糖尿病口服药物治疗唐建东

, , , , , ,Click to edit Master Title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,糖尿病的口服药物治疗,郑州市中心医院内分泌科,2,Zimmet et al. Diab Med 2003;20:693702.,2003-2025年全球糖尿病患病率迅速增长,全世界患病率,2003: 1.89 亿,2025: 3.24 亿,增长 72%,25.0M,39.7M,59%,10.4M,19.7M,88%,38.2M,44.2M,16%,81.8M,156.1M,91%,13.6M,26.9M,98%,18.2M,35.9M,97%,1.1M,1.7M,59%,最新流调数据显示：中国2型糖尿病形势严峻20岁以上成人的糖尿病患病率平均为9.7%；,Wenying yang,N Engl J Med 2010; 362:1090-101.,Figure 1. Age-Specific Prevalences of Diabetes and Prediabetes among Chinese Adults 20 Years of Age or Older,.,3,糖尿病前期的,比例高达15.5%,糖尿病视网膜病变,引起成人失明,1,2,糖尿病肾病,导致终末期肾病3,4,心血管疾病,卒中,心血管死亡率和中风增加2-4倍,5,糖尿病,神经病变,导致非损伤性的下肢截肢7,8,10个糖尿病患者中有8人最终因心血管疾病而死亡6,2型糖尿病与严重并发症相关,1UK Prospective Diabetes Study Group.,Diabetes Res,1990; 13:111. 2Fong DS,et al.,Diabetes Care,2003; 26 (Suppl. 1):S99S102. 3The Hypertension in Diabetes Study Group.,J Hypertens,1993; 11:309317. 4Molitch ME,et al. Diabetes Care,2003; 26 (Suppl. 1):S94S98. 5Kannel WB,et al. Am Heart J,1990; 120:672676. Gray RP & Yudkin JS. Cardiovascular disease in diabetes mellitus. In,Textbook of Diabetes,2nd Edition, 1997.,Blackwell Sciences. 7Kings Fund.,Counting the cost,. The real impact of non-insulin dependent diabetes.,London: British Diabetic Association, 1996.,8Mayfield JA,et al. Diabetes Care,2003; 26 (Suppl. 1):S78S79.,国内外指南与共识一致提出2型糖尿病治疗的目标,近期目标：全面降糖，控制或延缓疾病进展,远期目标：预防并发症，提高患者生活质量,中国2型糖尿病防治指南2010版,2型糖尿病高血糖的起始和调整治疗共识美国糖尿病联合会（ADA）/欧洲糖尿病学会（EASD）共识,5,糖尿病的治疗,饮食控制,药物,运动,糖尿病教育,糖尿病监测,糖尿病的口服药物治疗,降糖药分类,降血糖药：,磺脲类,可引起低血糖,苯甲酸衍生物：,瑞格列奈,D-苯丙氨酸衍生物：,那格列奈,米格列奈,胰岛素,抗高血糖药物：,双胍类：,二甲双胍,单独应用不引起低血糖,噻唑烷二酮：,罗格列酮、吡格列酮,糖苷酶抑制剂：,阿卡波糖（拜唐苹）,新型降糖药,GLP-1类似物(,艾塞那肽）,DPP-IV 抑制剂,(西格列汀）,胰淀粉样多肽类似物,(,普兰林肽,),-糖苷酶抑制剂,延缓碳水化合物在肠道的吸收,噻唑烷二酮,增加骨骼肌摄取葡萄糖，,减少脂肪组织脂解,磺脲类,刺激胰岛细胞分泌胰岛素增加,GLP-1类似物,改善胰岛素分泌，抑制胰高血糖素分泌，减缓胃排空,DDP-4抑制剂,双胍类 (二甲双胍),减少肝糖原分解和糖异生,增加肌肉组织摄取葡萄糖,Cheng AY, Fantus IG.,CMAJ,. 2005; 172: 213226.,格列奈类,刺激胰岛细胞分泌胰岛素增加，迅速、短暂,口服降糖药作用机制,磺脲类药物,作用机制,：,磺脲类药物与磺脲类受体结合，关闭胰岛细胞的ATP敏感性钾离子通道，钙离子内流,促进胰岛素的分泌,。,磺脲类药物的作用机制,磺脲类药物,适应症,1、主要适用于,胰岛细胞尚有一定分泌功能,的2型糖尿病。,2、与胰岛素联合用药治疗需用胰岛素治疗的2型糖尿病，可减少胰岛素用量。,非肥胖2型糖尿病患者的一线治疗药物,禁忌症,1、1型糖尿病；,2、合并急性代谢紊乱并发酮症酸中毒、高渗性昏迷、乳酸性酸中毒；,3、严重急、慢性感染；,4、手术创伤；,5、妊娠分娩、哺乳期；,6、严重心、肺、肝、肾、脑等并发症；,7、血液病如溶血性贫血、白细胞、血小板或全血细胞减少等；,8、有磺脲类药物或磺脲类相似结构药物,(如磺胺药)过敏史,者；,9、有发生严重低血糖倾向者，如严重肝、肾功能不全者。,常用药物,第一代 甲璜苯丁脲 (D 860),氯磺丙脲,第二代 格列本脲(优降糖、Glibenclamide、Glyburide),格列齐特(达美康、Gliclazide、Diamicron),格列吡嗪(美吡达、Glipizide、Minidiab),格列吡嗪控释片(瑞易宁、Glipizide XL),格列波脲(克糖利、Glibornuride、Glutril),格列喹酮(糖肾平、糖适平、Gliquidone、,Glurenorm),第三代 格列美脲(亚莫利、Glimepiride、Amaryl),常用磺脲类降糖药,药物,格列本脲,格列齐特,格列吡嗪,格列吡嗪控释片,格列喹酮,格列美脲,每日剂量(mg),1.25-15,40-320,2.5-30,5-20,15-180,1-8,服药次数(次/日),1-3,1-2,1-3,1,1-3,1,达峰时间,(hr),2-6,3-4,1-3,2-4,2-3,2.5,半衰期,(hr),10-16,6-12,2-4,7,3,5-8,维持时间,(hr),16-24,10-20,8-12,24,8,16-24,清除途径,50% -尿,50% -粪,70% -尿,20% -粪,90% -尿,10% -粪,90% -尿,10% -粪,5% -尿,95% -粪,58% -尿,35% -粪,氯磺丙脲,第一代磺脲类药物,优点：降糖作用强，具有加强抗利尿激素的作用.,缺点：半衰期长，低血糖发生率高，对水平衡的影响可以解释UKPDS中619例使用氯磺丙脲治疗的患者的收缩压和舒张压高于胰岛素组，格列本脲组或常规治疗组,.,格列本脲,优点：降糖作用强,缺点：持续作用时间长，严重和致死性低血糖明显高于其他磺脲类药物,从为期平均11年的UKPDS研究中对615例接受格列本脲治疗的2型糖尿病患者的分析可清楚显示格列本脲的长期治疗特点。对新诊断的2型糖尿病患者在第1或第2年血糖控制最有效，之后，随着时间的推移，效果进行性丧失（继发性失效或磺脲类无效）,格列吡嗪,降糖效果等同格列本脲，代谢和清除速度快，低血糖发生率低。在美国，格列吡嗪的最大使用剂量是每日40mg，而现有的临床研究表明每日剂量大于1520 mg时其降糖作用增加很小或不增加。,格列吡嗪应在餐前给药，摄食对其吸收有轻度延迟。,格列喹酮,能提高肾小球的滤过率, 降低尿蛋白, 降低血、尿 2 微球白蛋白( 2- MG) , 还可改善肾血流量其代谢产物无活性, 95%由胆汁排出, 只有 5%经肾排泄, 故老年人使用较为安全,并可用于轻中度肾功能不全的糖尿病患者。,格列齐特,能减弱血小板粘附力, 降低微血管对血管活性胺类的敏感性, 有利于预防、减轻糖尿病患者的微血管并发症。,低血糖的发生率较低, 对患者体重的影响小。,格列美脲,不仅促进胰岛素分泌, 同时可以改善一相和二相胰岛素分泌以及胰岛素抵抗。,有效控制空腹和餐后血糖, 而且低血糖事件少, 对体重影响小。,可用于 2 型糖尿病发展的各个阶段, 既可单药使用, 也可与其他口服降糖药联合应用。,与胰岛素联合应用既能有效降低血糖, 还能减少胰岛素用量。,临床应用问题,用药时间,：,餐前30分钟口服。,联合用药：磺脲类药物可与其它不同类型的降糖药合用.两种磺脲类药物联合应用没有依据,所有磺酰脲类药物都能引起低血糖,磺脲类降糖药服用注意事项,小量开始，效果不满意者逐渐加量,为保证控制好餐后2小时血糖，提倡餐前半小时服药,轻、中度肾功能不全糖肾平(仅5%经肾脏排泄),磺脲类降糖药的不良反应,低血糖：最常见。以优降糖最重，持续时间最长(3.4%)。达美康为3.1%。糖适平为1.0%。美吡达为0.59%,低血糖发生往往不象胰岛素引起的那样容易早期察觉，且持续时间长，导致永久性神经损害。老年人慎用。个体差异较大，临床中需注意,体重增加,胃肠道反应：恶心、腹胀(少见),肝功损害：少见,皮疹：少见,血液系统损害：白血球、血小板减少(少见),磺脲类药物总结,适用于B细胞功能尚存的2型糖尿病患者,种类较多，临床应用时注意每种药物的特点,低血糖为其主要不良反应，尤以优降糖相对多见,肾功能不全的患者大多数药物禁忌使用,非磺脲类胰岛素促分泌剂,瑞格列奈-诺和龙,那格列奈唐力,米格列奈-法迪,米格列奈,米格列奈，是继瑞格列奈、那格列奈后第3个格列奈类药物，属苯丙氨酸的衍生物 。,米格列奈可迅速促进餐后胰岛素第一时相（早相）分泌，有效控制餐时血糖高峰；且该药对第二时相胰岛素分泌无明显作用，是低血糖反应发生率最低的促泌剂。,该药选择性抑制的是ATP敏感型K+ 通道中的Kir6.2/SUR1亚型，避免了格列奈类药物易发生的对心脏、血管平滑肌细胞中的其他KATP通道亚型产生的交叉作用所带来的不良影响 。（1000倍）,本药由日本桔生公司研制于2004年4月在日本上市 ，赢得“体外胰腺”的美誉 ，2008年下半年在中国上市。,瑞格列奈药代动力学,服药后时间(分钟),0,100,200,瑞格列奈浓度,(mg/l),25,20,15,10,5,0,300,400,起效时间：030分钟,达峰时间： 1小时,半衰期： 1小时,92% 经粪胆途径排出，,小于8经肾脏排出,瑞格列奈的药理特点,作用强度呈剂量依赖性,起效快：15分钟,作用时间短：1小时达峰,代谢快：半衰期仅1小时，4小时基本代谢清除,8%通过肾排泄，92%通过肠道排泄,模拟生理胰岛素分泌，降低了餐后血糖，随着葡萄糖毒性作用减轻，胰岛素敏感性增强，空腹血糖下降,低血糖发生少，不影响体重,临床应用,适用于治疗正常体重尤其是以餐后血糖升高为主的2型糖尿病患者，也可用于不能使用二甲双胍或胰岛素增敏剂的肥胖或超重患者,快速起效、作用时间短的特点方便不能固定进餐时间的患者，餐前服药，不进餐不服药，根据进餐时间和次数调整用药,除SU外，可与其他口服降糖药和胰岛素合用,老年患者或有轻度肾功能损害的患者不需调整剂量,瑞格列奈每天三次，一般用量每次1mg,最大剂量16mg/天,瑞格列奈的适应症,2型糖尿病。特别是以餐后血糖增高为主的患者,生活不规律的患者,服用磺脲类药物频发低血糖的患者，特别是那种上餐后血糖高，而下餐前低血糖的患者,糖尿病肾病,推荐起始剂量(单独或联用)，餐前即刻服用,0.5 mg a.c.,新患者或HbA1c1.5mg/dL，女性1.4mg/dL或,肾小球滤过率2.0mg/dl；,肝硬化；,糖尿病伴急性并发症、感染、创伤、手术、酮症酸中毒；,妊娠、哺乳；,合用助消化药、制酸药、胆盐等可削弱葡萄糖苷酶抑制的效果。,副作用,常见腹胀不适、腹泻、胃肠排气增多等胃肠道副反应，可随治疗时间的延长而减弱，大多二周后缓解，极少部患者出现可逆性肝功能异常,单独使用AGI不会引起低血糖。当与其他药物合用时出现低血糖，只能用葡萄糖口服或静脉注射，口服其它糖类或淀粉无效。,不宜与助消化的淀粉酶、胰酶合用,。,-葡萄糖苷酶抑制剂,药代动力学,达峰时间：11.5小时,半衰期：2.7-9.6小时,片剂量：阿卡波糖-50mg；伏格列波糖-0.2mg,阿卡波糖用药方法,原则：开始量小，缓慢增加；,在就餐时，先服药随即进餐，过早或过迟,服药降低效果；,开始时每日23次，每次25mg以后逐步缓慢加量，最多增至每日100mg Tid；,老年人用量酌减。,注意事项,适用以碳水化合物为主的饮食(50%)，对于蛋白质为主的饮食，效果欠佳,进餐开始时与饭嚼碎同服，不进食不服药,副作用主要为胃肠道反应,应从小剂量开始，逐步增加，以减少胃肠道反应,单用不引起低血糖，与磺脲类、胰岛素合用时发生低血糖，,只能用葡萄糖口服或静脉注射,，口服其它糖类或淀粉无效,GLP-1类似物(艾塞那肽） DPP-IV 抑制剂(西格列汀）,胰高血糖素样肽-1（GLP-1）,包含31个氨基酸的多肽,在胃肠道L细胞（及后脑/下丘脑神经元）中，由胰高血糖素原剪切而来,由摄取的食物刺激分泌,Incretin家族成员,Incretins是一组天然的糖调节多肽,GIP (葡萄糖依赖的促胰岛素分泌多肽）是另一个成员,GLP-1 在人体中的作用,促进饱感,降低食欲,细胞:增强葡萄糖依赖的胰岛素分泌,肝脏,: 胰高糖素水平下降,减少肝糖输出,细胞:,减少餐后胰高糖素分泌,胃,: 帮助调节胃排空,Adapted from Flint A, et al.,J Clin Invest,. 1998;101:515-520; Adapted from Larsson H, et al.,Acta Physiol Scand,. 1997;160:413-422;,Adapted from Nauck MA, et al.,Diabetologia,. 1996;39:1546-1553; Adapted from Drucker DJ.,Diabetes.,1998;47:159-169.,进食促进,GLP-1分泌,降低,细胞负荷,增加,细胞反应,*,*,*,*,*,*,*,2型糖尿病患者餐后GLP-1水平下降,20,15,10,5,0,0,60,120,180,240,时间,(min),进餐,GLP-1 (pmol/L),正常糖耐量糖耐量受损,2型糖尿病,Mean SE; N=54; * T2DM,和NGT组的差别p13.9mmol/L、随机血糖16.7mmol/L)可短期使用胰岛素强化治疗降低血糖减轻其毒性作用，然后再改用口服降糖药。,10,.,对于65岁的老年患者，低血糖的危害性高于高血糖。血糖控制目标可降低到空腹血糖7.8mmo/L，餐后血糖,11.1mmol/L。,11、对于肝功能损害的病人,一般须用胰岛素治疗,如血糖轻度升高，口服降糖药中以糖苷酶抑制剂和对肝功能影响较轻可做首选，但如果已经有,肝硬化,则该药也不能用,谢谢,！,