临床研究方案设计

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2020/11/3,*,主要内容,临床研究的步骤,科研设计的基本原则,临床研究设计方法,临床研究方案设计要点,2020/11/3,1,一、临床研究的步骤,1.,发现临床问题,2.,形成研究假设,3.,设计研究方案,4.,实施研究项目,5.,分析研究数据形成研究报告,6.,应用研究结果解决临床问题或为进一步研究指明方向,2020/11/3,2,一、临床研究的步骤,1.,发现临床问题,创新性,重要性,有趣性,伦理性,2020/11/3,3,一、临床研究的步骤,1.,发现临床问题,临床实践,国内外同行研究,新思想、新技术,导师,敢于怀疑传统观念，丰富的想象力,2020/11/3,4,一、临床研究的步骤,2.,形成研究假设,根据临床问题，形成研究假设，如可能表达为假设检验具体形式,例如，我们可能对某种处理因素的效果感兴趣，如均数（,mean,），率（,rate,），比值比（,oddsratio,，,OR,），风险比（,relative risk,，,RR,）等的不同,2020/11/3,5,一、临床研究的步骤,2.,形成研究假设,H,0:,1,=,2,H,1:,1,2,或,H,0:,1,=,2,H,1:,1,2,2020/11/3,6,一、临床研究的步骤,1.,发现临床问题,临床实践,国内外同行研究,新思想、新技术,导师,敢于怀疑传统观念，丰富的想象力,2020/11/3,7,二、科研设计的基本原则,重复（,replication,）,随机化（,randomization,）,对照（,control,）,盲法（,blanding,）,2020/11/3,8,三、临床研究设计的方法,根据对研究对象是否需要干预分为,观察性研究 客观地反映事物的实际情况，未加任何干预,干预性研究（实验研究）根据研究目标主动加以干预措施，控制非实验因素的干扰，回答研究假设所提出的问题,2020/11/3,9,三、临床研究设计的方法,根据对研究对象是否需要干预分为,观察性研究 客观地反映事物的实际情况，未加任何干预,干预性研究（实验研究）根据研究目标主动加以干预措施，控制非实验因素的干扰，回答研究假设所提出的问题,2020/11/3,10,三、临床研究设计的方法,2020/11/3,11,三、临床研究设计的方法,病例对照研究,病例组：患有某种疾病（或者有某种结局或特征）的患者,对照组：没有患某种疾病健康人或患有其他疾病的患者,通过两组比较，研究某种危险因素与疾病（结局，特征）的潜在关系，某种因素是否出现，或定量关系。,2020/11/3,12,三、临床研究设计的方法,断面研究,2020/11/3,13,三、临床研究设计的方法,横断面研究,在特定的一段时间内，在特定人群中研究疾病（健康相关特征）与相关变量（因素）之间的关联；,在特定的一段时间内，在研究人群或抽取的样本中，研究每个人疾病的发生（是，否），其它因素存在（是，否，或定量）,具有（不具有）某种（某些因素）不同亚组间疾病的患病的情况，患病与不患病的组间某些因素的不同,记录患病率，而不是发病率,不能界定因果关系,2020/11/3,14,三、临床研究设计的方法,队列研究,分析已经或将要暴露（不同水平）或不暴露于某研究因素的人群发生疾病（其他结局）的不同,观察大的样本经过较长的时间，不同暴露组疾病（结局）发生率,观察人群足够长的人年，以便获得人群子集的可靠的疾病的发生率，死亡率,2020/11/3,15,回顾性队列研究,三、临床研究设计的方法,2020/11/3,16,三、临床研究设计的方法,实验性研究：临床试验,有干预,前瞻性,经典的为,RCT,2020/11/3,17,三、临床研究设计的方法,研究数据的来源,病例总结,注册登记,大队列研究,基于人体标本的研究,多中心随机对照研究,2020/11/3,18,三、临床研究设计的方法,怎么选择设计方法,根据研究某的，采用较（最）小的资源，获得有效且精确的疾病与暴露因素的关系,科学性,证据级别,局限性,可行性,成本：时间，人，财，物,伦理性,2020/11/3,19,三、临床研究设计的方法,观察性研究,vs,试验性研究,观察性研究,研究涉及治疗，预防或危险因素,中,-,大效应,实验不伦理，不可行，太昂贵,试验性研究,研究涉及治疗，预防或危险因素,较小的效应,实验合乎伦理，有足够的资金,2020/11/3,20,三、临床研究设计的方法,队列研究,vs,病例对照研究,队列研究,对暴露了解很少,一种暴露产生多种效应,暴露情况很少见,研究人群固定,病例对照研究,对疾病了解很少,疾病很少见,疾病有很长的诱发期或潜伏期,暴露数据的获得很昂贵,研究人群动态变化,2020/11/3,21,三、临床研究设计的方法,回顾性队列研究,vs,前瞻性队列研究,回顾性队列研究,疾病有很长的诱发期或潜伏期,有历史暴露,想节约时间和金钱,前瞻性队列研究,疾病有较短的诱发期或潜伏期,现在有暴露数据,想获得高质量的数据,2020/11/3,22,四、临床研究方案设计要点,1.,研究题目,2.,研究目的，研究背景,3.,研究设计的类型,4.,组别的设置，随机化分组方法,5.,设盲的水平,6.,受试者的入选标准，排除标准和剔除标准，选择受试者的步骤，受试者分配的方法,7.,根据统计学原理计算要达到研究预期目的所需的病例数,8.,研究用药品的剂型、剂量、给药途径、给药方法、给药次数、疗程和有关合并用药的规定，以及对包装和标签的说明,2020/11/3,23,四、临床研究方案设计要点,9.,拟进行临床和实验室检查的项目、测定的次数等,10.,研究用药品的登记与使用记录、传递、分发方式及收藏条件,11.,临床观察、随访和保证受试者依从性的措施,12.,终止临床研究的标准，结束临床研究的规定,13.,疗效评定的标准，包括评定参数的方法、观察时间、记录与分析,14.,受试者的编码、随机数字表及病例报告表的保存手续,15.,不良事件的记录要求和严重不良事件的报告方法、处理措施、随访的方式、时间和转归,16.,研究用药品编码的建立和保存、解盲方法和紧急情况下破盲的规定,2020/11/3,24,四、临床研究方案设计要点,17.,统计分析计划、统计分析数据集的定义和选择,18.,数据管理和数据可溯源性的规定,19.,临床研究的质量控制与质量保证,20.,研究相关的伦理学,21.,临床研究预期的进度和完成日期,22.,研究结束后的随访和医疗措施,23.,参考文献,2020/11/3,25,临床试验案例,2020/11/3,26,临床试验案例,研究目的，研究背景,In a single-center study published more than a decade ago involving patients presenting to the emergency department with severe sepsis and septic shock, mortality was markedly lower among those who were treated according to a 6-hour protocol of early goal-directed therapy (EGDT), in which intravenous fluids, vasopressors, inotropes, and blood transfusions were adjusted to reach central hemodynamic targets, than among those receiving usual care.,We conducted a trial to determine,whether these findings were generalizable and whether all aspects of the protocol were necessary.,2020/11/3,27,比较的类型,临床研究中比较的类型，按计学的中假设检验可分为传统假设检验、优效性检验、等效性检验和非劣效性检验,传统假设检验（又称显著性检验）在临床研究中不能准确区分两种药物（方案）疗效差异的方向性，不能体现差异大小所揭示的临床实际意义。,2020/11/3,28,比较的类型,优效性检验：显示实验组的治疗效果优于对照组,等效性检验：确认两种或多种治疗的效果差别大小在临床上并无重要意义，即研究药与阳性对照药疗效上相当,非劣效性检验：显示试验组（研究药）的治疗效果在临床上不劣于阳性对照组（药）,2020/11/3,29,比较的举例,We tested sequentially whether protocol-based care (EGDT and standard-therapy groups combined),was superior to,usual care and whether protocol-based EGDT,was superior to,protocol-based standard therapy.,2020/11/3,30,组别的设置举例,We randomly assigned patients, in a 1:1:1 ratio,to one of three groups:,1.protocol-based EGDT,2.protocol-based standard therapy,3. usual care.,2020/11/3,31,评价的指标,主要指标,1-2,个,次要指标 一般为多个,确主要指标过多的话，会增加犯一类错误的可能性,A,值的调整,2020/11/3,32,评价指标举例,The primary end point was 60-day in-hospital mortality.,Secondary outcomes included longer-term mortality,and the need for organ support.,主要评价指标,次要评价指标,2020/11/3,33,受试者入选标准举例,1,at least 18 years of age, who met two or more criteria for systemic,inflammatory response syndrome11, and who had refractory ypotension,or a serum lactate level of 4 mmol per liter or higher. We initially required the fluid challenge to be 20 ml or more per kilogram of body weight, administered over the course of 30 minutes, but in April 2010, we simplified the requirement to a challenge of 1000 ml or more administered over the course of 30 minutes. atients did not have to be in shock on arrival in the emergency department but had to be enrolled in the study in the emergency department within 2 hours after the earliest detection of shock and within 12 hours after arrival.,2020/11/3,34,受试者入选标准举例,2,The criteria for inclusion were fulfillment of two of four criteria,For the systemic inflammatory response syndrome and a,systolic blood pressure no higher than 90 mm Hg (after a,crystalloid-fluid challenge of 20 to 30 ml per kilogram of body,weight over a 30-minute period) or a blood lactate concentration,of 4 mmol per liter or more,2020/11/3,35,受试者的排除标准举例,The criteria for exclusion from the study were an age of less than 18 years,pregnancy, or the presence of an acute cerebral vascular event, acute coronary,syndrome, acute pulmonary edema, status asthmaticus, cardiac dysrhythmias(as,a primary diagnosis ),contraindication to central venous catheterization,active gastrointestinal hemorrhage, seizure, drug overdose, burn injury, trauma,a requirement for immediate surgery, uncured cancer(during chemotherapy),immunosuppression (because of organ transplantation or systemic disease),do-not-resuscitate status, or advanced directives restricting implementation,of the protocol.,2020/11/3,36,样本量的估算,设计的类型，比较的类型（优效，非劣效，等效）,检验假设，单侧还是双侧,主要指标的性质（定量或分类指标）,指标的标准差（,S,）,临床上认为有意义的差值,I,类错误的概率，,II,类错误的概率，,2020/11/3,37,样本量的估算,2020/11/3,38,样本量的估算举例,We initially calculated that with a sample of 1950 patients, the study,Would have at least 80% power to detect a reduction in mortality of,6 to 7 percentage points at an alpha level of 0.05 for both hypotheses,assuming mortality of 30 to 46% with usual care.,2020/11/3,39,数据管理,研究者应根据受试者的原始观察记录，保证将数据正确、完整、清晰、及时地载入病例报告表,从病例报告表录入到数据库,数据库锁定,数据导出,数据备份，保存。,2020/11/3,40,统计分析计划,1.,统计分析集的规定与确定,2.,检验水准（,a,值）的确定，单侧,vs,双侧检验,3.,有无期中分析,4.,有无数据变换,5.,缺失值的处理,6.,统计分析方法,描述性统计分析,统计推断,-,参数估计、可信区间和假设检验,基线协变量调整的方法,2020/11/3,41,意向性分析,根据意向性分析（,intent to treat,，,ITT,）的基本原则，主要分析应包括所有随机化的受试者。需要完整地随访所有随机化对象的研究结果,以想要治疗病人（即计划好的治疗进程）为基础进行评价的处理策略而不是基于实际给予的治疗。这一原则认为，治疗方案的效果最好是基于治疗病人的意向而不是实际给予病人的处理来判断。其结果是随机到每一个处理组的病人即应作为该组的成员被随防、评价和分析，无论他们是否依从计划的处理过程。,2020/11/3,42,全分析集,全分析集（,Full Analysis Set,，,FAS,）是指尽可能接近符合意向性分析原则的理想的受试者集,该数据集是所有随机化的受试者中，以最少的和合理的方法剔除受试者后得出的,2020/11/3,43,符合方案集,符合方案集（,Per Protocol Set,，,PPS,）亦称为“可评价病例”样本。它是全分析集的一个子集，这些受试者对方案更具依从性，依从性包括一下一些考虑，如果接受的治疗、主要指标测量的可行性以及未对试验方案有大的违反等。将受试者排除在符合方案集之外的理由应在盲态审核时阐明，并在揭盲之前用文件写明。,2020/11/3,44,统计分析举例,We analyzed all data according to the intention,to-treat principle.,2020/11/3,45,统计分析举例,For the primary outcome, our design tested sequentially,Whether protocol-based resuscitation (EGDT or standard,therapy) was superior to usual care, if it was, whether protocol-based,EGDT was superior to protocol-based,standard therapy.,2020/11/3,46,