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,University-Town Hospital of Chongqing Medical University,妊娠期用药安全的重要性,1,妊娠期药代动力学特点,2,3,妊娠期药物危害分级系统,4,妊娠期药物影响因素,5,妊娠期药物的应用,一、妊娠期用药安全的重要性,妊娠期妇女用药的普遍性,美国一项调查显示，,65.2%,妊娠特有疾病,和,72.1%,妊娠合并症,的妇女使用过药物,8%,的妊娠期妇女因癫痫、,哮喘等,慢性疾病,需要长期药物治疗,，因无安全的替代药物，或者不能突然撤药以免造成更严重的后果等原因 ，妊娠期妇女仍需使用可能有致畸性的药物,调查研究显示，,79%,的妊娠期妇女使用过对胎儿影响不明的药物,触目惊心的药害事件,50,年代,孕激素,（黄体酮）治疗习惯性流产，女婴外生殖器男性化,60,年代,沙利度胺事件,20,世纪最大的药物灾难！,70,年代 孕期服用,己烯雌酚,治疗先兆流产，女孩,青春期患上了阴道癌,上世纪全世界共发生,17,起重大药害事件，其中,3,起是关于孕妇用药！,怎么用？,药物使用决策需要考虑临床上和个人因素，潜在益处、耐受性、母亲疾病以及可行治疗方案对胎儿的影响，需评估风险和益处！,用不用？,用什么？,二、妊娠期药代动力学特点,可能影响药动学的妊娠母体主要生理改变,吸收,Absorption,分布,Distribution,代谢,Metabolism,排泄,Elimination,妊娠期妇女由于生理机能的一系列改变，药物代谢动力学随之发生改变。,妊娠期妇女药动学变化,经口给药的吸收,吸入给药的吸收,药物吸收,胃排空时间,肠蠕动,依赖胃排空速率和肠蠕动速率的药物,胃酸分泌,胃内,PH,弱酸性药物,弱碱性药物,潮气量,吸入给药的吸收,应适当调整用药剂量,血容量,药物与血浆蛋白的结合,药物分布,妊娠期妇女药动学变化,血容量,红细胞增加相对较少,血液被稀释,水溶性药物分布容积增加，在靶器官可能达不到有效血药浓度，给药的初始剂量应随分布容积增加和增大。,血容量,血浆蛋白被稀释，造成生理性血浆蛋白浓度下降,5-10g/L,，使药物分布容积增大,激素竞争血浆蛋白结合位点，使血浆蛋白结合率高的药物游离药物量明显增加，如地西泮、普萘洛尔等,由于药物的分布容积增加且游离药物易清除，游离药物的浓度通常保持不变。,妊娠期妇女药动学变化,某些高水平激素影响肝药酶活性，药物代谢加快或减慢,胆汁淤积,药物代谢,苯妥英钠的羟化过程加快，茶碱代谢受抑制,高雌激素水平使胆汁淤积，药物排出减慢，从而肝清除速度减慢，因此需要格外谨慎具有肝毒性的药物使用。,心排血量和肾血流量增加,胆囊排空时间延长,药物排泄,妊娠期妇女药动学变化,心排血量增加,30-50%,，肾血流量增加,25-50%,，肾小球滤过率增加,50%,，经肾小球滤过而排泄的药物，如青霉素类、硫酸镁排泄速度显著加快,妊娠高血压综合征患者的肾功能受到损害，药物排泄减慢、减少，易造成药物在体内的蓄积,胆囊排空时间延长，经胆汁分泌、从粪便排泄的药物，如利福平，排泄速度减慢,三、妊娠期药物影响因素,妊娠期药物对胎儿的影响,“,全,”或“,无,”的影响，即流产或无影响,高敏感期,：易受影响；可能发生严重畸形,低敏感期,：未完全分化器官,;,功能不良,受精后,2,周内,受精后,38,周,受精后,9,周后,胎儿与母体的血液循环是完全分开的，所有物质的交换皆经由绒毛的渗透作用完成，这种独立的血液循环可进行物质交换，称为胎盘屏障。,药物通过胎盘的影响因素,药物的脂溶性 高脂溶性药物易通过，低脂溶性药物不易通过,药物的分子量 分子量小于,500,的药物容易通过,药物的解离程度 离子化程度低的经胎盘渗透较快,与蛋白的结合力 血浆蛋白结合率高的药物不容易通过,胎盘血流量 胎盘组织或血流量的改变对药物转运有影响,四、妊娠期药物危害分级系统,妊娠期用药分级制度的建立,为了保障妊娠期安全用药，许多国家实行了妊娠期用药分级制度。,1978,年，,瑞典,最先实行了妊娠期用药分级制度,1979,年，,美国,于引入了该制度,澳大利亚参考瑞典和美国，于,1989,年建立了这种制度,欧洲许多国家，如荷兰、瑞士、德国、丹麦等也先后引入了妊娠期用药分级制度,A,B,C,D,X,动物实验证明对胎畜无损害，但对人胎是否有害尚无研究报道,对动物胎畜有影响，但尚无对人类有影响的报道,对胎儿有危害性，但对治疗孕妇疾病又属必须，需要超过危害时可考虑应用,证实对胎儿有危害，孕妇应该禁止使用,证实对胎儿无不良反应的药物,FDA,妊娠用药分级,FDA,妊娠用药分级的局限性,FDA,妊娠用药分级，主要根据在美国批准新药时提供的信息，偶尔更新小部分内容，大部分内容基本不变,随着经验增加，许多,X,类别药物在妊娠期并非绝对禁忌，而多种,C,类或,D,类有明确的人类致畸作用或经常有严重的胎儿不良反应,系统过于简化，对药物的风险评定过于简单，无法有效且完整涵括妊娠、生产、授乳各时期的药物风险变化,系统未指出药物对于女性与男性生殖系统潜在的风险,怀孕与哺乳期标示规则,(Pregnancy and Lactation Labeling Rule, PLLR),PLLR,系统于,2015,年,6,月,30,日正式生效，旧系统彻底废除,自,2001,年,6,月,30,日后上市的药物，将逐步更改为此标示方法，但非处方药不在此规范内,新式的,PLLR,标示法包括三个小节：妊娠期、哺乳期、对女性和男性生殖系统影响。每个小节都会有风险概要、支持性数据的讨论，与协助医护人员开立处方与咨询决策的相关信息，如果缺乏可指引决策的数据，则须加以说明,PLLR-,妊娠期,以文字资料取代简化的字母分级，能提供详细的资料让医护人员开立处方，并提供决策的资讯，让整个怀孕期间用药更为安全。,五、妊娠期药物的应用,提倡单剂，减少联合用药,提倡使用老药，避免使用新药,提倡使用小剂量，避免使用大剂量,参考妊娠分级、,PLLR,选择更加安全的药物,应用明确对胎儿有害的药物时，应先终止妊娠,妊娠期用药基本原则,妊娠期抗感染药物的应用,最常用且相对安全的抗菌药物,青霉素类,从肾排泄，血胎盘屏障穿透力不高；考虑蛋白结合力。,青霉素、氨苄西林、阿莫西林、哌拉西林、氯唑西林,头孢菌素类,最适合孕妇使用的抗菌药物，过敏反应率低，尚无致畸报道。,头孢唑林、头孢呋辛钠、头孢哌酮钠、头孢曲松,大环内酯类,抗菌谱似青霉素类，适用于青霉素类过敏患者。,红霉素、阿奇霉素,妊娠期抗感染药物的应用,可按需选用的抗菌药物,林可霉素类,抗菌谱似红霉素，属抑菌剂，对胎儿毒性小，无致畸影响。,林可霉素、克林霉素,多粘菌素类,可缓慢通过胎盘；有肾毒性，只在铜绿假单胞菌感染时考虑。,多粘菌素,E,、多粘菌素,B,抗真菌药,局部用药,制霉菌素、克霉唑,妊娠期抗感染药物的应用,妊娠期慎用禁用的抗菌药物,氨基糖苷类,具有较大耳毒性及肾毒性，易透过胎盘屏障，妊娠期忌用。,氯霉素,可抑制骨髓造血功能，易透过胎盘屏障在胎儿体内蓄积中毒。,四环素类,易进入胎儿血循环，有潜在致畸作用,磺胺类,易透过胎盘屏障，易引起新生儿黄疸；孕妇禁用。,氟喹诺酮类,可抑制软骨生长，整个孕期应用都有危险，应避免使用。,甲硝唑,对细菌有致突变作用，故对人类可能有危险，妊娠早期禁用。,妊娠期抗感染药物应用原则,青霉素、红霉素总体安全性好,氨基糖苷类应避免使用，如病情需要，需在血药浓度监测条件下应用,氟喹诺酮类、磺胺类、四环素、氯霉素、甲硝唑禁用,没有绝对安全的抗菌药物，应尽量避免用药，尽量选择安全范围大的药物,妊娠期特有肝病的药物治疗,2016,年美国胃肠病学院临床指南：肝脏疾病与妊娠,妊娠剧吐患者除静脉补液、补充多种维生素、纠正脱水及电解质紊乱外，应合理使用止吐药物。,药物,疗效评价,安全性评价,维生素,维生素,B6,是机体重要辅酶，,VB6,缺乏可造成糖原和脂肪代谢异常，以及神经系统功能异常，引起呕吐、抽搐等症状。,整个孕期可安全使用。,抗组胺药,多西他敏,有效减少恶心呕吐症状，有镇静、锥体外系体征的副作用。,整个孕期可安全使用，但我国目前尚无此药。,苯海拉明,孕妇使用安全，可能轻微增加腭裂风险，在早产分娩前,2,周使用可能对早产儿有毒性作用。,异丙嗪,对胚胎有轻微的影响，但证据不充分。,妊娠剧吐的药物治疗,药物,疗效评价,安全性评价,促胃肠,动力药,甲氧氯普胺,有效减少恶心呕吐症状。,整个孕期均可使用，没有证据显示对胚胎、胎儿、新生儿有不良影响。连续用药超过,12,周可能增加迟发性运动功能障碍风险,5-HT,3,受体拮抗剂,昂丹司琼,静脉滴注昂丹司琼与甲氧氯普胺的止吐效果近似，但后者的副反应如嗜睡、 口干、尿酮症发生率低于甲氧氯普胺，但安全性不及甲氧氯普胺。,未增加自然流产、胎死宫内、新生儿出生缺陷、早产、新生儿低出生体质量及小于胎龄儿的发生风险，但也有报道与胎儿唇裂有关。胎儿安全性证据有限，对孕妇有潜在的严重心律失常风险。,糖皮质激素,甲泼尼龙,常规止吐无效时方可考虑使用，可缓解妊娠剧吐的症状，应避免孕,10,周前运用。,胎儿唇裂风险。,妊娠剧吐的治疗始于预防，研究发现，受孕时服用复合维生素可能减少因呕吐需要的医疗处理，因此，推荐孕妇前,3,个月服用复合维生素方案，可能降低妊娠剧吐的发生率及其严重程度。,妊娠剧吐的药物治疗,妊娠肝内胆汁淤积症,IHCP,的一线治疗药物是熊去氧胆酸,(UDCA),，剂量为,10-15mg/kg,母体 质量。孕妇和胎儿对,UDCA,的耐受性良好。,FDA,妊娠分级为,B,级。,UDCA,可增加胆盐排出泵的表达，增加胎盘胆汁转运蛋白，可矫正胎儿血清胆汁酸的模式，且在羊水和脐带血中的蓄积很少。,UDCA,在控制瘙痒方面较考来烯胺或地塞米松更为有效。由于,IHCP,时胎儿早产率较高，如有必要也可应用地塞米松，以促进胎儿在分娩前的肺脏成熟。,脂肪吸收不良可导致脂溶性维生素缺乏，需要给予补充。,
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