临床科研思维

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2020/11/3,*,临床科研思维,2020/11/3,1,一、 科学研究的定义,以科学的观点和方法，对未知事物进行探索、观察和分析，从而发现有关科学知识（理论和技术）的认识活动与行为,科学研究 “,research” ,反复探索,2020/11/3,2,科学精神的内涵,客观的依据,理性的怀疑,多元的思考,平权的争论,实践的检验,“,疑”字是核心，是关键。理性的怀疑，不疑不会有异，无异不会有新。只有生疑、存疑、质疑，才能有新发现，新发明,用敏感的嗅觉开启智慧之门,五,大,要,素,2020/11/3,3,狗-200余万种不同浓度气味/猎犬、警犬、缉私犬、勘探犬等,大象-视力差/全靠嗅觉,骆驼-能闻出80KM外雨水气味,牛-能嗅出浓度低于10万分之一的氨液,鱼-比猎犬强4倍/如能嗅出水中含800亿分之一的人体分泌物左旋羟基丙氨酸,动物的嗅觉,小故事,-,鱼儿为什么“退避三舍”,老布什最爱钓鱼，可鱼儿很少上他的钩。研究者发现布什留在钓竿上的指纹中含有高于正常人水平的左旋羟基丙氨酸,2020/11/3,4,2005,年诺贝尔医学奖,2020/11/3,5,1979,年，,42,岁的澳大利亚皇家帕斯医院病理学家沃伦在胃炎患者的胃活检标本中观察到，在胃粘膜表层有呈弯曲状的细菌。继而发现与细菌相邻的胃粘膜都明显受损。提出细菌导致一个关于胃炎发生的新假说,。,1981,年，,30,岁的马歇尔来到帕斯医院进行内科学实习，消化科主任沃特斯（,Waters,）便建议马歇尔与沃伦合作，研究一下细菌与胃炎的关系,在包括“柳叶刀”（,Lancet,）等医学杂志上发表多篇研究论文,马歇尔“以身试法满足,科赫法则,的要求,沃伦,J. Robin Warren,马歇尔,Barry J. Marshall,2020/11/3,6,科学（,Science,） 源于拉丁文“,Scientia”1893,康有为,1896,严复,天演论,、,原富,医学科学是关于人体及其疾病的科学基础医学,认识健康与疾病相互转化规律预防医学,防止发生健康向疾病转化临床医学,促进疾病向健康转化康复医学,恢复健康所应有的功能,2020/11/3,7,指能动地探索人体生命本质和疾病现象，揭示健康与疾病相互转化的规律，寻求防病治病和恢复健康方法的认识活动与行为,医学科学研究,医学科学研究的类型,基础研究,应用研究,发展研究,2020/11/3,8,基础研究（fundamental research） 认识生命和疾病现象，揭示生命和疾病本质，探索健康与疾病相互转化的规律,应用基础研究,认识人体生理和疾病变化，探索疾病病因、发病机理及病程转归,如原发性肝癌多基因甲基化的临床意义,2020/11/3,9,应用研究（applied research） 为解决临床防病治病中的各种实际问题而进行的研究 如疾病的诊断、预防、治疗、康复的新方法与新技术的研究；新药、新生物制品的筛选和药理、毒理的研究；新医疗器械的模型设计等,肝门部胆管癌手术入路的研究,2020/11/3,10,发展研究（development research） 运用基础研究和应用研究新成果，对现有疾病诊断、预防、治疗、康复技术等进行实质性改进提高 如新药、新生物制品、新医疗器械的研制开发与中试；运用生物技术对医用微生物、动物、药用植物进行性能改良及其它,细菌耐药性检测、耐药机制研究及其临床应用,2020/11/3,11,1,3,2,三类研究的侧重点,某疾病发病,规律或发病,机理的研究,某疾病诊断,或治疗方法,的研究,某疾病诊断,或治疗方法,的应用和改进,2020/11/3,12,发表论文？晋升晋级需要？,解决临床医学中存在的问题：基础研究与临床工作的脱节已成为阻碍临床医学发展的主要原因。在医学研究领域，基础研究早已进入了分子水平，但临床工作却还停留在细胞水平的状况较为普遍。因此，临床科研就是要将这种脱节如何结合在一起,二、为什么要开展临床科研工作？,2009,年中国,SCI,论文,11.2,万篇,(,仅次于美国,),乌利希国际期刊指南（,Ulrichs Periodicals Directory,）,34%,与,2%,2020/11/3,13,1973年1995年美国恶性肿瘤病死率 65岁以下的人群中，病死率由1973年的21上升到1995年的26 65岁以上的病死率也由1974年的16上升到1995年的23 但在这20年中，美国的肿瘤基础研究在肿瘤免疫、抗肿瘤单克隆抗体及各种导向药物的研究方面都已取得了重大成果,1997,年 美国国立癌症研究所调查报告,为什么会出现这样大的差距，正是基础与临床的脱节，没有及时使这些成果从实验室走进临床，造福病人,临床医学的发展远远滞后于基础研究,2020/11/3,14,医疗,病人,科研,创造医学理论,应用医学理论,医学研究的目的,2020/11/3,15,医学研究对临床医生的重要性,医生,科研,医学家,医疗,名医,学术性,技术性,医疗,2020/11/3,16,医学研究对学科发展的重要性,医疗,科研,学术水平,学术地位,2020/11/3,17,人类认识自身的过程远比阿波罗登月计划更加伟大和艰难,胃癌生物学行为 胆石成因,循证医学,-,EN/,鼻空肠导管与鼻胃导管,/APACHE ,评分、,C,反应蛋白、疼痛模式无差异,善得定,/,不降低外科手术、脓毒血症发生率和死亡率,/,不降低总体并发症发生率,医学发展总是落后人类发展,2020/11/3,18,会做 会讲 会写（裘法祖）,临床（,clinic,）工作临床科学（,science,）研究,外科医生需具有,老鹰之目,(eye of an eagle),雄狮之心,(heart of a lion),巧妇之手,(hand of a woman),学者之智,(mind of a scholar),徐荣楠,2020/11/3,19,三、,临床科研的选题,“,提出一个问题，往往比解决一个问题更重要，因为解决问题也许仅仅是一个数学上或实验上的技能而已，而提出新问题，新的可能性，从新的角度看旧的问题，则需要创造性的想象力，而且标志着科学的真正进步。”,-,爱因斯坦,科学研究,就是提出问题和解决问题的过程,2020/11/3,20,提出一个重要而恰当的问题,Ask a good question,用可靠的方法去回答这个问题,Answer it reliably,“,可靠的方法” 保证结果尽可能接近真实的方法,临床研究的精髓,-,问题,2020/11/3,21,2007,年度安徽省科技奖医药卫生专业组项目,人未成熟卵体外培养成熟的研究及临床应用,卵胞浆内单精子注射术在男性不育中临床应用及相关遗传安全性研究,遗传易感性、免疫异常与系统性红斑狼疮发病和预后的研究,细菌鉴定药敏试验方法及其分析仪器的临床应用研究,细菌耐药性检测、耐药机制研究及其临床应用,MICM,分型技术在白血病诊断和疗效监测中的应用研究,Cockett,综合征并发下肢深静脉血栓外科治疗的基础与临床研究,同种异体原位心脏移植和心肺联合移植的临床应用研究,炎症性脱髓鞘性多发性神经病基础和临床研究,胃癌、食管癌幽门螺杆菌及其,L,型感染的研究,健脾化湿通络法治疗类风湿关节炎的临床和实验研究,ApoE,基因型与轻度认知损害相关生物学特性的研究,腔内隔绝术治疗主动脉夹层及胸主动脉瘤临床研究,2020/11/3,22,2007,年度安徽省科技奖医药卫生专业组项目,ACEI,和,AT1,受体拮抗剂防治糖尿病的临床和基础研究,多发性骨髓瘤塑料包埋切片血管生成调控因子表达的研究,多源性供血腹部皮瓣再造阴茎术的研究,血吸虫病流行程度评估及化疗目标人群确认的方法学研究,调强适形放射治疗头颈颅脑肿瘤,怀远县黄疸出血群钩端螺旋体病的研究,腔镜下甲状腺切除术的临床应用研究,2020/11/3,23,2008,年度安徽省科技奖医药卫生专业组项目,葛酮通络胶囊,速效心痛滴丸,肿瘤标记物,p185,单抗诊断试剂盒的研制和开发及抗体靶向药物的研制,果糖原料及注射液,严重烧伤早期损害发生机制及防治策略的研究,一氧化氮在麻醉中应用的基础和临床研究,腔内激光联合手术治疗下肢静脉曲张的实验和临床研究,全麻病人麻醉诱导药物的优化配伍方案,川芎嗪对内皮、心肌保护及防治冠状动脉搭桥术后再狭窄的系列研究,缩窄回肠悬吊增强可控性膀胱术的临床研究,安徽中药志,编著与安徽中药资源研究,安徽省既往有偿供血人群集中地区艾滋病流行病学与控制策略研究,经寰枢椎椎弓根钉棒,(,板,),固定治疗创伤性寰枢椎不稳的临床应用研究,医院疫情及突发公共卫生事件网络报告与监控自动化系统,2020/11/3,24,2008,年度安徽省科技奖医药卫生专业组项目,点灸特定穴治疗功能性消化不良,有色金属企业职业伤害及控制策略研究,遗传性及获得性出血性疾病的基础与临床研究,食管曲张静脉气囊测压方法的临床应用及其检测技术研究,型胶原在类风湿关节炎作用机制早期诊断和治疗中的系列研究,经桡动脉穿刺冠状动脉介入治疗的临床应用研究,儿童哮喘的现患调查、吸入疗法及肺功能对儿童哮喘诊治的应用研究,脐血库的初步建立及临床应用研究,介入内支撑技术在人体腔道狭窄和瘘中的应用,拉米夫定对,PBMC,内,HBV-DNA,的阴转和细胞因子的诱导作用,经单鼻孔,-,蝶窦入路显微切除垂体腺瘤的基础研究与临床应用,浅静脉,皮神经营养血管皮瓣修复下肢难治性组织缺损的应用研究,骨增量和微创口腔种植技术的临床应用研究,牙再植移植的应用基础研究,带蒂骨,骨膜肌瓣鼻腔粘骨膜下植入术治疗萎缩性鼻炎临床研究,2020/11/3,25,怀远县黄疸出血群钩端螺旋体病的研究,食管曲张静脉气囊测压方法的临床应用及其检测技术研究,遗传易感性、免疫异常与系统性红斑狼疮发病和预后的研究,脐血库的初步建立及临床应用研究,2020/11/3,26,有人要,没人搞,我能搞,如何选题,2020/11/3,27,临床科研的选题要遵循以下原则,需要性,-,前提 创新性,-,灵魂,(,在理论技术方法上有更新,),科学性,-,客观规律,目的性,-,预期需解决的问题 可行性,-,条件与积累有可能完成,实用性,-,有理论和应用价值,2020/11/3,28,转化或转换医学（,Translational Medicine,）与个性化医学（,Personalized Medicine,）及可预测性医学等一同构成系统医学（,systems medicine,）的体系,转化医学的典型含义是将基础研究的成果转化成为患者提供真正治疗手段，强调的是从实验室到病床旁的联接,通常被称为“从实验台到病床旁”,(,Bench to Bedside),转化医学,2020/11/3,29,四、实验设计的基本原则,对照、随机、重复,2020/11/3,30,空白对照,即对照组不施加任何处理因素 实验对照,对照组不施加处理因素，但施加某种实验因素，临床最常用 标准对照,不设立专门对照组，而是用现有的标准值或正常值做对照,自身对照,实验和对照在同一受试对象身上进行。类似的还有左右对照 相互对照,各实验组间互为对照，如比较新药与老药的疗效 历史对照,即以本人或他人过去的研究结果与本次研究结果作对照,对照原则,实验设计的首要条件,对照的主要形式,自愈性疾病,2020/11/3,31,在实验研究中，受试对象的分组应遵循随机化原则。随机化的含义就是指抽样或分配不受实验者的主观意愿或客观上无意识的影响。是保证实验中非处理因素均衡一致的另一重要手段,随机化原则,随机 随意、随便,19851996,年,35,种中华医学系列杂志,164,篇随机对照实验（,RCT,）,交代随机分组方法为,15.2%,错误者为,5.5%,机会均等,2020/11/3,32,重复原则,重复是指实验重复次数多少和受试对象样本含量，同时，重复还包含实验方法的可重复性。样本含量越大或重复次数越多，实验方法重复的稳定性越好，说明实验研究的结果越真实,2020/11/3,33,临床上常用的是三个层次,第一是基于个人的经验在少量的个体中应用,第二个水平是基于别人的经验，可以由一个医生给数百个病人作出治疗,第三个水平是基于科学水平的严格评估，可以跨区域推荐给广大的患者影响数万人,如对肿瘤病人的处理方法需要高质量的证据支持,推荐治疗方法的主要依据是风险与受益比,2020/11/3,34,治疗肝癌中依据研究设计强度和终点受益评估的依据,国际抗癌机构（,national cancer institute,）分类,随机对照设计,meta,分析,=1,（双盲,1i,非盲,1ii,）,非随机对照,=2,病例系列,=3,（群体样本（,case-series,）,3i,，非群体但连续的,3ii,，,非连续的,3iii,）,终点：生存（,A,），,特殊原因死亡（,B,），,生存质量（,C,），,间接参照物（,D,）,（无病生存（,Di,）无进展生存,（,Dii,）肿瘤反应（,Diii,）,2020/11/3,35,治疗评估 受益 依据,外科治疗,手术切除 增加生存,3iiA,辅助治疗 不能肯定,1iiA,肝移植 增加生存,3iiA,新辅助治疗 有治疗反应,2iiDiii,局部区域的治疗,经皮局部乙醇注射 增加生存,3iiA,射频消融 局部控制的更好,1iiA,动脉化疗 有治疗反应,3iiDiii,内照射放疗 有治疗反应,3iiDiii,全身治疗,索拉菲尼 增加生存,1iA,三苯氧胺 无效,1iA,全身化疗 无效,1iA,干扰素 无效,1Ia,治疗肝癌中依据研究设计强度和终点受益评估的依据,2020/11/3,36,内科治疗现状：化疗,治疗方案 临床研究 病例数 有效率,全身化疗,阿霉素单药,/ 1000 10-18%,阿霉素联合方案,(PIAF) / 144 26%,顺铂, 48 10%,表阿霉素, 62 11%,米托蒽醌, 118 16%,5-FU,紫杉醇,依立替康,/,10%,抗雄激素, 376 10%,干扰素, 60 10%,奥曲肽（善得定）, 60 5%,一项随机对照试验中，阿霉素治疗组,25%,的患者出现致死性并发症,1,2020/11/3,37,卫生系列高级职称通过率约70%因综述因素未通过者约占1/3,五、如何写综述,2020/11/3,38,综述写作中常见问题,抄转过多,题目不恰当,内容不新颖,间接文献多,目的不明确,简单堆积，有综无述,应把重点放在介绍新内容上，把学科最新的发现，最新的成功介绍给读者，使其受到启发,未署名题不达意参考文献等,2020/11/3,39,文献综述是对某一方面的专题搜集大量情报资料后，经综合分析而写成的一种学术论文， 它是科学文献的一种 ，属于三次文献,文献综述是反映当前某一领域、学科或重要专题的最新进展、学术见解和建议的学术报告或论文，它往往能反映出有关问题的新动态、新趋势、新水平、新原理和新技术等等,一次文献,原创文献,二次文献,文摘,/,提要,/,目录,/,索引,三次文献,综述,/,年鉴,/,教材,/,百科全书,2020/11/3,40,文献综述写作方法,文献综述在内容上具有综合性、先进性特征,选题,查阅资料,拟定大纲,成文与修改,？,2020/11/3,41,南方周末,2010.9.16,第,4,版观察专栏文章,（阿瓦斯汀,Avastin,）,题目,“论文题目是文章的一半”,醒目、准确得体、简短精炼、外延和内涵恰如其分,选题,“直肠癌药当眼药”,2020/11/3,42,P53,凋亡刺激蛋白在肿瘤中的研究进展,肿瘤组织库标准化运转程序的研究进展,肿瘤干细胞研究进展,肿瘤干细胞的生物特性及其起源,T,型钙通道与肿瘤增殖,凋亡抑制蛋白,Livin,与肿瘤,富含半胱氨酸的酸性分泌蛋白与恶性肿瘤,甲状腺乳头状腺癌颈清扫的争议,乳腺癌术中反向腋窝淋巴作图研究进展,血管生成拟态与肝癌研究进展,非小细胞肺癌伴远处转移的外科治疗进展,高迁移率族蛋白,B1,与胰腺癌的关系,HPV,与肛门肿瘤,国际肿瘤学杂志,2010,年第,7,期,2020/11/3,43,查阅资料,科学性,创新性,实用性,文献评价 文献筛选,检索方法与策略,精读与泛读,文献检索,全,顺查,/,逆查,/,分段,/,追溯,2020/11/3,44,文献综述的格式，除了,题目、摘要、关键词,等科技论文必备的要素以外，一般都包含以下四个部分：即,前言、主题、总结和参考文献,撰写文献综述时可按这四部分拟写提纲，再根据提纲进行撰写工作,文献综述写作格式,参考文,献,（,Reference,）,参考文献虽然位置在文章的末尾，但它是文献综述的重要组成部分。因为它不仅表示对被引用文献作者的尊重以及引用文献的依据，而且为读者深入探讨有关问题提供了文献查找线索。因此，应认真对待。,一般要求,1520,篇,须为公开发表文献,亲自阅读,以近,2,年为主,以一次文献为主,2020/11/3,45,六、持之以恒,踏实做好,每一天、每一例、日常、平凡、重复、传统工作,思考探索,某一时、某一件、偶见、疑难、意外、创新工作,忌东一榔头西一棒，研究热点转换过于频繁，最后，文章发表很多，但没有系统的研究成果,2020/11/3,46,德国细菌学家 科赫,（,Robert Koch,，,18431910,）,世界,首次发明细菌照相法世界首次发现炭疽热的病原细菌,炭疽杆菌,世界首次证明一种特定的微生物引起一种特定疾病的原因世界首次分离出伤寒杆菌世界首次发明了蒸汽杀菌法世界首次分离出结核病细菌世界上第一次发明了预防炭疽病的接种方法世界首次发现了霍乱弧菌世界首次提出了霍乱预防法世界首次发现了鼠蚤传播鼠疫的秘密世界首次发现了睡眠症是由采蝇传播,1905,年诺贝尔生理,/,医学奖,“,永不懒惰”,（,Numquam Otisosus,）,科赫法则,一种病原微生物必然存在于,患病动物体内，但不应出现在健康,动物体内。此病原微生物可从患,病动物分离得到纯培养物。将分,离出的纯培养物人工接种敏感动物,时，必定出现该疾病所特有的症状。,从人工接种的动物可以再次分离,出性状与原有病原微生物相同的纯,培养物。,2020/11/3,47,巴斯德,(Louis Pasteur,，,18221895,）,立志、工作、成功是人类活动的三大要素。,立志是事业的大门，工作是登堂入室的旅程，这个旅程的尽头就有成功在等候着，来庆祝你的努力结果。,而其中不可缺少的前提是自信，否则必将一事无成。,巴斯德,2020/11/3,48,蔡元培,(18681940),互补与相容,敬其所异,兼容并包、学术自由,2020/11/3,49,谢 谢,要有目标和追求,2020/11/3,50,