性、依赖性和成瘾性,34,苯巴比妥习题,从巴比妥类药物的结构可看出它们是（D）,A. 强碱性 B. 中性 C. 两性D. 弱酸性 E. 弱碱性,与巴比妥类药物的药效有关的主要因素为 （A）,A. 药物的亲脂性 B. 药物的稳定性 C. 取代基的立体因素,D.1- 位取代基 E. 分子的电荷密度分布,与碱成盐后可增加水溶度的药物为（D）,A. 地西泮 B. 奋乃静 C. 氯胺酮 D. 苯巴比妥 E. 吡唑坦,下列与苯巴比妥性质不符的是（C）,A. 难溶于水但可溶于氢氧化钠或碳酸钠溶液中,B. 与吡啶硫酸铜溶液作用生成紫堇色络合物,C. 与吡啶硫酸铜溶液作用生成绿色,D. 与硫酸和亚硝酸纳反应 , 产生橙黄色,E. 具有互变异构现象 , 呈酸性,35,异戊巴比妥和硫喷妥钠,36,苯二氮卓类,苯环和七元亚胺内酰胺环骈合的母核,苯并二氮杂卓类中以1,4苯二氮卓类镇静、安眠、抗惊厥作用最强。,发展及结构类型,构效关系,理化通性,作用机制,代表药物：地西泮、奥沙西泮,37,举例,地西泮,奥沙西泮,硝西泮,氧氮卓,替马西泮,溴替唑仑,氟硝西泮,氟西泮,劳拉西泮,三唑仑,38, 氯氮卓Chlordiazepoxide（又名利眠宁Librium）是本类中第一个用于临床的药物，副作用小,经SAR研究，得到地西泮Diazepam（又名安定Valium），及一系列同型药物。,具有较好的抗焦虑和镇静催眠作用，安全范围大，目前几已完全取代了巴比妥类等传统镇静催眠药物,发展与结构修饰,39,在1, 2位上拼合三唑环，增加代谢稳定性及与受体亲合力，作用,R1,R2,Names,H,H,艾司唑仑Estazolam,CH3,H,阿普唑仑Alprazolam,CH3,Cl,三唑仑Triazolam,40,以噻吩代替苯环，保留安定作用,R,Names,C2H5,依替唑仑Etizolam,Br,溴替唑仑Brotizolam,41,在1, 2位上拼合咪唑环，起效快，作用短，碱性较强,咪达唑仑Midazolam 氯普唑仑Loprazolam,42,在4, 5位上拼合四氢噁唑环，得生物前体药物,R1,R2,R3,R4,Names,CH3,H,Cl,H,噁唑仑Oxazolam,H,F,Br,H,卤噁唑仑Haloxazolam,H,Cl,Cl,H,氯噁唑仑Cloxazolam,CH3,Cl,Cl,H,美沙唑仑Mexazolam,H,F,Cl,CH2CH2OH,氟他唑仑Flutazolam,43,构效关系,NO2CF3BrCl,苯环被其他芳杂环如噻吩、吡啶等取代，仍有较好活性,2-O以S取代，或变为甲胺基，活性,3-引入OH使毒性,1, 2位或4, 5位拼合杂环可提高活性, 7-, 1-,44,苯二氮卓构效关系习题,影响1，4-苯二氮卓类药物药效主要因素是（ABC）,A、当7位有强的吸电子基团存在，活性增加,B、4位是N-氧化物时，活性增强,C、在1，2-位并合三唑环，提高了与受体亲和力，生物活性明显增加,D、1位引入哌嗪基时，活性大大增加,E、2位被吸电子基氯、三氟甲基取代，其活性加强,45,理化通性,空气中稳定，酸、碱中受热水解,46,作用于中枢苯并二氮卓受体，增强GABA神经传递功能和突触抑制效应。,中枢神经抑制性递质氨基丁酸（GABA），作用于GABA受体（配体依赖性Cl-通道），使与其偶联的Cl-通道开放增多， Cl-进入细胞内增加，产生超极化而致CNS抑制,苯二氮卓受体与GABA受体复合,当苯二氮卓类药物占据苯二氮卓受体时，促进GABA与其受体的结合，使Cl-通道开放的频率增加，产生中枢抑制的药理作用。,作用机制,47,应用：抗焦虑、镇静催眠、抗惊厥和抗癫痫、中枢性肌肉松弛作用。,不良反应：耐受性、依赖性（精神依赖、躯体依赖）,48,地西泮（又名安定）,命名： 1-甲基-5-苯基-7-氯-1，3-二氢-2H-1，4-苯并二氮杂卓-2-酮,理化性质：,水解性：由于 具酰胺及烯胺结构，遇酸或碱液，受热易水解生成2-甲氨基5-氯-二苯甲酮和甘氨酸,4，5位开环为可逆性水解。在体温和酸性条件下，4，5位间开环，当pH提高到中性时重新环合,49,4，5位开环为可逆性水解（应用）,4，5位开环为可逆性水解。,在体温和酸性条件下，4，5位间开环，当pH提高到中性或碱性时重新环合,前体药物RO-7355,水溶性前药，在体内经肽酶代谢成为1，4-苯并二氮卓而发挥作用,50,1，2位开环为不可逆性水解（应用）,在7位和1，2位有强的吸电子基团（如-NO2或三唑环等）存在时，水解反应几乎都在4，5位上进行。,硝基安定、氯硝安定三唑安定、甲基三唑安定、甲基三唑氯安定和噻三唑安定作用之所以强，可能与此有关。,51,鉴别,生物碱的鉴别反应：本品的稀盐酸溶液，加碘化铋钾试液，桔红色，放置颜色渐深。,52,吸收：口服本品后，在胃酸作用下，4、5位间开环，当开环化合物进入碱性的肠道，又闭环成原药，4，5位间开环，不影响药物F。,1-去甲基及3位羟基化的代谢产物奥沙西泮仍有活性,作用机理：作用于中枢的苯二氮卓受体,53,代谢：主要在肝脏,代谢途径为N1 去甲基，C-3羟基化,形成的羟基代谢产物以葡萄糖醛酸结合排外.,应用：临床上主要用于治疗焦虑症和一般性失眠，还用于抗癫痫和抗惊厥。能产生近似生理性睡眠，醒后几乎无不良反应。,54,地西泮习题,22、下列叙述中哪条与地西泮不符（D）,A：结构中有两个苯环,B：结构中含有甲基,C：在胃中可引起4,5-开环,D：从体内的活性代谢物发现的,E：化学名为1-甲基-5-苯基-7-氯-1，3-二氢-2H-1，4-苯并二氮杂卓-2-酮,55,奥沙西泮,在酸或碱中加热水解（1，2位水解，产生芳伯氨基） , 然后经重氮化反应 , 与 - 萘酚作用生成橙色沉淀。地西泮由于1位有甲基，无此反应,是地西泮的活性代谢产物，又名：舒宁；去甲羟基安定,1位无甲基,3位有手性碳原子，右旋体作用强于左旋体，目前使用外消旋体,7- 氯 -l ,3- 二氢 -3- 羟基 -5- 苯基 -2H-1,4- 苯并二氮卓 -2- 酮,56,奥沙西泮习题,奥沙西泮的化学名为（B）,A.7- 氯 -1,3- 二氢 -2- 羟基 -5 -苯基 -2H-1,4- 苯并二氮卓 -2- 酮,B.7- 氯 -l ,3- 二氢 -3- 羟基 -5- 苯基 -2H-1,4- 苯并二氮卓 -2- 酮,C .7- 氯 -1,3- 二氢 -l- 甲基 -5- 苯基 -2H-1,4- 苯并二氮卓 -2- 酮,D.8- 氯 -1,3- 二氢 -3- 羟基 -5- 苯基 -2H-1,4- 苯并二氮卓 -2- 酮,E.8- 氯 -1,3- 二氢 -1- 甲基 -5- 苯基 -2H- 1,4 一苯并二氮卓 2-酮,与奥沙西泮性质相符的是（C）,A. 体内代谢途径为 N- 去甲基 ,3- 位羟基化 , 代谢产物仍有镇静催眠作用,B. 易溶于水几乎不溶于乙醚,C. 在酸或碱中加热水解 , 然后经重氮化反应 , 与 - 萘酚作用生成橙色沉淀,D. 与吡啶硫酸铜试液作用显紫堇色,E .水溶液加 AgN03 析出白色沉淀,57,【三唑仑】（Triazolam）（别名迷昏药、蒙汗药、麻醉药）强力的安眠镇定用药，致眠效果是安定的50100倍，每次用药0.25mg0.5mg，可以伴随酒精类共同服用，致眠效果大概持续6h以上。无任何味道，压碎后溶于水中，饮料里，或食品中，（咖啡除外）4片即可，10min起效,三唑仑 按一类麻醉药管理,58,抗癫痫药Antiepileptics,癫痫：是由于大脑局部病灶神经元兴奋性过高，产生阵发性放电，并向周围扩散而出现的大脑功能失调综合症. （有声资料 4:40-5:40）,癫痫的种类：,大发作,小发作,精神运动性,发作局限性发作,癫痫持续状态,59,抗癫痫药的分类,巴比妥类及其同型物：苯巴比妥、扑米酮,乙内酰脲类及其同型物：苯妥因钠,苯二氮卓类：地西泮、硝西泮、劳拉西泮,二苯并氮杂卓类：卡马西平,脂肪羧酸类：丙戊酸钠 、普罗加比,磺酰胺类,其它类型,60,环内酰脲结构类,61,苯妥因钠,命名： 5，5-二苯基-2，4-咪唑烷二酮钠盐 又名大伦丁钠,理化性质：碱性很强，口服对胃有很强刺激性。,a. 钠盐具有吸湿性，放置空气中容易吸收CO2而析出苯妥英，水溶液呈碱性。,62,b.水解：（环状酰脲结构）与碱加热可以分解产生二苯基脲基乙酸，最后生成二苯基氨基乙酸，并释放出NH3。（供鉴别）。,鉴别：,加AgNO3试液，产生白色银盐，但不溶于氨溶液中,吡啶-CuSO4溶液 作用生成蓝色络盐。（用于鉴别苯妥因钠与巴比妥类药物）,63,代谢,代谢部位：主要被肝微粒体酶代谢,特点：具有“饱和代谢动力学”的特点，,如果用量过大或短时内反复用药，可使代谢酶饱和，代谢将显著减慢，并易产生毒性反应,应用：治疗癫痫大发作和部分性发作的首选药，但对小发作无效。,64,苯妥英钠习题,因易吸收CO2，在用前才能配制的注射剂为,A、盐酸氯丙嗪 B、艾司唑仑 C、苯妥英钠 D、氟西汀 E、氟哌啶醇,苯妥英钠的性质和作用与下列哪些项相符,A、为酰脲类化合物,B、本品水溶液显碱性,C、水溶液露置空气中吸收CO2析出白色沉淀,D、为治疗癫痫大发作和部分性发作的首选药,E、与吡啶硫酸铜试液反应，生成紫色络合物,65,二苯并氮杂卓类抗癫痫药,卡马西平 奥卡西平,Carbamazepine Oxcarbazepine,1974年上市，广谱抗惊,抗外周神经痛，抗利尿，抗躁狂、抑郁，抗心律失常,肝、造血系统毒性,66,卡马西平,命名： 5H-二苯并b，f氮杂卓-5-甲酰胺,结构特点：2个苯环与氮杂环骈合而成的二苯并氮杂卓类化合物。,二个苯环通过烯键相连形成共轭体系。在 238nm和285nm有最大吸收,具有尿素的结构,稳定性：在干燥状态及室温下较稳定,片剂在潮湿环境中保存时，药效降至原来的1/3，这可能是由于生成二水合物使片剂硬化，导致溶解和吸收差所致。,长时间光照，固体表面由白变橙黄色，故本品需避光保存。,鉴别反应：硝酸处理加热数分钟后，产生橙色的颜色反应。,代谢：主要代谢产物为10、11环氧卡马西平和10、11-二羟基卡马西平,67,卡马西平习题,具有下列化学结构的药物为（C）,A：舒必利 B：阿米替林 C：卡马西平 D：氟西汀 E：苯妥英,下列叙述中与卡马西平不符的是（B）,A：三环结构为一共轭体系，在紫外238nm和285nm有最大吸收,B：水溶液露置空气中吸收CO2，出现混浊,C：在三环的5-位氮原子上有一个氨甲酰基,D：在干燥状态及室温下较稳定,E：主要代谢产物为10、11环氧卡马西平和10、11-二羟基卡马西平,68,普罗加比,结构特点：载体前药,理化性质：水溶液不稳定，在室温、酸或碱性条件下易水解，生成取代二苯甲基酮。溶液pH值为67时最稳定。,反应式如下：,69,抗精神病药 Antipsychotics,自1952年氯丙嗪问世以来，开辟了精神病化疗新纪元，在此基础上开发了百余种药物，均为阻断D2多巴胺受体。,吩噻嗪类: 氯丙嗪、奋乃静,噻吨类（硫杂蒽类） ：氯普噻吨,丁酰苯类：氟哌啶醇,二苯并氮杂卓类和二苯并氧氮卓类：氯氮平,苯酰胺类：舒必利,70,抗精神病失常药的分类习题,抗精神病失常药从化学结构上主要可分为（A）,A、吩噻嗪类、噻吨类、二苯氮卓类、丁酰苯类、其它类,B、吩噻嗪类、噻吨类、1，4-二苯氮卓类、二苯环庚烯类、其它类,C、吩噻嗪类、硫杂蒽类、1，4-二苯氮卓类、二苯环庚烯类、其它类,D、吩噻嗪类、硫杂蒽类、1，2-二苯氮卓类、二苯环庚烯类、其它类,E、硫杂蒽类、1，2-二苯氮卓类、二苯环庚烯类、,下列药物中属于吩噻嗪类抗精神失常药的是（AE）,A、奋乃静 B、氟哌啶醇 C、氟西汀 D、阿米替林 E、氯丙嗪,按化学结构分类奋乃静属于（C）,A. 噻吨类 B. 二苯氮卓类 C. 吩噻嗪类,D. 二苯环庚烯类 E. 丁酰苯类,依化学结构分类，抗精神失常药可分为（BCD）,A：苯二氮卓类 B、吩噻嗪类 C、噻吨类 D、二苯氮卓类,71,吩噻嗪类药物的结构及作用,由抗组胺药异丙嗪发现吩噻嗪类抗精神病药,异丙嗪 Promethazine 吩噻嗪类药物,72,药名,R1,R2,作用强度,氯丙嗪 Chlorpromazine,N(CH3)2,Cl,1,乙酰丙嗪 Acetylpromazine,N(CH3)2,COCH3, Cl COCH3 H OH,2-取代增强活性，1, 3, 4位取代活性降低,母核与侧链氨基之间相隔3个碳原子是基本结构特征,任何碳链的延长或缩短都将导致作用减弱或消失, 吩噻嗪母核改变，产生新结构类型,即噻吨类,74,噻吨类 Thioxanthenes,几何异构体：,侧链与母核2位取代基同边者为Z型（cis-isomer），反之为E型（trans-isomer）,活性一般 Cis trans,75,吩噻嗪类主要是与多巴胺受体结合发挥药效。与受体之间以A、B、C三点相适应。,A区侧链碱性基团与受体一窄槽相适应。,B区碳链的自由旋转是抗精神病作用所必需。,R取代产生光学异构体,一般左旋体作用右旋体,C区吩噻嗪环沿N-S轴折叠，两个苯环几乎互相垂直,其它刚性平面结构代替吩噻嗪环，活性下降,2-取代基通过诱导效应影响环系的电子密度,2-取代基引起分子不对称性，侧链倾斜于带取代基的苯核方向是此类药物的重要结构特征（此构象可与多巴胺部分重叠。）,76,吩噻嗪构效习题,27、下述与吩噻嗪类抗精神失常药构效关系不符的是（D）,A、吩噻嗪环的硫原子用乙撑基取代有较强的抗抑郁作用,B、氯丙嗪的2-氯原子用三氟甲基取代可增加抗精神失常作用,C、N10侧链上的二甲氨基用碱性杂环如：哌嗪环取代可增加活性,D、氯丙嗪的2-氯原子用乙酰基取代可增加抗精神失常作用,E、奋乃静的2-氯原子用三氟甲基取代不仅增加活性且作用持久,83、影响吩噻嗪类药物药效主要因素是（ABC）,A、2-位被氯、三氟甲基取代，其抗精神病活性加强,B、吩噻嗪环上的氮原子（10位）与侧链碱性氨基之间的碳链相隔三个碳原子为宜,C、侧链末端的碱性氨基可以是哌嗪基,D、侧链末端的碱性氨基是季胺时，活性极大增强,E、当7位有强的吸电子基团存在，活性增加,77,氯丙嗪,命名：N，N-二甲基-2-氯-10H-吩噻嗪-10-丙胺盐酸盐又名：冬眠灵,结构特点：,a. 母环吩噻嗪的基本结构：两个苯环，联结一个含S 和N的主环的三环结构化合物；,b. 不在同一平面；,c. 二个苯环沿N-S轴折叠形成平面弯曲角。,78,理化性质：见光易氧化,有苯并噻嗪母环，易被氧化，日光及重金属离子有催化作用，见光或空气放置变为红色。,溶液中加入对氢醌、连二亚硫酸钠、亚硫酸氢钠或VitC等抗氧剂，均可阻止变色。,部分病人用药后在日光强烈照射下发生严重的光化毒反应。,79,鉴别：,a, 本品水溶液遇氧化剂时氧化变色。加HNO3后可能形成自由基或醌式结构而显红色,b, 与FeCl3试液作用，显稳定的红色。,80,代谢：,主要有硫原子氧化，苯核羟化，侧链去N-甲基和侧链的氧化。,应用：有多方面的药理作用，安定作用较强。,治疗精神分裂症和狂躁症，亦用于镇吐、强化麻醉及人工冬眠等。,81,代谢过程,82,奋乃静,命名：4-3-（2-氯吩噻嗪）-10-丙基-哌嗪乙醇,理化性质：与氯丙嗪相似，易被氧化，对光敏感。,作用：与盐酸氯丙嗪相似，抗精神病作用较之强6-10倍。,83,奋乃静习题,32、下列叙述中哪条与奋乃静不符（D）,A、化学名4-3-（2-氯吩噻嗪-10）-丙基-哌嗪乙醇,B、易氧化渐变色，可能是生成不同的醌式结构而显色,C、结构中含吩噻嗪环及哌嗪环,D、与吡啶硫酸铜溶液作用，生成紫堇色,E、为中枢抑制剂。用于慢性精神分裂症、狂燥症、焦虑症等，有镇吐作用,84,氟哌啶醇,结构特点：丁酰苯类。结构中含有叔醇基团、酮羰基及碱性哌啶环。,85,抗精神病药新进展降低毒副作用,86,抗抑郁药 Antidepressant drugs,去甲肾上腺素重摄取抑制剂 Norepinephrine-reuptake inhibitors,5羟色胺重摄取抑制剂 Serotonin-reuptake inhibitors,单胺氧化酶抑制剂 Monoamine oxidase inhibitors,非典型的抗抑郁药 Atypical antidepressants,抑郁症是以情绪异常低落为主要临床表现的精神疾患，与正常的情绪低落的区别在于，其程度和性质上超过了正常变异的界限，常有强烈的自杀意向，伴有植物神经或躯体性伴随症状。 1:342:53,87,1、去甲肾上腺素重摄取抑制剂（三环类抗抑郁药）,药名,R1,R2,丙米嗪 Imipramine,H,(CH2)3N(CH3)2,地昔帕明 Desipramine,H,(CH2)3NHCH3,氯米帕明 Clomipramine,Cl,(CH2)3N(CH3)2,曲米帕明 Trimipramine,H,CH2CH(CH3)CH2N(CH3)2,88,盐酸丙米嗪,化学名： N，N-二甲基-10，11-二氢-5H-二苯并b，f氮杂卓-5-丙胺盐酸盐,母核的命名,-5H-二苯并b，f氮杂卓,饱和氢,指示氢,10，11-二氢,5H,89,理化性质：,1，稳定性： 固体及水溶液在通常情况下是稳定的。,2，鉴别反应： 加HNO3即显红色,代谢：大部分在肝脏代谢去甲基反应生成活性代谢物去甲丙咪嗪（Desipramine）。,作用：用于治疗迟缓性的内因性抑郁症。亦可用于儿童遗尿症。,90,91,2、5羟色胺重摄取抑制剂Serotonin-reuptake inhibitors,92,3,、,单胺氧化酶抑制剂,Monoamine oxidase inhibitors,93,