慢性乙肝肝硬化的治疗策略甄真

Slide Title,Body Text,Second Level,Third Level,Fourth Level,Fifth Level,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2020/11/3,*,Slide Title,Body Text,Second Level,Third Level,Fourth Level,Fifth Level,2020/11/3,*,Slide Title,Body Text,Second Level,Third Level,Fourth Level,Fifth Level,2020/11/3,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2020/11/3,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2020/11/3,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2020/11/3,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2020/11/3,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2020/11/3,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2020/11/3,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2020/11/3,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2020/11/3,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2020/11/3,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2020/11/3,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2020/11/3,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,乙型肝炎肝硬化抗病毒治疗意义及策略,河北医科大学第三医院感染科,甄 真,2020/11/3,1,内 容 简 介,乙肝肝硬化抗病毒治疗的意义,乙肝肝硬化抗病毒治疗的目标,理想的肝硬化失代偿期抗病毒药物,乙肝肝硬化抗病毒治疗的策略,适应症、药物选择、疗程,乙肝肝硬化抗病毒治疗循证医学证据,2020/11/3,2,内 容 简 介,乙肝肝硬化抗病毒治疗的意义,乙肝肝硬化抗病毒治疗的目标,理想的肝硬化失代偿期抗病毒药物,乙肝肝硬化抗病毒治疗的策略,适应症、药物选择、疗程,乙肝肝硬化抗病毒治疗循证医学证据,2020/11/3,3,HBV,感染后自然史,死亡,2-6% HBeAg(+),慢乙肝,8-10% HBeAg(-),慢乙肝,20-50%,慢性,HBV,感染,慢乙肝,代偿性肝硬化,失代偿性肝硬化,原发性肝细胞肝癌,非活动性,1.0%,2-3%,7-8%,20-50%,B,DA,45 log,10,copies/mL,年龄,: 40,岁,男性,免疫状态,:,严重程度,和,ALT,频率,和肝炎活动,平常酒精消耗量,平常,吸烟量,黄曲霉素暴露,合并,HCV, HDV, HIV,其他,Liaw Y-F et al.,Liver Int,. 2005;25:472489,病毒载量,HCV, hepatitis C virus,HDV, hepatitis D virus,其他因素,2020/11/3,7,患者,存活率,(%),100,80,60,40,20,0 1 2 3 4 5,年,抗病毒治疗显著提高失代偿性肝硬化患者存活率,无治疗历史对照,De Jongh et al. 1992,14%,79%,De Jongh,et al.,Gastroenterology,1992; 103: 1630,Perrillo RP, et al.,Hepatology,2001; 33: 424-432.,Perrillo et al.2001,2020/11/3,8,内 容 简 介,乙肝肝硬化抗病毒治疗的意义,乙肝肝硬化抗病毒治疗的目标,理想的肝硬化失代偿期抗病毒药物,乙肝肝硬化抗病毒治疗的策略,适应症、药物选择、疗程,乙肝肝硬化抗病毒治疗循证医学证据,2020/11/3,9,乙型肝硬化抗病毒的治疗目标,代偿期肝硬化,：延缓和减少肝功能失代偿和,HCC,的发生；,失代偿期肝硬化,：通过抑制病毒复制，改善肝功能，以延缓或减少肝移植的需求,提高生存质量；,中国乙型肝炎防治指南,2005,年,2020/11/3,10,长期抑制病毒复制,仍然是乙肝治疗的首要目标和最终目标,2005,年中国慢乙肝防治指南,1,慢性乙肝的治疗目标是最大限度的,长期抑制或消除,HBV,，,减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓和阻止疾病进展，减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、,HCC,及其并发症的发生,从而改善生活质量和延长生存期。,2009,年,EASL,指南,3,慢乙肝的治疗目标是预防肝病进展到肝硬化、失代偿肝硬化、终末期肝病、,HCC,和死亡，从而改善生活质量，延长生存期。,若能够持久抑制,HBV,复制，则可以实现该治疗目标,改善,CHB,组织学病变有助于减小发生肝硬化和肝癌的风险,.,2009,年,AASLD,指南,2,乙肝治疗的目标是防止肝硬化、肝衰竭和肝细胞癌的发生,.,实践中，达到这些目标需,乙型肝炎,病毒复制,的持续抑制,1.,慢性乙型肝炎防治指南,Chinese Hepatology, Dec 2005 , 10 ( 4),：,348,357,2. Lok A. Gastroenterolog 2007;132:1586-1594,3.,EASL Clinical Practice Guideline : Management of CHB, J Hepatol 50 (2009,),2020/11/3,11,内 容 简 介,乙肝肝硬化抗病毒治疗的意义,乙肝肝硬化抗病毒治疗的目标,理想的肝硬化失代偿期抗病毒药物,乙肝肝硬化抗病毒治疗的策略,适应症、药物选择、疗程,乙肝肝硬化抗病毒治疗循证医学证据,2020/11/3,12,理想的肝硬化失代偿期抗病毒药物,快速,抑制病毒：快速抑制病毒所诱发的免疫反应，阻断肝细胞坏死性炎症,安全,性好：因此类患者内环境紊乱，易发生并加重药物不良反应,耐药可被有效管理,：因长期治疗可能导致耐药变异的出现,价格较低,，最好为医保用药：因大多数患者是因经济条件的限制而致病情延误,丰富的,循证医学证据,支持：因此类患者病情危重，疗效和安全性均须考虑,核苷类,而非干扰素：,2020/11/3,13,内 容 简 介,乙肝肝硬化抗病毒治疗的意义,乙肝肝硬化抗病毒治疗的目标,理想的肝硬化失代偿期抗病毒药物,乙肝肝硬化抗病毒治疗的策略,适应症、药物选择、疗程,乙肝肝硬化抗病毒治疗循证医学证据,2020/11/3,14,肝硬化抗病毒治疗方案的选择,抗病毒治疗的指证,抗病毒药物的选择,抗病毒药物的用药方法,单药抗病毒治疗？,联合抗病毒治疗？,序贯联合？,初始联合？,抗病毒治疗的疗程,2020/11/3,15,肝硬化患者抗病毒治疗指证及疗程,2011,中国指南,2008,APASL,2008 Keeffe,诊疗规范,2009,EASL,2009,AASLD,代偿性,肝硬化患者,HBeAg(+),HBV DNA 10,4,cp/mL,HBeAg(-),HBV DNA 10,3,cp/mL ALT,正常,/,升高,需长期治疗,HBVDNA,2,000 IU/mL,HBVDNA,2,000 IU/mL,需要长期治疗,HBVDNA,2ULN,和,ALT,正常,或小幅升高,且,HBV DNA2,000 IU/mL,治疗终点,HBsAg,转阴,失代偿性,肝硬化患者,只要,HBV DNA(+),不可随意停药,尽早抗病毒治疗，同时等待肝移植,HBV DNA(+),需长程治疗,即使,HBV DNA,水平不高，也要抗病毒,不管,HBV DNA,水平,需终身治疗，等待肝移植,1.,慢性乙型肝炎防治指南,Chinese Hepatology, Dec 2005 , 10 ( 4),：,348,357 2. Lok A. Gastroenterolog 2007;132:1586-1594,3.,Liaw Y-F, et al. Hepatol Int (2008) 2: pp266 4.,Keeffe EB, et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2008;6:13151341,5.,EASL Clinical Practice Guideline : Management of CHB, J Hepatol 50 (2009),doi:10.1016/j.jhep.2008.10.001,2020/11/3,16,肝硬化患者抗病毒药物推荐,2011,中国指南,2008,APASL,2008 Keeffe,诊疗规范,2009,EASL,2009,AASLD,代偿性,肝硬化患者,低耐药,NAs,干扰素应用宜谨慎,ETV,TDF,如,HBV DNA2,000 IU/mL,，倾向联合治疗,TDF,，,ETV,因长期治疗首选,TDF,或,ETV,，,LVD,和,LdT,因耐药高不被列为首选,失代偿性,肝硬化患者,干扰素禁忌,低耐药,NAs,一旦耐药及时加用其他,NUC,推荐,LVD,，但,ETV,，,LdT,作为强效药物，也被推荐,优先选择,LVD/ETV,+TDF,TDF,，,ETV,首选,TDF/ETV,单药或者,LVD/LdT+ADV/TDF,1,慢性乙型肝炎防治指南,Chinese Hepatology, Dec 2005 , 10 ( 4),：,348,357 2. Lok A. Gastroenterolog 2007;132:1586-1594,3.,Liaw Y-F, et al. Hepatol Int (2008) 2: pp266 4.,Keeffe EB, et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2008;6:13151341,5.,EASL Clinical Practice Guideline : Management of CHB, J Hepatol 50 (2009),doi:10.1016/j.jhep.2008.10.001,2020/11/3,17,乙肝肝硬化抗病毒治疗疗程,2011,中国指南,代偿及失代偿,均需长期治疗,2008,Keeffe,诊疗规范,长期治疗,直至,HBV DNA,转阴且,HBsAg,消失,2009 EASL,指南,肝硬化患者需要,长期治疗,2009 AASLD,指南,代偿期肝硬化：,应该接受,长期治疗,。但,HBeAg,阳性病人如果确证,HBeAg,血清转换且完成了,6,个月巩固治疗，,HBeAg,阴性病人确证,HBsAg,清除后可能可以停药。,失代偿期肝硬化：推荐,终生治疗,1. Lok A. Gastroenterolog 2007;132:1586-1594 2.,Keeffe EB, et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2008;6:13151341,3.,EASL Clinical Practice Guideline : Management of CHB, J Hepatol 50 (2009),doi:10.1016/j.jhep.2008.10.001,2020/11/3,18,现有核苷类似物将如何选择,?,应基于病人的病毒载量，,ALT,水平，肝功能状态等因素；,结合药物的疗效，安全性，成本效益,3,大要素，综合评估后确定治疗药物,临床疗效,安全性,成本效益,治疗目标,病毒学，血清学,生化学，组织学,2020/11/3,19,抗病毒药物的用药方法,?,单药抗病毒治疗？,联合抗病毒治疗？,序贯联合？,初始联合,？,2020/11/3,20,肝硬化患者抗病毒策略的演变,单药治疗,+,耐药后换药,单药治疗,+,耐药后联合,优化治疗 或者初始联合治疗,第一阶段,第二阶段,未来的趋势？,被动,主动,2020/11/3,21,联合治疗的时机选择,Santantonio et al, 2002,积极主动,PCR,hybridization,ALT,HBV DNA,病毒学突破,临床耐药,突破,病毒学,生化学,6,12,months,ALT,耐药管理模式,优化治疗模式,初始联合模式,被动处理,2020/11/3,22,单药序贯联合模型,初始预存基因耐药 单药,LAM,后期,野生株,M204I,M250V,L180M,M204V,L180M,M204I,M204V,药物选择,时间,V173L,V173L,野生株,野生株,野生株,野生株,野生株,野生株,野生株,野生株,野生株,野生株,野生株,野生株,3,个月,6,个月,9,个月,开始单药治疗,M250V,V173L,M204I,野生株,野生株,野生株,野生株,野生株,野生株,L180M,M204V,野生株,加用贺维力,2020/11/3,23,初始预存基因耐药,6,个月的选择和放大,优化治疗（路线图）模型,M204I,M250V,L180M,M204V,时间,V173L,3,个月,6,个月,9,个月,开始,LAM,治疗,HBV DNA:,1000,拷贝,/mL,野生株,野生株,加用贺维力,野生株,L180M,野生株,野生株,野生株,野生株,野生株,野生株,野生株,野生株,野生株,野生株,野生株,M250V,V173L,M204I,野生株,野生株,野生株,野生株,野生株,M204V,L180M,野生株,2020/11/3,24,对于,24,周应答不佳的患者联合治疗,Keeffe EB, et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2007;5:89097.,加一种无交叉耐药的,药物每,3,个月随访一次,换,/,加另一种药物或,继续每,3,个月随访一次,继续每,6,个月随访一次,不充分应答,4 log,10,copies/mL,完全应答,300 copies/mL,部分应答,300 to 4 log,10,copies/mL,12,周时,:,评估是否原发无应答,开始治疗,24,周时,:,疗效的早期预测因素,2020/11/3,25,小结：没有争议的联合治疗,耐药后的联合治疗,应答不佳患者的联合治疗,初始联合治疗,?,2020/11/3,26,现有研究表明：在抗病毒治疗前，,HBV,可以存在单个或两个已证实的耐药变异位点（原发耐药），这即可解释大多数单药治疗失败（耐药）的原因，也为起始联合治疗方案提供理论依据,阿德福韦无（或罕见）原发耐药变异位点，因此也为初始联合提供了理论依据,口服核苷（酸）类似物药物的临床应用原则,中华肝脏病杂志,2008.5 P5-9,初始联合治疗的理论依据,2020/11/3,27,联合治疗方案的选择策略探讨,普通慢乙肝,优化治疗,方案,失代偿性肝硬化,初始联合,治疗方案,代偿性肝硬化,优化治疗,方案,初始联合,治疗方案,根据病情程度,选择治疗方案,临床诊断,2020/11/3,28,内 容 简 介,乙肝肝硬化抗病毒治疗的意义,乙肝肝硬化抗病毒治疗的目标,理想的肝硬化失代偿期抗病毒药物,乙肝肝硬化抗病毒治疗的策略,适应症、药物选择、疗程,乙肝肝硬化抗病毒治疗循证医学证据,2020/11/3,29,4006,试验随访,10,年数据证实：,贺普丁长期治疗组织学明显改善， 显著延缓疾病进展,所有患者入选时肝组织学显示，,Ishak,纤维化评分,4,随访结束时，,16,例患者接受了第二次肝组织学检查,12,例（,75%,）达到组织学改善,3,例（,18.8%,）肝纤维化完全逆转,基线,(n=16),随访末,(n=16),P,值,HAI,肝脏炎症活动指数,7.1,3.2,1.11.4,0.0001,Ishak,纤维化评分,5.30.7,3.62.2,0.011,谢青等,.,拉米夫定在重度肝纤维化慢乙肝患者,中,的长期应用疗效,NUCB4006,试,验随访研究,.2010,2020/11/3,30,3,例患者纤维化完全逆转,HE,染色,网状,纤维染色,治疗前,炎症细胞浸润，重度界面性肝炎和小叶内炎症,纤维间隔,假小叶形成,谢青等,.,拉米夫定在重度肝纤维化慢乙肝患者,中,的长期应用疗效,NUCB4006,试,验随访研究,. 2010,随访末,2020/11/3,31,10,年随访数据证实： 贺普丁长期治疗疗效出色,随访,10,年,(n=27),HBsAg,消失,3/27,11%,HBsAg,血清转换,2/27,7%,HBV DNA,均小于,1,0,3,copies/ml,HBeAg,阳性者（,n=23,）,HBeAg,消失,19/23,83%,HBeAg,血清转换,9/23,39%,谢青等,.,拉米夫定在重度肝纤维化慢乙肝患者,中,的长期应用疗效,NUCB4006,试,验随访研究,. 2010,2020/11/3,32,里程碑式的前瞻性研究：,4006,试验证实贺普丁,可延缓乙肝肝硬化进展,3,年内贺普丁组仅,7.8%(34/436),出现疾病进展*， 安慰剂组则,17.7%(38/215)(,P,=0.001),出现疾病进展*， 贺普丁治疗使出现疾病进展*的风险概率降低了,55,Liaw Y-F, Leung N, Guan R et al. . Liver Int 2005: 25; 472-489.,LiawYF, Sung JJY,Chow WC,et al. N Engl J Med 2004;351: 1521-31.,17.7%,7.8%,*,疾病进展：,Child-Pugh,评分增加,2,分，,SBP,，,肾功能不全， 胃或食管静脉曲张破裂出血，发生肝细胞癌或与肝病相关的死亡,2020/11/3,33,4006,试验证实,贺普丁降低肝癌发生率,3,年贺普丁组,3.9%(17/436),发生,HCC,，,安慰剂组,7.4%(16/215)(,P,=0.047),发生,HCC,，,HCC,发生风险概率降低了,51,Liaw Y-F, Leung N, Guan R et al. . Liver Int 2005: 25; 472-489.,LiawYF, Sung JJY,Chow WC,et al. N Engl J Med 2004;351: 1521-31.,7.4%,3.9%,2020/11/3,34,生存率（,%,）,1,3,2,4,5,0,20,40,60,100,80,De Jongh et al.,14%,79%,年,Perrillo,et al,0,贺普丁治疗失代偿性肝硬化患者,:,治疗后累计生存率显著提高,年,Perrillo,。,Journal of Hepatology 39 (2003) S177S180,*,De Jongh et al. Gastroenterology. 1992;103:1630.,2020/11/3,35,发生耐药后的患者给予适当处理,依然获得很好的临床益处,27,例患者中，共有,11,例（,40.7%,）发生病毒学突破或检测到,LAM,相关变异,5,例加用,ADV,；,5,例换用,ADV,；,1,例换用,ETV,与无变异患者相比，临床转归无显著差异,无变异组（,n=16,）,有病毒学突破或变异组（,n=11,）,P,值,HBsAg,阴转,3, 19%,0,0.247,HBeAg,血清学转换*,5/12,42%,4/11,36%,0.099,HBV DNA,检测不到,11/16,69%,10/11,91%,0.349,肝脏组织学改善,#,8/9,89%,4/7,57%,0.261,疾病进展,1/16, 6%,4/11,36%,0.125,*,仅针对基线,HBeAg,阳性者；,#,仅针对接受,2,次肝组织学检查者,Q.Xie et al. Ten year outcomes of lamivudine treatment in Chronic Hepatitis B (CHB) Patients,with advanced liver disease APASL .2010 Oral Presentation,2020/11/3,36,4006,研究,10,年随访数据的启示,基于拉米夫定的长期治疗（长达,10,年）可延缓疾病进展甚至逆转组织学改变，并获得持续的病毒学应答,基于拉米夫定的长期治疗（长达,10,年）的安全性是可靠的,拉米夫定是慢乙肝肝硬化抗病毒治疗的基础治疗药物,4006,也为设计进一步的干预策略（如早期加药,长期稳定控制,HBV DNA),以获得更佳预后奠定基础,2020/11/3,37,贺普丁治疗失代偿性肝硬化患者,:,降低并发症发生率,Qiu BO, et al.Clinical Medicine, 2009, 29(11):29-31,*p0.05,*,*,*,*,贺普丁治疗失代偿性肝硬化患者,:,有效改善肝脏代偿功能,FY YAO et al,，,Journal of Hepatology 2000; 33: 301-307,使用拉米夫定治疗的患者的肝脏代偿功能出现显著改善,1,3,6,12,24,36,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,Child-Pugh Turcotte,评分,月,2020/11/3,39,阿德福韦和拉米夫定联合治疗乙肝相关肝硬化患者的病毒学应答及耐药性,ADV+LAM,组,ADV,组,LAM,组,患者数,N,288,96,96,96,治疗,12,个月的病毒学应答,48 (50%),34 (35%),43 (45%),治疗,48,个月的病毒学应答,90 (94%),65 (68%),41 (43%),LAM,或,ADV,耐药发生率,6%,18%,*,57%,*,与联合治疗组相比，*,P,0.01, *,P,6 log,Chae HB, Hann HW. World J Gastroenterol 2007.,肝硬化患者基线,HBV DNA,较低,2020/11/3,42,48%,59%,60%,70%,43%,56%,55%,67%,0,10,20,30,40,50,60,70,80,3,6,9,12,治疗时间（月）,完全应答率*（,%,）,LAM+ADV,组,ETV,组,初始联合治疗的完全应答率高,155,49,119,29,94,15,完全应答率定义为,: HBVDNA12 IU/mL,LAM+ADV,联合治疗组和,ETV,组中分别有,34%,、,37%,的肝硬化,患者入选,病例数,197,56,Carey I, et al. AASLD 2009, Abstract 417.,2020/11/3,43,是否考虑以下患者首先初始联合治疗：,高病毒载量患者容易出现耐药和初始无应答，考虑初始联合。,乙肝相关肝硬化（特别是失代偿）患者，考虑初始联合,2020/11/3,44,耐药后联合是乙肝肝硬化治疗,的有效方案,HBV DNA (log cp/ml),ADV 10 mg/daily,Months,ALT levels150402527252223252026,LLQ,LAM 100 mg/daily,Lampertico P,et al. Hepatology,2005; 42: 14149; and,Gastroenterology,2007; 133: 144551.,肝硬化患者数：,106,例（,73%,）,2020/11/3,45,联合治疗节点前移可提高乙肝肝硬化,患者的病毒学应答率,（,HBeAg,阴性乙肝肝硬化患者,5,年病毒学应答率 ）,0,20,40,60,80,100,LAM,ADV,for LAM-R,临床耐药,LAM,ADV,for LAM-R,基因耐药,20-30%,LAM mono,Responders to LAM+ADV,100%,% patients with HBV DNA 3.3 log cp/ml,Treatment failure,67%,Lampertico P,et al.,(EASL 2006).,J Hepatol,2006; 44 (Suppl): S38. Abstract 85.,N = 124,2020/11/3,46,0,20,40,60,80,100,19%,5,年累计失代偿发生率,%,N = 35,0,N =28,p0.001,联合治疗节点前移可降低乙肝肝硬化,患者失代偿发生率,（,HBeAg,阴性乙肝肝硬化患者,5,年累计失代偿发生率 ）,Lampertico P,et al.,(EASL 2006).,J Hepatol,2006; 44 (Suppl): S38. Abstract 85.,LAM,ADV,for LAM-R,基因耐药,LAM,ADV,for LAM-R,临床耐药,2020/11/3,47,初始联合治疗,:,提高代偿性肝硬化患者,HBV DNA,阴转率,H. Pan ,AASLD,2008,Abstract,N=288,2020/11/3,48,初始联合治疗失代偿肝硬化：抑制病毒复制作用更强,*,联合治疗组与,LAM,组比，,P0.05,；与,ADV,组比，,P0.05,n=30,n=30,n=28,n=28,n=34,n=34,霍丽亚,实用肝脏病杂志,2008,11(6):378-379,*,*,2020/11/3,49,LAM+ADV,联合治疗安全性循证医学证据,治疗方案,患者例数,肝硬化,患者比例,疗程,评价指标,结果,LAM+ADV,初始联合治疗,vs.ETV,治疗,1,197,例,34%,中位,13,个月,血清肌酐或肾小球滤过率,二者,无差异,耐药变异,无,LAM+ADV,初始联合治疗,3,96,例,100%,48,个月,不良反应,无,LAM+ADV,联合治疗,2,107,例,100%,3,年,严重,不良事件,无,LAM+ADV,联合治疗,4,145,例,30%,60,个月,中位血清,肌,酐,与基线,无差异,1. Carey I, et al. AASLD 2009, Abstract 417. 2.,Li HZ,etc. J Clin Hepatol,，,2009. 12(4):265-267,3. Pan HY, et al. AASLD 2008Abstract 217,。,4. Lampertico. P, AASLD 2008. Abstract 906,谢谢！,祝,大家,新年快乐,