糖代谢与衰老

,单击此处编辑母版标题样式,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,糖代谢与衰老,江苏大学基础医学与医学技术学院 姜 旭 淦,血糖及其参考范围,血糖:一般指血液中的葡萄糖。在激素等因素的调节下，血糖浓度保持相对恒定。,空腹血糖的参考范围通常为:3.896.11mmol/L（70110mg/dl），,2003年美国糖尿病协会（ADA）建议下调参考范围上限为5.6mmol/L（100mg/dl）。,第一节 糖代谢及血糖浓度的调节,血糖来源与去路,血糖浓度的调节,（一）神经系统的调节作用下丘脑,1. 通过内脏神经作用于肾上腺髓质，刺激肾上腺素的分泌；另一方面作用于胰岛-细胞，使其分泌胰高血糖素；同时还可以直接作用于肝使血糖浓度升高。,2. 通过迷走神经兴奋，使胰腺-细胞分泌胰岛素。,（二）肝在糖代谢调节中的作用,（三）激素的调节作用,降,低,血,糖,激,素,胰岛素,（insulin）,胰岛素样生长因子（IGF,）,升,高,血,糖,激,素,胰高血糖素,(glucagon),肾上腺素,(epinephrine),生长激素,(growth hormone),其他激素,其他激素,生长激素释放抑制激素,(GIH),甲状腺激素(thyroid hormone),激素对血糖浓度的调节,胰岛素（insulin）,是由,胰岛细胞,合成分泌的多肽激素。,它主要作用,于肝脏、骨骼肌和脂肪组织,。一方面促进这些组织细胞摄取葡萄糖，并转换成糖原或脂肪贮存，另一方面抑制肝脏的糖原分解和糖异生，从而降低血糖。,胰岛素作用机制,胰岛细胞的类型与功能,胰岛素在细胞内的合成及分泌过程,在葡萄糖的刺激下在细胞的粗面内质网生成,前胰岛素原，有102个氨基酸。,在信号肽的作用下进入胞浆，切去16肽的信号肽，经折叠生成,胰岛素原（proinsulin） ，有86个氨基酸,。它包括3个部分：链、链和C肽（C-peptide） 。,再经蛋白酶的水解生成含,35个氨基酸的C肽和包括、链共51个氨基酸的胰岛素,。,随门静脉血液进入肝脏，有40%-50%的胰岛素被灭活，其余部分通过体循环送往全身作用于靶器官。,葡萄糖、氨基酸、胰腺、胃肠激素和-肾上腺素能激动剂等药物都可刺激胰岛素分泌。相反，高血糖，生长抑素和-肾上腺素能阻断剂等药物抑制胰岛素的释放。,胰岛素在体内的生物半寿期为5-10min。,胰岛素的,释放,胰岛素受体是一种位于细胞膜上的糖蛋白，它能特异性与胰岛素结合而引起细胞效应。,主要分布于肝细胞、脂肪细胞、肌肉细胞，也分布于脑细胞、性腺细胞、红细胞和血管内皮细胞。,胰岛素受体,高血糖症（hyperglycemia）,是糖代谢紊乱导致血糖浓度高于参考上限的一种异常现象，,主要表现为空腹血糖损伤、糖耐量减退或糖尿病。,空腹血糖损伤和糖耐量减退是正常糖代谢与糖尿病之间的中间状态，皆系发展为糖尿病及心血管病变的危险因子和标志。,第二节 高血糖症与糖尿病,糖尿病（diabetes mellitus, DM）,是一组由于胰岛素分泌不足或/和胰岛素作用低下而引起的糖代谢紊乱性疾病，其特征是高血糖症。,糖尿病的长期高血糖将导致多种组织器官的损害、功能紊乱和衰竭，尤其是眼、肾、神经与心血管系统。,糖尿病,主要有两种病理过程参与其发病机制：,多种因素引起的胰腺细胞功能减退，导致胰岛素分泌的,绝对不足,。,机体对胰岛素的作用产生抵抗，导致胰岛素分泌的,相对不足,。,糖尿病患者胰岛素的绝对或/和相对不足是导致糖、脂和蛋白质代谢紊乱的基础。,糖尿病的发病机制,糖尿病时体内的代谢紊乱,1.糖代谢：葡萄糖在肝、肌肉和脂肪组织的利用减少，肝糖原降解和糖异生增多，引起血糖升高。,2.脂肪代谢：,（1）脂肪组织摄取葡萄糖及从血浆移除甘油三酯减少，脂肪合成减少；,（2）脂蛋白脂肪酶活性增加，血浆游离脂肪酸和甘油三酯浓度升高；,（3）脂肪组织大量动员分解产生大量酮体。,3.蛋白质代谢：蛋白质合成减弱，分解代谢加速，可导致机体出现负氮平衡。,（5%10% ）,（85%90% ）,比例较小,比例较小,糖尿病的分型,2,型糖尿病,患者胰岛,细胞的功能减退，对胰岛素不敏感,；无自身免疫损伤；患者血浆胰岛素水平可正常或稍高。,这类糖尿病的发生与年龄、肥胖、慢性炎症和缺乏体育锻炼等环境因素有关。,2型糖尿病特点,：,常见肥胖的中老年成人，偶见于幼儿；,起病较慢；,血浆中胰岛素含量绝对值并不降低；,ICA等自身抗体呈阴性；,单用口服降糖药一般可以控制血糖；,发生酮症酸中毒的比例不如1型糖尿病；,有遗传倾向，但与HLA基因型无关。,什么是,胰岛素抵抗？,机体对胰岛素敏感性下降,胰岛素降血糖的能力降低,身体组织对葡萄糖的利用障碍,糖尿病、高血压、血脂异常、肥胖根本原因：,胰岛素抵抗,为什么会发生胰岛素抵抗？,遗传因素：基因,环境因素：肥胖或超重,缺少运动,吸烟,不科学的饮食,糖尿病血管并发症的进程,5,10,0,-5,15,-10,糖尿病微血管病变,糖尿病大血管病变,2型糖尿病发病,大血管病变：,造成死亡的首要原因！,糖尿病治疗费用80%用于大血管并发症！,糖尿病慢性并发症,2型糖尿病,最重要,的慢性并发症是累及血管和神经,微血管病变,是糖尿病特异性的,视网膜病变,肾脏病变,神经病变,大血管病变,不是糖尿病特异性的 冠心病,脑血管病,周围血管病,并发症的危险与糖尿病病程与血糖升高程度有关,第三节 衰老与糖代谢改变,随着年龄的增长人体细胞吸收葡萄糖的能力下降。,老年细胞的葡萄糖转移系统有显著缺陷，主要是由于老年细胞缺少胰岛素受体。,胰岛,细胞,对葡萄糖的感受性也随增龄而降低因此老年人糖耐量降低，糖氧化代谢也明显低于青年人。,增龄与糖代谢,中老年人群随着年龄的增加，运动和肌肉容量减少，发生中心性肥胖等，肌肉、脂肪这些外周组织对胰岛素敏感性降低，糖负荷后的葡萄糖摄取减少，但由于胰岛,细胞代偿性分泌的功能尚好，仅发生IGT的改变。,随着年龄继续增长，中心性肥胖更为明显，胰岛,细胞的增龄性改变使其无法继续维持良好的代偿分泌功能，不足以控制负荷后的血糖水平，进而出现隐性糖尿病(LDM) 。,糖尿病和自由基,其一是细胞内的葡萄糖在线粒体内转变成能量的过程中会产生自由基，它使线粒体变质，结果葡萄糖不能被利用，也不产生能量，导致血液中葡萄糖增加并发生糖尿病。血液中增加的葡萄糖流到全身各处，引起蛋白质代谢紊乱并加速自由基的生成，这些自由基便攻击体内组织或内脏，发生糖尿病的各种合并症。,其二是胰岛细胞不断受自由基的攻击和损害，分泌胰岛素数量减少，出现糖尿病症状。,自由基,对糖分子的损害,使核糖、脱氧核糖形成脱氢自由基，从而造成DNA主链断裂或碱基破坏；,使细胞膜中的糖分子羟基化，破坏细胞膜上的多糖结构，影响细胞功能的发挥；,通过氧化降解使多糖破坏，影响组织功能。,非酶糖基化衰老学说,-糖基化/美拉德(Maillard）反应衰老学说,在生理条件下，葡萄糖能与多种氨基酸、多肽和蛋白质中的氨基发生反应，生成Schiff-bases。后者可发生分子内的重排而生成较为稳定的Amadori重排产物。,该产物的进一步降解，如脱氨、水解则可产生脱氧,邻酮醛(Deoxyosone)等不饱和醛酮类中间产物。,这些中间产物不仅与脂肪氧化过程所产生的不饱和醛酮类中间产物结构上相似，而且其产生毒害反应的活性和最终产物也很相似。这些产物目前被笼统地称之为糖基化终产物(AGEs)，其中包括嘧啶吡咯、吡嗪、咪唑以及它们与生物分子的聚合物。,该学说指出：糖基化造成的蛋白质的交联损伤是衰老的主要原因，糖基化造成的蛋白质的交联硬化和逐渐变性是造成血管、肾脏、肺叶和关节提前老化的关键因素。,主要与糖类分子结构中的羰基发生反应的氨基酸残基有赖氨酸、精氨酸、组氨酸、酪氨酸、色氨酸、丝氨酸以及苏氨酸等。,第四节 糖化蛋白及其测定,糖化蛋白（glycated protein）,糖化蛋白,是指蛋白质中的氨基酸残基与自由糖（主要是葡萄糖）不经酶催化发生结合的产物。,人体的组织蛋白（如胶原蛋白）、血红蛋白、血清（浆）蛋白在一定条件下都可以发生非酶促糖基化。,临床上常检测的糖基化蛋白主要是糖化血红蛋白和糖化血清蛋白。,Hemoglobin,糖化反应,糖化血红蛋白成分,糖化蛋白的检测-,糖化血红蛋白,对糖化血红蛋白（glycated hemoglobins, GHb）组成的认识一直比较混乱。如果仅按葡萄糖与Hb的非酶促加合物称GHb,。,总的GHb只包括HbA1c和其他位点葡萄糖化的HbA0，其中Hb A1c为主要成分。,GHb的形成是不可逆的，其浓度与红细胞寿命（120天）和血糖的平均浓度有关，不受每天葡萄糖波动的影响，也不受运动或食物的影响，所以GHb反映的是过去68周的平均血糖浓度，这为评估血糖的控制情况提供可靠的实验室指标。,糖化蛋白的检测-,糖化血红蛋白参考范围,健康成,人Hb,组成,HbA1C是评价血糖控制好坏的重要标准,糖化蛋白的检测-,糖化血清蛋白(果糖胺),除了血红蛋白，,葡萄糖也可通过非酶促糖化反应与其他蛋白（如血清蛋白，膜蛋白，晶状蛋白）结合形成酮胺。,果糖胺（fructosamine）是血清蛋白酮胺的普通命名。由于所有糖化血清蛋白都是果糖胺，而清蛋白是血清蛋白最主要的成分，故果糖胺测定主要测定的是糖化清蛋白。,果糖胺测定可自动化，有很高的精密度，并且比测定糖化血红蛋白更经济和快速，但是对于其临床应用仍存在一定争议。,由于血清蛋白的产生比血红蛋白快（血清蛋白半寿期约为20天），所以糖化血清蛋白较GHb灵敏，它,反映的是近23周的血糖平均水平，在反映血糖控制效果上比GHb更及时。,高血糖产生有害效应的分子机制还不清楚，但组织蛋白的糖化是一个重要因素。非酶促作用使葡萄糖与长寿命蛋白质（如胶原）或DNA相连，产生稳定的Amadori早期糖化产物。产物经一系列分子重排、脱氢和断裂反应，产生不可逆的,晚,期糖化终末产物（advanced glycation end production, AGE）。,AGE是一种比GHb更长期的糖尿病控制指标。,晚期糖化终末产物,糖尿病的慢性并发症发病机理,（一）蛋白质非酶性糖基化作用,葡萄糖与蛋白质中氨基的结合，发生在肽链的赖氨酸的C1的氨基上，也可发生在其它氨基酸N端的氨基上，这被称为人体内的manad反应，也即糖基化反应。,（二）葡萄糖的转化作用,糖尿病时由于葡萄糖利用障碍，细胞中高浓度的葡萄糖在醛糖还原酶和山梨醇脱氢酶的催化下，较多地转化为,山梨醇和果糖,，而在细胞中积聚，可造成组织损伤。如眼晶状体中山梨醇和果糖增多，使局部渗透压增高，而吸引水内流，造成晶状体混浊和肿胀,代谢综合症,（metabolic syndrome，MS）,:,与代谢异常相关的心血管病多种危险因素在个体内聚集的状态。,MS,的基础是胰岛素抵抗（,IR,）,，其主要组成成分是肥胖症尤其是中心性肥胖、2型,DM,或糖调节受损、血脂异常和高血压。,第五节,代谢综合症,2007,年我国卫生部心血管防治中心在CDS（2004）建议的基础上，对MS诊断标准进行了修订，以下5项中具有3项或3项以上者可诊断为MS：,腹部肥胖：腰围男性90cm，女性85cm；,血TG1.7mmol/L；,血HDL-C1.04mmol/L；,血压130/85mmHg；,FPG6.1mmol/L或糖负荷后2h PG7.8 mmol/L或有糖尿病史。,代谢综合症诊断标准,CDS,：中华医学会糖尿病学分会(Chinese Diabetes Society),成人代谢综合征发病示意图,遗传因素,环境因素,肥胖,全身性 中心性,组织胰岛素抵抗,代谢综合征,糖尿病 血脂紊乱 高血压,动脉粥样硬化,冠状血管 脑血管 周围血管,复 习 题,1. 简述血糖来源与去路。,2. 简述胰岛素对血糖调节的作用机制与环节。,3.,衰老过程中糖代谢将发生哪些变化？,4. 何谓糖化蛋白？其含量与哪些因素有关？,5. 何谓,糖化血红蛋白,？其测定有何临床价值？,