第三章 酰化反应-药物合成反应_gcz

*,1,Chapter 3 Acylation Reaction,第三章 酰化反应,2,酰化反应：,氧原子,(RO,),制酯,RCO,OR,碳原子,(R,),酰化,(RCO,),制醛,、,酮,RCO,R,酰化,(RCO,),（,制,芳香醛,、,芳香酮）,氮原子,R RN,制酰胺,(,RCO,N RR),酰化,(RCO,),有机分子中,碳,、,氧,、,氮,等原子引入,酰基,的反应。,概 论,3,酰基,的引入方式：,直接酰化法,和,间接酰化法,直接酰化法：,直接将酰基,与有机化合物相结合,酰化剂可分为：,亲核酰化剂,亲电酰化剂,自由基酰化剂,直接亲电酰化：,4,直接自由基酰化：,直接亲核酰化：,5,间接酰化法：,将酰基的等价体,与有机化合物相,结合，结构中潜在的被隐蔽的,酰,基,经过处理可以恢复成,酰基,一些,酰基的等价体,例子如下,:,6,间接亲电酰化：,间接亲核酰化：,一般地,氧、氮,原子上引入酰基的反应多属于,亲电酰化,反应,碳,原子上引入酰基的反应有的属于,亲电酰化,反应,(,如,Friedel-Crafts,反应,Vilsmeier,反应,),，,有的属于,亲核酰化,反应,(,如上述制备醛、酮的反应,),7,8,第三章,酰化反应,氧原子上的酰化,反应,(,酯的制备,),醇的,O,-,酰化,醇羟基的氧原子酰化一般多采用直接亲电酰化法,1.,羧酸作为酰化剂,羧酸,与,醇,形成酯的反应是一个,可逆,反应，为促进反应进行，常常设法除去反应生成的水,9,提高收率,:,(1),增加反应物浓度,(2),不断蒸出反应产物之一,(3),添加脱水剂或分子筛除水,(,无水,CuSO,4,，无水,Al,2,(SO4),3,，,(CF,3,CO),2,O,，,DCC,等）,加快反应速率,:(1),提高温度,(2),催化剂,(,降低活化能,),第三章,酰化反应,氧原子上的酰化,反应,(,酯的制备,),10,醇的结构对酰化反应的影响,立体影响因素使酯化反应速度：伯醇仲醇叔醇,醇,v,CH,3,OH,1,C,2,H,5,OH,0.84,n,-C,3,H,7,OH,0.84,CH,2,=CHCH,2,OH,0.64,PhCH,2,OH,0.68,i,-PrOH,0.47,t,-BuOH,0.026,第三章,酰化反应,氧原子上的酰化,反应,(,酯的制备,),11,与叔醇一样，苄醇、烯丙醇由于脱羟基形成稳定的碳正离子，碳正离子与水作用而恢复成醇的趋向大于形成酯的趋向，故同样酰化较为困难。,叔醇由于其立体位阻大且在酸性介质中易脱去羟基形成正碳离子，同时形成的酯也已发生脱酯氧基而形成正碳离子，正碳离子的稳定性使得反应不易生成酯。,位阻大的羧酸也可能由于位阻而酯化困难！,12,催化剂,-,活化羧基的催化剂,(1),质子酸催化法,:,浓硫酸,氯化氢气体,磺酸等，,一些内酯的合成常用有机酸如苯磺酸、对甲苯磺酸作催化,第三章,酰化反应,氧原子上的酰化,反应,(,酯的制备,),13,第三章,酰化反应,氧原子上的酰化,反应,(,酯的制备,),局部麻醉药普鲁卡因,14,15,第三章,酰化反应,氧原子上的酰化,反应,(,酯的制备,),(2) Lewis,酸催化法,: (AlCl,3,、,SnCl,4,、,FeCl,3,、,BF,3,等,),对于不稳定的酸和醇（如含双键）不能用质子酸催化，而这类催化剂尤其是,BF,3,可避免双键的分解或重排。,16,(3),酸性树脂,(Vesley),催化法,:,采用强酸型离子交换树脂加硫酸钙法，,此法可加快反应速度、提高收率。,而且此法后处理简单。,17,(4) DCC,二环己基碳二亚胺（,Dicyclohexylcarbodiimide,）,第三章,酰化反应,氧原子上的酰化,反应,(,酯的制备,),18,第三章,酰化反应,氧原子上的酰化,反应,(,酯的制备,),19,第三章,酰化反应,氧原子上的酰化,反应,(,酯的制备,),20,（,5,）偶氮二羧酸二乙酯法（,Diethyl azodicarboxylate, DEAD,），这是活化醇的试剂但必须有供质子的来源，这儿羧酸本身就可供质子。,这个方法是,Mitsunobu,反应。,第三章,酰化反应,氧原子上的酰化,反应,(,酯的制备,),21,第三章,酰化反应,氧原子上的酰化,反应,(,酯的制备,),仲醇参与的,Mitsunobu,反应发生构型翻转！,22,由于三苯基鏻的位阻较大，所以形成醇,-,三苯基鏻活泼中间体的能力与醇的大小有很大关系，这一点可以用来对不同取代的醇进行选择性酯化。,第三章,酰化反应,氧原子上的酰化,反应,(,酯的制备,),23,2,羧酸酯作为酰化剂,酯与醇、羧酸、酯分子中的烷氧基或酰基进行交换，由一种酯变为另一种酯。,反应类型有三类：,上述三种酯交换方式都是利用反应的可逆性来实现的，其中第一种酯交换方式应用最广，其反应过程常用质子酸或醇钠进行催化。,醇的,O,-,酰化,第三章,酰化反应,氧原子上的酰化,反应,(,酯的制备,),24,酸催化机理：增强羧酸酯（酰化剂）的活性,碱催化机理：增强醇（被酰化剂）的活性,第三章,酰化反应,氧原子上的酰化,反应,(,酯的制备,),25,第三章,酰化反应,氧原子上的酰化,反应,(,酯的制备,),羧酸酯（,RCOOR,）的结构对活性的影响：,1,）酯羰基的,a-,位上连有吸电子基团时，吸电子效应使酯羰基的碳原子上的电子云密度降低，亲核能力增强，所以活性顺序为：,a-,位有吸电子基的酯, a-,位无吸电子基的酯。同样酯羰基的,a-,位有不饱和烃基和芳基时，除受到这些基团的吸电子诱导效应外，还受到共轭效应的影响，所以一般地，不饱和脂肪酸酯、芳酸酯的活性稍强于相应的饱和脂肪酸酯。,2,）酰化能力与羧酸酯的,OR,的共轭酸,ROH,的酸性大小有关，,ROH,酸性越强，酯的酰化能力越强，所以一般而言，,RCOOArRCOOMeRCOOEt.,3,）由于在反应过程中常常采用蒸出所生成的低沸点的醇（如甲醇、乙醇等）来打破平衡，所以一般选用甲酯和乙酯。,26,第三章,酰化反应,氧原子上的酰化,反应,(,酯的制备,),27,局部镇痛药,28,抗胆碱药溴美喷酯（宁胃适）的合成,抗胆碱药格隆溴胺（胃长宁）的合成,29,第一节 氧原子的酰化反应,活性酯的应用,为了增强酯的酰化能力，常采用一些酰化能力比较强的活性羧酸酯为酰化剂：,30,第一节 氧原子的酰化反应,活性酯的应用,-,形成长链内酯,用,2,2-,二咪唑二硫醚,其酰化能力更强，室温下可得同样好的效果。,31,32,羧酸吡啶酯,类似的还有：,33,34,第一节 氧原子的酰化反应,羧酸三硝基苯酯,35,羧酸三硝基苯酯为,酰化剂,用,2,4,6-,三硝基氯苯,(ClTNB),与羧酸盐作用可生成活性酯中间体,36,37,38,第一节 氧原子的酰化反应,酸酐是一个强酰化剂，反应具有不可逆性，但由于大分子的酸酐难以制备，导致其应用方面的局限性,酸作催化剂,吡啶作催化剂,39,40,第一节 氧原子的酰化反应,当醇、酚羟基共存时，采用三氟化硼为催化剂可对醇羟基进行选择性酰化。,41,第一节 氧原子的酰化反应,例：镇痛药阿法罗定（安那度尔）的合成,42,第一节 氧原子的酰化反应,Lewis,酸催化,酸酐多用在反应困难或位阻较大的醇羟基酰化,43,后来又发展了与羧酸形成反应活性更强的混合酸酐来进行酰化的方法，这种方法更有实用价值。,羧酸三氟乙酸混合酸酐 法,混合酸酐的应用,44,第一节 氧原子的酰化反应,羧酸,-,三氟乙酸混合酸酐（适用于立体位阻较大的羧酸的酯化）,45,第一节 氧原子的酰化反应,羧酸磺酸混合酸酐法,46,两种混合酸酐的比较,47,N,N-,b,is(2-oxo-3-,o,xazolidinyl),p,hosphorodiamidic,c,h,l,oride,氯磷酰,N,N-,双,(2-,氧,-3-,噁唑烷基,),胺,羧酸磷酸混合酸酐 法,类似的还有,:,48,羧酸多取代苯甲酸混合酸酐 法,其它混合酸酐 法,在用羧酸进行酰化时，加入硫酸、氯代甲酸酯、光气,(COCl,2,),、氧氯化磷、二卤磷酸酐等均可与羧酸在反应过程中形成混合酸酐，从而使羧酸酰化能力大大增强,49,第一节 氧原子的酰化反应,其他混合酸酐,50,酰氯作为酰化剂,吡啶不仅有催化作用,，,而且可中和氢卤酸。取代吡啶具有类似作用,51,第一节 氧原子的酰化反应,一 醇的氧酰化,酰氯为酰化剂,(,酸酐、酰氯均适于位阻较大的醇,),Lewis,酸催化,碱催化,52,第一节 氧原子的酰化反应,酰氯为酰化剂,(,酸酐酰氯均适于位阻较大的醇,),53,活性中间体,使用,AgCN,可给出更好的效果,54,第一节 氧原子的酰化反应,酰胺为酰化剂,(,活性酰胺,),55,第一节 氧原子的酰化反应,酰胺为酰化剂,(,活性酰胺,),56,乙烯酮作为酰化剂,烯酮类化合物可视作为羧酸分子内脱水的酸酐,在酸,(,硫酸、对甲苯磺酸,),催化下具有很强的酰化能力，使用较多的是乙烯酮,(,有毒,),57,第一节 氧原子的酰化反应,乙烯酮为酰化剂,(,乙酰化,),对于某些难以酰化的叔羟基,酚羟基以及位阻较大的羟基采用本法,58,乙烯酮与丙酮作用得乙酸异丙烯酯，这也是一个好的乙酰化试剂,-,酮酸类在,TsOH,催化下与烯酮作用可得内酯：,59,第一节 氧原子的酰化反应,羧酸异丙酯（适用于立体障碍大的羧酸）,60,第一节 氧原子的酰化反应,一 醇的氧酰化,乙烯酮为酰化剂,(,乙酰化,),61,62,第一节 氧原子的酰化反应,二 酚的氧酰化,(,用强酰化剂,:,酰氯、酸酐、活性酯,),二 酚的氧酰化,需用强酰化剂,:,酰氯、酸酐、活性酯,1.,酰氯作为酰化剂,63,第一节 氧原子的酰化反应,二 酚的氧酰化,(,用强酰化剂,:,酰氯、酸酐、活性酯,),采用酰氯与吡啶的方法来制备位阻大的酯时其效果不甚理想，若加入氰化银可使反应得到较好的结果。,64,酰氯在碱性催化剂,(,氢氧化钠、碳酸钠、三乙胺、无水吡啶,),存在下可使酚羟基酰化,有的采用间接方法，即羧酸加氧氯化磷、光气、氯化亚砜等氯化剂一起反应进行酰化：,65,第一节 氧原子的酰化反应,二 酚的氧酰化,(,用强酰化剂,:,酰氯、酸酐、活性酯,),66,2.,酸酐作为酰化剂,67,3.,其它酰化剂,68,活性硫醇酯及,BOP,试剂（,benzotriazolyloxytris,dimethyl-amino,phosphonium hexafluorophosphate,）在酚羟基酰化上都有应用，在肽的合成中用催化量的,BOP,即可得到较高收率的氨基酸苯酯。,69,第一节 氧原子的酰化反应,二 酚的氧酰化,(,用强酰化剂,:,酰氯、酸酐、活性酯,),70,选择性酰化酚羟基还可采用相转移催化反应，收率高，可在室温下进行。,71,醇、酚羟基,(-OH),的保护,羧酸中羧基,(-COOH),的保护,形成酯,用酰化剂,(,羧酸、酰氯、酸酐,.),用烃化剂,(,卤代烃、磺酸酯、烯烃,.),醚,用羟基化合物,(,醇、酚,.),用酰化剂,(,羧酸、酰氯、酸酐,.),形成酰胺,用醛、酮,缩醛或缩酮,醇、酚羟基的保护,72,73,第三章,酰化反应,3.2,氮原子上的酰化反应,氮原子,(R RN,),制酰胺,(RCO,N R R ),酰化,(RCO,),脂肪胺的,N-,酰化,分,S,N1,、,S,N2,两种历程，取决于酰化剂的种类,74,酰化剂,(RCOZ),的反应活性顺序：,RCOX (RCO),2,O,RCON,3,RCOOR, RCONR,2, RCOOH RCOR,此反应大多数情况下按,S,N,2,历程进行，中间经历一个四面体的过渡态，反应的速度取决于,此四面体的生成速度,以及,离去基,Z,的稳定性,，,胺的碱性,增高有利于反应速度的加快，但对于有,分支的仲胺,由于,空间位阻加大而使反应减慢。,75,羧酸作为酰化剂,羧酸是一个弱的酰化剂，它与胺成盐后使胺亲核能力下降,可逆反应，可加催化剂或除水以提高产率。,RCOX (RCO),2,O,RCON,3,RCOOR, RCONR,2, RCOOH RCOR,76,对弱碱性氨基化合物可加入,N,N,碳酰二咪,唑（,CDI,）,也可加入,N,N,二环己碳二亚胺,(DCC ),或,DIC,常用的脱水剂：,77,异氰化合物与羧酸缩合，与碳二亚胺类似，但无酰基脲副反应,78,活性磷酸酯类,缩水剂是,近几年发展的一类,N-,酰化偶合试剂,，,这些试剂在反应中可迅速转化成相应的活性酯，并与胺反应生成酰胺。,该类,试剂活化力强，,反应条件温和,，,光学活性化合物不发生消旋化,等特点。广泛用于肽类以及,-,内酰胺类化合物的合成,79,使用氰代磷酸二乙酯,(,D,i,e,thyl,p,hosphoro,c,yanidate, DEPC,),使用叠氮化磷酸二甲苯酯,(,D,i,p,henyl,p,hosphoryl,a,zide, DPPA),使用焦亚磷酸四乙酯,(EtO),4,P,2,O),合成酰胺,80,81,羧酸酯作为酰化剂,羧酸酯活性,不如,酰氯、酸酐，但,易于制备,；,在反应中,不与胺形成盐,由于近些年来合成了许多活性酯，因而广泛应用酰胺及多肽的合成,活性酯,82,其反应历程实际上是酯的氨解反应，,属于,B,AC,2,反应历程,其它碱：,RONa,、,NaH,、,Na etc.,83,作保护,乙酸异丙烯酯,羧酸与,DCC,的加成物,共轭效应使之比一般,R,O,基更稳定，反应活性比一般酯更大,84,85,86,酸酐作为酰化剂,常在酸或碱催化下进行，反应为不可逆,常用的催化剂：硫酸、磷酸、,HClO,4,+ RCOOH,产生酸，,可自动催化,非混合酸酐 法,87,第二节 氮原子上的酰化反应,酸酐为酰化剂,88,第二节 氮原子上的酰化反应,如用环状酸酐酰化时，在低温下常生成单酰化产物，,高温加热则可得双酰化亚胺,89,羧酸磺酸混合酸酐 法,羧酸三氟乙酸混合酸酐 法,羧酸多取代苯甲酸混合酸酐 法,常用混合酸酐 法：,其它混合酸酐 法,在用羧酸进行酰化时，加入硫酸、氯代甲酸酯、光气,(COCl,2,),、氧氯化磷、二卤磷酸酐等均可与羧酸在反应过程中形成混合酸酐，从而使羧酸酰化能力大大增强,如碳酸混合酸酐法,90,N,N-,b,is(2-oxo-3-,o,xazolidinyl),p,hosphorodiamidic,c,h,l,oride,氯磷酰,N,N-,双,(2-,氧,-3-,噁唑烷基,),胺,羧酸磷酸混合酸酐 法,91,92,酰氯作为酰化剂,R,COX,R,NH,2, RCONHR,HX,酰卤,(X = Cl,、,Br,、,F),与胺反应较快，酰氯用得较多,必须不断除去生成的卤化氢以防止与胺成盐,常用吡啶、三乙胺等有机碱,有的可加无机碱如,NaOH,、,Na,2,CO,3,93,第二节 氮原子上的酰化反应,酰氯为酰化剂,94,酰胺作为酰化剂,95,酰胺作为酰化剂,96,酰胺及其它羧酸衍生物作为酰化剂,酰基叠氮化物：,类似于酸酐，位阻小，离去基,N,3,的稳定性 大，是一个活性酰化剂，但性质不稳定，受热易分解爆炸,RCON,3,的特点：与光学活性化合物作用不发生消旋化,其它活性酰胺,97,98,芳香胺的酰化常用酸酐、酰氯等强酰化剂，这是保护芳氨基的一个方法,第二节 氮原子上的酰化反应,芳胺,N-,酰化,99,100,活性酯及酰胺类在芳胺的酰化中也有应用,77%,62%,101,102,当芳胺与脂肪胺共存时，可通过调节溶液的,pH,来进行选择性单酰化。,如芳核上有硝基、卤素等吸电子基团取代时，氨基的酰化则受影响而变得迟缓，可以加入浓硫酸等进行催化。,103,第二节 氮原子上的酰化反应,二、芳胺,N-,酰化,104,105,106,2.2.3,氨基的保护,氨基很易于发生氧化、烃化、酰化、与羰基缩合等反应，在多功能基化合物反应中常需保护,氨基保护,胺质子化,(,很少使用,),酰基衍生物,(,Acyl derivatives,),(,广泛使用,),酰胺,(amides),-NHCO,-R,包括一般酰胺、卤代酰胺、邻苯二甲酰胺等,氨基甲酸酯,(carbamates),-NHCO,-OR,（广泛使用）,烃基衍生物,(,Hydrocarbyl derivatives,),-NH,2,HCl,; -NHR,HCl,烷基衍生物,(alkyl groups),-NH,-R,芳基衍生物,(aryl groups),-NH,-Ar,亚胺衍生物,(Imine derivatives),-N,=CR,R,烯胺衍生物,(Enamine derivatives),杂原子衍生物,(Hetero atom derivatives),-NH,-ZR,N-Metal, -NH,-MR,N-Cu, N-Zn, ,螯合物,N-N,N-P,N-Si,N-S,107,三、氨基的保护,氨基的保护在天然含氮化合物以及肽类的合成中具有很重要的意义。对氨基的保护可采用形成,酰胺衍生物,、,氨基甲酸酯类衍生物,以及一些,易于脱去的,N-,烃基衍生物,等方法。,酰胺衍生物主要用于生物碱及核苷碱基中氮的保护,，而,氨基甲酸酯类衍生物广泛用于肽、蛋白质合成中氨基的保护。,一般的,酰胺衍生物比较稳定,，需,用强酸或碱加热来分解，,而一些肽类、核苷、氨基糖类在这样的条件下极不稳定，,光学活性中心易发生消旋化,，而,氨基甲酸酯衍生物由于易于引入和脱除，作为氨基酸的保护基可使消旋化降至最低，,因此，在氨基的保护中氨基甲酸酯类衍生物较酰胺衍生物应用更为普遍。本节主要介绍形成酰胺衍生物及氨基甲酸酯衍生物中几个具有实用价值的方法。,108,1,甲酰化,109,脱去甲酰基可用下述方法，其中用,Pd/C,催化氢解在室温下及在乙腈中光照条件下几乎可定量分解。,110,2,乙酰化,乙酰胺可采用乙酸、乙酰、乙酸五氟苯酯、乙酸对硝基苯酯等酰化剂对胺进行酰化来制备,84,，其中乙酸五氟苯酯在羟基存在下可选择性酰化氨基，若加人三乙胺则醇也发生酰化。,111,乙酰胺比较稳定，需在酸或碱性条件下分解，也可转化成叔丁氧羰基衍生物后再分解,85,。,上述用,Et,3,O,+,BF,4,-,脱酰基的方法，当结构中乙酰氧基与乙酰氨基共存时，它具有选择性分解酰氨基的特点。,112,3.,卤代乙酰化,为了使肽类、核苷酸等不致在水解时受到破坏，可采用卤代乙酰基保护。,该类酰基由于受卤素的影响使羰基碳原子易受亲核试剂进攻而被水解,，,此类保护基有,氯乙酰基,、,二氯乙酰基、三氯乙酰基、三氟乙酰基,等，如三氟乙酰基可在,K2CO3,或,Na2C03,等弱碱性条件下分解，而分子中的甲基酯不受影响，氯乙酰基可用邻苯二胺等双亲核性基团试剂或硫脲,“,助脱,”,86,。,113,4.,苯甲酰化,胺可与苯甲酰氯、苯甲酰腈、苯甲酸对硝基苯酯等作用形成苯甲酰胺,87,，以苯甲酰腈为酰化剂可对氨基醇中的氨基进行选择性酰化，以,N-,甲氧基二酰亚胺为酰化剂可在醇、仲胺存在下选择性酰化伯胺。脱苯甲酰基可在酸、碱条件下进行。,114,5,邻苯二甲酰化,邻苯二甲酸酐与核苷作用或者,N-,乙氧羰基邻苯二甲酰亚胺与氨基酸作用都可得到环状的邻苯二甲酰亚胺衍生物，此保护基是保护伯胺的好方法，其特点是性质稳定，不受催化氢化、,H202,氧化、,Na-NH3,还原、醇解等影响，脱保护基方法有肼解法、,NaBH4-i-PrOH-H20,及,MeNH2-EtOH,等分解法,88,。,115,6,烷氧羰基化,氨基甲酸酯类衍生物作为保护基应用很广，由于烷氧羰基易于引人和脱除，作为氨基酸的保护基可使消旋化降至最低，因此，在氨基的保护中氨基甲酸酯类衍生物较酰胺衍生物应用更为普遍。下面着重介绍几种常用的烷氧羰基保护基的引入和脱除方法。,116,(1),苄氧羰基化,(Cbz,或,Z),氨基物（如氨基酸）与氯代甲酸苄酯、苄氧羰基腈等酰化剂反应即可生成,氨基甲酸苄酯，,其性质对腈、热乙酸、三氟乙酸及,HCl-MeOH,（室温）都是稳定的，脱除苄氧羰基多采用,Pd,为催化剂的催化氢化反应或以环己烯等为供氢体的催化氢转移反应等方法，也可采用卤代三甲硅烷来分解。,117,(2),叔丁氧羰基化（,Boc,）,这是一个广泛应用于多肽合成中保护氨基的方法。以氨基酸与,氯代甲酸叔丁酯等,酰化剂反应可生成,氨基甲酸叔丁酯,90,，该酯对氢解、钠在液氨中、碱分解、肼解等条件都是稳定的，其分解多在酸性条件下进行，如,HCl-EtOAc,、,CF3COOH-PhSH, HBr-HOAc,或,10 % H2SO4,等，采用,SnCl4,可在,9-,芴甲氧羰基存在下选择性脱除叔丁氧羰基,。,118,(3) 9-,芴甲氧羰基化,(Fmoc),9-,芴甲氧羰基保护基的优点是对酸极其稳定（如在,9-,芴甲氧羰基存在下可用酸脱除叔丁氧羰基），但它可迅速被简单的胺如吡啶、吗琳、哌嗪等在温和条件下所分解。其制备及分解方法如下,91,：,119,120,第三章,酰化反应,碳原子上的酰化反应,碳原子上的酰化反应,-,醛、酮的制备或醛、酮的形成方法,碳原子,(R,),酰化,(RCO,),制醛,、,酮,(RCO,R),碳原子上电子云密度高时才可进行酰化反应,121,芳烃的,C-,酰化,制芳香醛,、,芳香酮,(RCO,Ar),芳香核,(Ar,),酰化,(,RCO,),直接亲电酰化：,直接将酰基,与有机化合物相结合。,包括：,直接亲电酰化,和,间接亲电酰化,如,Friedel-Crafts,酰化反应,122,Hoesch,反应,Vilsmeier,反应,间接亲电酰化,:,将酰基的等价体,与有机化合物相结合，结构中,潜在的被隐蔽的,酰基,经过处理可以恢复成,酰基,一些,酰基的等价,体,例子如下,:,Gattermann,反应,Reimer-Tiemann,反应,均属于间接酰化,123,Friedel-Crafts,酰化反应,1.,Friedel-Crafts,酰化反应,:,酰氯、酸酐、羧酸、羧酸酯、烯酮等酰,化剂在,Lewis,酸催化下对芳烃进行亲电取代生成芳酮的反应,重点掌握,!,2.,反应机理：,Friedel-Crafts,烃化反应类似，,亲电取代,以,离子对,或,酰基正离子游离状态,参与反应,以,络合物,的形式与芳烃反应,124,其反应历程主要有两种，多数情况下可能是以离子对,(65),或酰基正离子游离状态,(66),参与反应的，另外一种则是以络合物,（,63,）,的形式与芳酮反应,;,上述产物经用水或稀盐酸处理，溶解铝盐，生成的酮则可以用有机溶剂提取后经蒸馏分离获得。,125,126,酰化剂的影响：酰卤酸酐酯、羧酸,酰卤中多用酰氯和酰溴，其反应活性与所用催化剂有关，若以,AlX3,为催化剂其活性顺序是：酰碘酰溴酰氯酰氟；而以,BX3,为催化剂则活性顺序刚好相反即：酰氟酰溴酰氯。脂肪酰氯中烃基的结构对反应影响较大，如酰基的,位为叔碳原子时，由于受三氟化铝的作用容易脱羰形成叔碳正离子，因而反应后得到的是烃化产物,。,127,当酰氯分子中的、, ,位含有卤素、羟基以及含有,，,-,不饱和双键等活性基团时，应严格控制反应条件，否则这些基团在此条件下亦可发生分子内烃化反应而环合。例如对甲氧基甲苯与,，,-,丁烯酰氯在过量三氟化铝存在下加热可得下述混合物。对于丁内酯与苯反应则得萘满酮。,128,当用环状酸酐酰化时可制取芳酰脂肪酸，并可进一步环合得芳酮衍生物，如二甲苯与,2-,甲基丁二酸酐反应最后可得萘满酮衍生物。,129,如酰化剂的烃基中有芳基取代时，且芳基取代在,、, ,位上则易发生分子内酰化而得环酮，其反应难易与形成环的大小有关（,六元环五元环七元环,）。下述化合物（,68,）中以形成六元环收率最高，化合物,(69),则仅仅得到六元环的产物,。如反应系统中有另外,活性较大的杂环同时存在，则易发生分子间酰化而得开链酮。,130,131,132,采用混合酸酐,RCOOCOR,为酰化剂，则两个产品,ArCOR,和,ArCOR,均有可能形成，其产物生成取决于两个因素，,如果,R,为吸电基则主要形成,ArCOR,，,但若,R,和,R,的吸电性能相近时，则以大体积的,R,形成的酮为主,，所以用甲酸与乙酸的混合酸酐为酰化剂，不易发生甲酰化反应。羧酸与磺酸的混合酸酐，特别是用三氟甲磺酸的衍生物，则是一个很活泼的酰化剂，它可以在没有催化剂存在下很温和地进行酰化，此种混合酸酰可由酰氯与三氟甲磺酸在反应过程中直接生成，随即进行酰化反应。该反应若用,AlC13,催化，只能得到,26,的收率。,133,第三节 碳原子上的酰化反应,被酰化物的结构影响（电效应，立体效应）,邻对位定位基对反应有利（给电子基团）,有吸电子基（,-NO,2,.-CN,-CF,3,等）难发生反应,有,-NH,2,基要事先保护,因为,其可使催化剂失去活性，,变为再反应,导入一个酰基后，使芳环钝化，一般不再进行傅,-,克反应,芳杂环,立体效应,134,在具有,o,，,p-,位定位基的芳核上引入酰基时,主要,进人,对位,，如对位被占据则进入邻位。,135,对于芳基烷基醚若引入的,酰基在烷氧基的邻位，常发生脱烷基化反应，,同时采用,1 mol,催化剂则迅速反应并给出好的收率，但若加入大过量的催化剂，由于,Lewis,酸与醚形成配位络合物而使其活性大大降低,，基至不能发生反应,97,。,136,芳环上连有间位定位基一般不易发生,Friedel-Crafts,酰化反应，因此芳核上引人一个酰基后，由于受此酰基影响芳核的电子云密度降低，一般难于引入第二个酰基（芳烃的烃化，则易于多烃化），但芳酮的分子内酰化则相对较容易，如化合物,(70),可发生分子内的双酰化。如果在酰基的两侧邻位都具有给电子基时，不仅可抵消酰基的吸电子作用，而且由于立体原因使羰基不能与芳环共平面，由于电子轨道相互不能重叠，因而显示不出酰基的钝化作用，这样也有可能引人第二个酰基。,137,第三节 碳原子上的酰化反应,芳杂环,立体效应,138,催化剂的影响,由于,Lewis,酸与反应产物醛、酮可生成复合物，因此用酰氯时需要等摩尔的,Lewis,酸，而用酸酐时则用,2mo1,以上的催化剂。,溶剂的影响,CCl4, CS2,惰性溶剂最好选用,.,139,常用溶剂有二硫化碳、硝基苯、石油醚、四氯乙烷、二氯乙烷等，其中,硝基苯与,AlC13,可形成复合物，反应呈均相，极性强，应用较广,。 溶剂对本反应影响很大，不仅可影响收率而且对酰基引人的位置也有影响，例如用邻苯二甲酸酐对萘进行酰化时，以苯为溶剂总收率可达,87%-91,，用硝基苯则下降到,28%,，用,CS2,则仅,15%-18%,。另外从下例中也可看出,酰化的位置也随溶剂的变化而发生改变,。,140,141,第三节 碳原子上的酰化反应,和烷基化反应不同之处：,1,、在反应过程中取代基不会发生碳骨架重排,用直链的酰化剂，总是得到直链的,RCO,连在芳环上的化合物。,2,、此外酰化不同于烷基化的另一个特点是它是不可逆的,142,Hoesch,反应,(,酰化引进酮,),腈类化合物,与氯化氢在,Lewis,酸催化剂,ZnCl,2,的存在 下与含羟基或烷氧基的芳烃进行反应可生成相应的,酮亚胺,(,Ket,imine,),再,水解,得含羟基或烷氧基的芳香酮，此反应称为,Hoesch,反应,.,Hoesch,反应,:,第三节 碳原子上的酰化反应,R =,烷基、芳烷基、卤代烃基,143,以腈为酰化剂间接将酰基引入酚或酚醚的芳核上的方法,腈化物,首先与,氯化氢结合，,在无水氯化锌催化下形成正碳离子活性中间体，,然后进攻芳核后转化为,酮亚胺,，经水解得酮,144,R =,烷基、芳烷基、卤代烃基,反应机理：,145,影响因素：要求电子云密度高，即苯环上一般要有供电子基；一元酚（或苯胺）一般不产生酮，往往得到,O,-,或,N,-,酰化产物）,此反应最适宜于,间苯二酚、间苯三酚及相应的醚,，一些杂环也可发生该反应。,146,147,但用,BCl,3,为催化剂，一元酚和苯胺则可得邻位产物（酮）,148,对于,烷基苯、氯苯、苯,等则需要,活性较强的卤代腈,类,(,如,Cl,2,CHCN,，,Cl,3,CCN),来制取相应的酰化产物,149,Gattermann,反应,-,酰化引进醛,氰化氢,与氯化氢在,Lewis,酸催化剂,AlCl,3,或,ZnCl,2,的存在 下与含羟基或烷氧基的芳烃进行反应可生成相应的醛亚胺,(,Ald,imine,),再水解得含羟基或烷氧基的芳香醛，此反应称为,Gattermann,反应,Gattermann,反应,:,与,Hoesch,反应类似,该反应可能首先生成,亚氨基,甲酰氯,(Imino-formyl Chloride),进一步与芳烃作用后经水解后得芳醛。,150,如用无水氰化锌和氯化氢代替无水氰化氢及氯化氢（,Schmidt,改进法），这样反应更为顺利，且可避免使用,HCN,；此反应,只适宜于酚及相应的醚,，甲酰基主要进入酚羟基的对位，如果对位被占据则进入邻位,151,该反应，可用于酚或酚醚，也可用于吡咯、吲哚等杂环化合物的甲酰化，,但不适用于芳胺,。活化的芳环可以在较缓和的条件下反应。有些甚至可以不要催化剂。芳烃则一般需要较剧烈的条件。反应的中间产物,(ArCH=NH,HCl),通常不经分离而直接加水使之转化成醛，收率一般较好。,152,对于非活性苯衍生物可在强酸性介质中进行反应，如以三甲基硅氰化物（,TMSCN,）为试剂，以三氟甲磺酸与五氟化锑为反应介质进行的甲酰化反应；也可采用,Gattermann-Koch,反应,，即以,氯化亚铜和,Lewis,酸为催化剂,，于,芳烃中通入一氧化碳和氯化氢制取芳醛,的反应，对于后者随反应介质的酸性增强对位的选择性增大。,Gattermann-Koch,反应是工业上制备烃基芳醛的主要方法。,153,3.3.1.4 Vilsmeier-Haauc,反应,(,酰化引进醛,),以,N-,取代的甲酰胺,为甲酰化试剂,在,氧氯化磷作用下,在芳核,(,或杂环,),上引入甲酰基的反应 ，此反应称为,Vilsmeier-Haauc,反应,Vilsmeier-Haauc,反应,:,反应机理,:,N-,取代的甲酰胺先与氧氯化磷生成加成物，然后进一,步解离为具有正碳离子的活性中间体，再对芳核进行亲电,取代反应，生成,-,氯胺,(,-chloroamine,),后很快水解成醛。,154,催化剂：,POCl,3,COCl,2, SOCl,2, ZnCl,2, Ac,2,O,155,156,3.3.1.5 Reimer-Tiemann,反应,(,甲酰化引进醛,),通过,碳烯反应,在芳核上引入,二氯甲基,，再水解得芳香醛的反应，此反应称为,Reimer-Tiemann,反应，酚类,芳香族化合物,在,碱溶液中与氯仿作用,，,结果是,发生芳环,氢被甲酰基取代,。,157,醛基进入酚羟基的邻位，对位量很少；如果邻位被占领则进入对位，收率常常不高,2),原料易得，方法简单，未作用的酚可回收等优点,3),除酚类外亲核性的杂环化合物如吡咯、吲哚等亦可发生类似反应,此反应特点：,158,159,160,161,162,烯烃的,C-,酰化,烯烃与酰氯在三氯化铝催化下发生酰化反应，亦可看作脂 肪族碳原子的,Friedel-Crafts,反应,163,第三节 碳原子上的酰化反应,二 烯烃的,C-,酰化,二、烯烃的,C-,酰化,164,加成的方向服从马氏规则：,酰基优先进攻氢原子较多的碳原子,酸酐、羧酸亦可代替酰氯进行上述反应,催化剂：多用,HF,、,H,2,SO,4,、,PPA,开链烯烃和环状烯烃具有同样的效果，而且炔烃同样可发生类似的酰化反应,165,第三节 碳原子上的酰化反应,二 烯烃的,C-,酰化,166,167,羰基化合物的,位,C-,酰化,醛酮等羰基旁碳上的氢，一般称为,活泼氢，在碱的作用下，失去一个氢，形成一个碳负离子，而碳负离子旁的碳氧双键可以分散这个负电荷发生离域作用而使这个负离子稳定：,因此,-,碳上的氢很容易被碱移去。由于氧原子电负性比碳原子大，所以负电荷应当大部分集中在氧原子而成为烯醇式，因此在不同的条件下可以在碳或氧原子上发生反应。这里我们只涉及碳的反应，前章我们谈到了碳上的烃化反应，这里我们讲碳上的酰化反应,(,烯醇式,),168,羰基化合物的,-,位,C-,酰化,活性亚甲基化合物的,C-,酰化,酮及羧酸衍生物的,-,位,C-,酰化,烯胺的,C-,酰化,169,二酮、 羰基酸酯、丙二酸酯、丙二腈、氰乙酸等活性亚甲基在醇盐作用下与酰化剂,(,一般多用酰氯,),反应，发生酰化反应,170,吸电子基团的强弱顺序：,NO,2,COR,SO,2,R,CN,COOR,SOR,Ph,171,172,173,丙二酸酯也可利用这个方法制取,-,酰基丙二酸酯，导入酰基后的丙二酸酯在酸性条件下（用含有少量硫酸的乙酸或丙酸处理）进行加热，则可发生脱羧反应，利用这些化合物对酸敏感、易脱羧的特点来制备用其他方法不易获得的酮。,174,以羧酸酯为酰化剂与含,位活泼甲基、亚甲基、的酮、腈、酯等化合物在碱存在下进行酰化反应，可形成二酮、羰基腈及羰基酯,整个反应可逆,羧酸衍生物的,位,C-,酰化,175,(1) Claisen,反应,Claisen,反应：,羧酸酯与另一分子含,活泼氢的酯进行缩,合的反应,除去,EtOH,使用强碱,EtONa,、,Ph,3,C-Na,、,NaH,、,NaNH,2,176,不含活泼,氢的酯,含活泼,氢的酯,与,缩合,OK(,-,酮酸酯,),不含,活泼氢,甲酸酯,(HCOOR),、,苯甲酸酯,(ArCOOR),、,草酸酯,(ROOC-COOR),、,碳酸二甲酯,(MeO-CO-OMe),RCH,2,COOR,含活泼,氢的酯,与,含活泼,氢的酯,缩合,OK(,-,酮酸酯,),RCH,2,COOR,R,CH,2,COOR,R,R,，,R,R,R,R,，,R, R,同一种酯缩合,不同酯缩合,产物复杂，合成无意义,RCH,2,CORCHCOOR,产物单一,177,178,酮及羧酸衍生物的,-C,酰化,179,影响因素,：,i,）,ii ),180,iii),酯的结构的影响,不同酯之间的交叉缩合，产物复杂，只有两种酯之间一个不含,-H,交叉酯缩合才有意义。常用的不含, -H,的酯是：,HCOOC,2,H,5,、,(COOC,2,H,5,),2,、,CO(OC,2,H,5,),2,、,ArCOOC,2,H,5,181,例 ：苯基丙二酸二乙酯（苯巴比妥中间体）的合成,182,183,Diekmann,反应：,分子内的两个酯基发生分子内缩合得环状,酮酸酯的反应,184,收率,n=3 B=Na,81%,n=4 B=Na,76%,185,186,187,酮、腈的,位,C-,酰化,酮与各种酯作用，在酮的,位为酯所酰化，是合成,1,3-,二酮及酮醛的有效方法，机理与,Claisen,反应类似,188,对于不对称酮的,位,C,酰化反应，酯酰基进攻取代基少的一侧位上，一般是：,如用不含,位活泼氢的酯与酮缩合，副产物少，产物较单一,副产物：含,位活泼氢的酮在强碱存在下发生,Aldol,自身缩合,酸酐在三氟化硼催化下也可对酮进行,-,位,C,酰化，得二酮,且对于不对称酮，酰基主要导入取代基较少的一侧,碳原子上,189,酯与有,-C,位氢的酮、腈的酰化,190,分子同时含有酮基和酯基时可发生分子内,-,位,C,酰化：,191,讲到此！,192,腈类化合物也和酮一样可为酯所酰化,193,3,烯胺的,C-,酰化,醛酮与仲胺缩合脱水转变成烯胺后，其,位碳原子（原羰基,位,具有强亲核性，易于与卤代烃、酰卤或其它亲电性烯烃发生反应,利用这个性质可在醛酮的,位导入酰基，这种方法与醛酮在碱催化下进行的直接酰化相比具有许多优点：,194,不需要催化剂,可以避免醛酮在,碱条件下发生的自身缩合,对于不对称酮，酰化可得到纯产品,(,直接酰化时得到混合物,),烯胺与酰氯、酸酐反应可得到,二酮或酮酸酯,195,196,例,1,扑热息痛（对羟基乙酰苯胺）的合成（一种解热镇痛药），其制备经过乙酰基化反应,197,药物合成反应,第三章,酰化反应,思考题,1.,酰基的引入方式有哪几种？,2.,举例简答酯的制备方法。,3.,羧酸与醇形成酯的反应为可逆反应，为使该反应顺利进行，常使用什么方法？,4.,为什么,DCC,作为缩合剂时要求无水和无醇条件？,5.,举例简答酰胺的制备方法。,6.,简述,DCC,作为缩合剂催化酯和酰胺形成的机理。,7.,一般地，氧原子的酰化产物为 ；氮原子的酰化产物 ；碳原子的酰化产物为 。,8. Friedel-Crafts,反应和,Vilsmeier,反应属于 酰化。,(a,亲电；,b,亲核；,c,自由基,),9. DCC,的结构式是 ；它作为缩合剂的副产物是 。,10.,对醇的酰化常使用的酰化剂有： 。,11.,下列反应制备芳酮的是 ；制备芳醛的是 。,a, Friedel-Crafts,反应,; b, Hoesch,反应,; c, Gattermann,反应；,d, Vilsmeier,反应,; e, Reimer-Tiemann,反应,12.,羰基化合物的,-,位,C-,酰化常使用强,(a,碱,; b,酸,),。,13.,什么是,Claisen,缩合和,Dieckmann,缩合反应？,