胃癌治疗原则和化疗方案

Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,Click to edit Master title style Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,Click to edit Master title style Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,胃癌治疗原则和化疗方案选择,新辅助化疗,/,围手术期化疗,局部进展期胃癌治疗新模式,!,新辅助化疗的适应征,新辅助化疗的目标：,实现肿瘤降期；,提高手术切除率,减少术后复发转移,延长患者生存期,尽量减少对患者身体状况和脏器功能的影响以减少围手术期并发症,新辅助化疗适用于：无远处转移的局部进展期胃癌（,2A,）,新辅助化疗药物及方案的选择,来源于晚期胃癌化疗：非单药！,高效、低毒：降期、安全,手术根治性切除率高,循证医学证据,个体化,Magic Study:,围手术期,ECF,化疗,R,A,N,D,O,M,I,Z,E,ECF X3,N = 250,N = 253,可切除的远端食道和胃腺癌,ECF X3,手术,手术,入组时间,: 1994,7,-2002,4,Cunningham et al NEJM 2006,MAGIC:,术前,ECF,化疗是否提高切除率,?,70% (166/,240,),166,240,14,天,单纯手术,N = 253,0.03,P,66%,166/,253,0.64,68%,R0,切除率,- ITT,169/,250,R0,切除,- ITT,79% (169/,219,),R0,切除率,169,R0,切除,219,接受手术患者,99,天,中位术前治疗时间,术前,ECF,N = 250,MAGIC:,无进展生存时间,*,Logrank p-value = 0.0001,Hazard Ratio = 0.66 (95% CI 0.53 - 0.81),Patients at risk,CSC,S,250,159,99,68,46,32,23,253,124,57,42,28,15,8,0.0,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,1.0,Months from randomisation,0,12,24,36,48,60,72,163,250,190,253,Events,Total,CSC,S,Progression-free Survival rate,*,包括疾病复发、进展、和任何原因导致的死亡,MAGIC:,总体生存期,Patients at risk,Logrank p-value = 0.009,Hazard Ratio = 0.75 (95% CI 0.60 - 0.93),CSC,S,250,168,111,79,52,38,27,253,155,80,50,31,18,9,0.0,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,1.0,Months from randomisation,0,12,24,36,48,60,72,149,250,170,253,Events,Total,CSC,S,Survival rate,可切除的胃和低位食道癌的围手术期化疗,:,明显提高无进展生存时间,明显延长总体生存期,MAGIC:,结论,Cunningham et al NEJM 2006,新辅助化疗评价及手术时机,首方案无效的患者不在手术前再选择二线化疗,新辅助化疗尽量及时评价，最好不超过,6,周,新辅助化疗有效患者应根据分期和患者对治疗的反应程度，决定手术时机。如达到目的，尽早手术，如患者一般状况允许，化疗停止三周左右手术为佳,.,新辅助化疗推荐方案及疗程,应遵循高效低毒的原则，选择联合化疗方案，尽量避免选择单药；可考虑的化疗方案有：,ECF,（推荐分级为,1,）或其衍生方案,ECX,、,EOX,、,EOF,（,2A,）,氟尿嘧啶类药物包括卡培他滨联合顺铂或奥沙利铂（推荐分级为,2,），联合紫杉烷类（,2?,）如,FOLFOX/XELOX/XELOPTX,等,术前化疗周期数为,2-3,周期（,2B,）,新辅助化疗多结合术后辅助化疗同时进行,术后辅助化疗,术后辅助化疗,目前术后辅助化疗尚未达成共识,适用人群：有淋巴结转移者或,T3/T4,患者，高危,I,期患者,（分化程度差；淋巴管、血管、神经受侵）,国内推荐方案：,ECF,（,ECX/EOX/EOF,？,),氟尿嘧啶类药物包括卡培他滨、,S1,联合顺铂或奥沙利铂,:FOLFOX/XELOX/5-FU/CAPE/S1,氟尿嘧啶类药物包括卡培他滨、,S1,联合紫杉烷类（,?,）,卡培他滨、,S1,单药,术后辅助化疗基本原则,术后辅助化疗开始时间：,术后各脏器功能基本恢复正常，应尽早进行，最好在术后,4,周左右开始，不宜超过,8-12,周,如超过,3,月再进行辅助化疗可能难以带来生存益处,手术分期越晚、淋巴结清扫越不彻底、高危因素越多，术后辅助化疗的力度就应该越强。,还需结合患者术后体力恢复情况、年龄和伴随基础疾病来进行选择。,如分期较早、高龄、体质差、营养摄入不足而又具有辅助化疗适应征者，推荐采用口服氟尿嘧啶类单药如卡培他滨化疗。,胃癌术后辅助化疗的疗程,尚无一致结论，欧美倾向于数月，日本多施行,1,年,由于没有进一步的循证医学依据，部分专家建议沿用结肠癌的经验,以,6,月为合适,?,最长不超过,12,月？,术后放化疗,术后放化疗目的：减少局部复发,D0,或,D1,切除术后患者，放化疗有助于改善生存期。,D2,根治术后局部复发并非是主要的远期生存影响因素，术后放化疗是否会改善,D2,根治术后患者的远期生存有待探讨,列一下常用术后辅助化疗方案,晚期胃癌的姑息化疗,晚期胃癌的姑息化疗,治疗的目的：缓解症状，改善,QOL,，延长,OS,适应证：可能从全身化疗中受益者,基本条件：,KPS,评分,60,预期寿命,2,个月,重要脏器功能、血液生化学检查基本正常,禁忌证：,伴有任何不可控制的内科疾病或严重感染需要治疗者；,伴有完全或不全肠梗阻、消化道活动性出血、穿孔等；,生化、血液学检查存在禁忌症者,进展期胃癌三联方案,总生存,研究,治疗方案,n,中位,(months),1 year (%),p,Wils et al. JCO 1991,FAM,103,7.3,22,0.004,FAMTX,105,10.5,41,Vanhoefer et al. JCO 2000,FAMTX,96,NR,28,0.73 (FAMTX vs ELF),ELF,90,6.7,25,FUP,91,7.2,27,0.77 (FAMTX vs FUP),Webb et al. JCO 1997,FAMTX,130,6.1,22,0.0005,Waters et al. BJC 1999,ECF,126,8.7,37,Ross et al. JCO 2002,MCF,285,8.7,32.7,0.315,ECF,289,9.4,40.2,之前，,ECF,是治疗进展期胃癌的标准三联治疗方案,REAL-2:,试验设计,未经治疗的,胃癌,-,食管癌 或胃癌,(n=1002),Epirubicin + cisplatin + 5-FU (ECF),Epirubicin + cisplatin + capecitabine (ECX),Epirubicin + oxaliplatin + 5-FU (EOF),Epirubicin + oxaliplatin + capecitabine (EOX),随机化,Cunningham et al. NEJM 2008,REAL-2:,疗效（,Efficacy,）,Efficacy,ECFN=263,EC,X,N=250,E,O,FN=245,E,O,X,N=244,P:,ECF vs EOX,RR (%),41,46,42,48,1 year OS (%),37.7,40.8,40.4,46.8,OS (mo),9.9,9.9,9.3,11.2,0.025,Cunningham et al. ASCO 2006 LBA 4017,REAL-2:,总生存*,卡培他滨 非劣效于静脉,5-FU,奥沙利铂非劣效于顺铂,C,apecitabine (n=480),5-FU (n=484),10.9,9.6,12,Estimated probability,24,36,0.8,0.6,0.4,0.2,0.0,1.0,HR=0.86 (95% CI: 0.800.99),*Per protocol population,Months,24,48,72,12,36,10.4,10.0,HR=0.92 (95% CI: 0.81.1),60,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0.0,Oxaliplatin(n=474),Cisplatin(n=490),Estimated probability,Months,0,0,Cunningham et al. NEJM 2008,REAL-2:,生存获益*, ECF vs EOX,*ITT population,12,Months,24,36,0.8,0.6,0.4,0.2,0.0,1.0,0,HR=0.80 (95% CI: 0.660.97)Log-rank p=0.02,11.2,9.9,Estimated probability,1-yr,生存,(95% CI),EOX,(n=244),46.8(40.452.9),ECF (n=263),37.7(31.843.6),Cunningham et al. NEJM 2008,ECF,EOF,ECX,EOX,Grade 3/4 non-haematological toxicity, %,36,42,33,45,Grade 3/4 neutropenia, %,42,30,51,28,p-value,0.008,0.0043,0.001,REAL 2:,安全性,综合各项安全指标，,EOX,相对最好,Cunningham et al. ASCO 2006 LBA 4017,REAL-2,结论,奥沙利铂可以替代顺铂,卡培他滨可替代,5-FU,EOX,较,ECF,提高生存,EOX,是治疗进展期胃癌的新标准,Cunningham et al. NEJM 2008,晚期姑息化疗,及最佳支持治疗相比化疗可改善生存,联合化疗优于单药,三药疗效优于两药，但毒性明显增加,对于老年体弱患者可选择单药希罗达或,S1,肿瘤全身播散、恶液质，肿瘤出血并发贫血等并发症，这些患者无法耐受常规的联合化疗，临床上可给予个体化的单药化疗，如化疗有效，一般情况改善后可获得联合化疗的机会,疗程尚未达成共识,胃癌常规方案的选择,所有的选择,:,1.5FU/CAPE/S-1,2.DDP+5FU,3.OXA+CAPE/5FU,4.,ECF,（,ECX/EOX/EOF,？,),5.DCF,（,PF/DF/ wDCF/ DC/ DX,）,6. CPT-11+5FU/CAPE/S-1/DDP,7.,分子靶点药物,生物标志物的疗效预测,个体化化疗,通过药物基因组学对患者的基因进行检测，如对一些疾病相关基因的单核苷酸多态性,(SNP),检测，进而发现对特定药物具敏感性或抵抗性的患病人群的,SNP,差异，指导临床开出适合每个个体治疗的,“,基因处方,”,。不仅患者能获得最佳治疗效果，而且能避免药物不良反应，真正达到,“,用药个体化,”,的目的。,胃癌常用药物,氟尿嘧啶类（,5-Fu,、卡培他滨、,S-1,）,铂类（顺铂、草酸铂）,紫杉类（紫杉醇、多西他赛）,蒽环类（阿霉素、表阿霉素）,伊立替康,靶向药物,5-Fu,TS,胸苷酸合成酶,(thymidylate synthase ,TS),DNA,合成途径中的一种限速酶。,TS,基因位于,18,号染色体,p11. 32,，有,7,个外显子、,6,个内含子，长,16kb,。,5-FU,通过尿苷激酶的作用生成磷酸氟尿嘧啶脱氧核苷,( FdUMP),，,FdUMP,抑制,TS,而阻止肿瘤细胞,DNA,的合成。,TS,的高表达因为需要释放足够多的,5-FU,来抑制,TS,的活性，这就导致了对,5-FU,的耐药。,TS,蛋白和基因的表达水平及,5-FU,为基础的胃癌患者化疗疗效呈负相关。,5-Fu,二氢嘧啶脱氢酶,DPD),二氢嘧啶脱氢酶,(dihydropyrimidine dehydrogenase ,DPD),1. DPD,是一种内生嘧啶，是,5-FU,分解代谢的限速酶。,2. DPD,活性缺乏可导致,5-FU,体内清除受阻，半衰期显著延长，分解减弱而合成增加，细胞毒性也相应增强；相反，当,DPD,高表达即活性增加时，,5-FU,分解增加而合成减少这样就导致了耐药。,胃癌的应用（,2,）,铂类药物,ERCC1,（,Excision Repair Cross Complement Group 1,，核苷酸切除修复交叉互补基因,1,）是第一个被发现的人类,DNA,损伤修复基因，位于,19,号染色体长臂，其编码产物是高度保守的单链,DNA,核酸内切酶，参及,DNA,链的切割和损伤识别。,临床研究已证实,ERCC1,参与铂类化疗耐药发生，其表达水平与多种癌症铂类化疗疗效和生存期呈负相关，即表达水平低的患者对铂类药物敏感，反之表达水平高的患者表现耐药。,ERCC1,基因高表达与顺铂为基础的对胃癌化疗的疗效和生存率呈负相关。,紫杉醇类药物,- -,微管蛋白,III,紫杉醇类药物如紫杉醇,(paclitaxel),能促进微管的聚合，抑制微管解聚，使细胞的有丝分裂停止，导致细胞凋亡。,-,微管蛋白,III(-tubulin III),H4,基因,编码的,亚基,-,微管蛋白同型物的表达增加可能是耐药性产生的一个机制。,水平的增,高同细胞对紫杉醇类药物的耐药,性呈正相关,伊立替康,-UGT1A1,尿苷二磷酸葡醛酸转移酶1A(UGT1A)是CPT-11的活性产物SN38在体内代谢失活的主要代谢酶,在CPT-11治疗中，UGT1A1*28等位基因的存在导致活性代谢产物SN-38的显著增加，从而发生腹泻/中性粒细胞减少的几率显著增加。,UGT1A1启动子区7/7TA纯合子基因型患者在使用伊立替康治疗时应减量。UGT1A1启动子区TA重复序列进行检测以预测毒副作用的发生。,UGT1A1基因型的检测可能用于临床预测及CPT-11相关的严重毒副作用的发生。,小结,遵循循证医学原则，方案有据可循,辅助化疗，首先考虑安全性，尤其是远期毒性需要避免,新辅助化疗，首选疗效高的方案,姑息化疗，有症状者，首先选择疗效,经济因素和患者意愿也是选择方案的考虑,分子标志物在将来可能指导个体化治疗的选择,谢 谢！,