1 有机合成反应理论

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,有机合成反应理论,Principle of Organic Reaction,1,本章内容,1.1 脂肪族亲核取代反应,1.2 脂肪族亲电取代反应,1.3 芳香族亲电取代反应,1.4 芳香族亲核取代反应,1.5 自由基反应,2,1.1 脂肪族亲核取代反应,Nucleophilic substitution of aliphatic compounds,R:,为脂肪族烃基,X(,离去基团,): Hal-,、,RSO,3,-,、,HO-,、,+,N,2,-,Nu,-,(,亲核基团,):Hal,-,、,OH,-,、,RO,-,、,RCOO,-,、,RS,-,、,CN,-,、,N,3,-,3,亲核取代反应类型,（1）中性底物+中性亲核体,（2）中性底物+负离子亲核体,4,（3）正离子底物+中性亲核体,（4）正离子底物+负离子亲核体,5,脂肪族亲核反应历程分类,S,N,2,反应历程：双分子亲核取代,S,N,1,反应历程：单分子亲核取代,S,N,i,反应历程：自位亲核取代,6,S,N,2,反应,进攻与离去同时进行,二级反应动力学,7,例如：溴甲烷（,R,1,=R,2,=R,3,=H）,在碱中的水解,如果三个取代基团不同则发生,构型反转,（,叫,Walden,翻转,）,8,过渡态中，中心碳原子从,sp,3,杂化变成具有空,p,轨道的,sp,2,杂化，,此时空,p,轨道一瓣与亲核进攻基团重叠，另一瓣与离去基团重叠,。正如此，亲核反应中没发现有从前面进攻的,S,N,2,机理。,为什么？,S,N,2,反应的能量过程,9,S,N,2,反应举例（,1,）,Regan C K, Craig S L, Brauman J I.,Science,2002,295,: 22452247,10,S,N,2,反应举例（,2,）,less stable product formed and proceeds through a less stable T.S.,Boger D L.,Modern Organic Synthesis,.,TSRI Press.,1999,: 25,11,由于过渡态空间效应的存在反式异构体的活化能或自由能,(,E,a, or ,G,),要比顺式高，所以,k,cis,k,trans,反式异构体反应动力学更慢，热力学更不稳定。,Boger D L.,Modern Organic Synthesis,.,TSRI Press.,1999,: 25,12,S,N,1,反应,一级反应动力学,消旋化,13,S,N,1,反应的能量过程,14,S,N,1,与,S,N,2,反应的不同点,反应历程不同,：决速步,S,N,1,为单分子离解；,S,N,2,为双分子加成,反应过程能量表现形式不同,：,S,N,1,存在中间体，有两个过渡态；,S,N,2,不存在中间体，只有一个过渡态,反应动力学不同,：,S,N,1,为一级反应；,S,N,2,为二级反应,反应产物立体构型不同,：,S,N,1,反应产物为消旋体混合物；,S,N,2,反应产物仅有构型翻转一种立体异体构,15,S,N,1,与,S,N,2,反应的相同点,反应产物具有相同的分子式和化学性质,同为亲核试剂对反应底物的亲核进攻,二者仅是亲核取代反应历程的两种极端表现，,大多数反应是混合反应历程,，同时具有,S,N,1,和,S,N,2,反应特点，只是各占比例不同而已,16,混合反应历程,对大多数脂肪族亲核取代而言，反应为,S,N,1,与,S,N,2,反应的混合历程，表现为：,反应动力学为非整数级数，处于1和2之间,构型保持和构型翻转反应产物所占比例非整数，对单一立体异构体反应底物而言，产物旋光处于零和最大值之间,不同反应条件下两种反应历程所占比例可调,17,反应举例,在低于0.15,mol,L,-1,的,NaOH,溶液中水解时,18,主,19,S,N,i,反应,有一种分子内亲核取反应可以使产物构型得到保持，反应分两步进行,:,第一步是,S,N,1,反应,，底物分解成碳正离子；,第二步是部分离去基,自身,另一亲核端进攻碳正离子，由于离子对的存在不能到达后面，因此只有从前面进攻，得到,构型保持,产物，这种反应历程叫,S,N,i,反应。,20,最典型的就是醇用氯化亚砜进行取代合成氯代烷的反应：,S,N,i,21,支持这种机理的证据,：加入吡啶时部分构型翻转。,22,而,ROSOCl,的热分解是一级反应,23,影响反应历程的因素,（1）取代基结构,电子效应和空间效应：空间效应为主,。,溴代烷与碘负离子的卤素交换,S,N,2,反应活性：,24,卤代烷烃,S,N,1,反应活性高低次序是：,烯丙基卤 苄基卤 叔卤烷 仲卤烷 伯卤烷 卤代甲烷,25,碳正离子稳定性,碳正离子稳定性决定了反应历程：,碳正离子越,稳定,，越偏向于,S,N,1,反应,历程；反之就越偏向于,S,N,2,反应,。,反应碳原子上取代基越,多,，一般来说越有,利,于,S,N,1,反应发生。,26,对,烷基,取代基而言，稳定碳正离子是通过较多,C-H,键,对碳正离子的空轨道发生,超共轭,作用使正电荷分散来实现的；,对,烯基或芳基,取代基来说，则是通常,-,电子,与碳正离子的空轨道,共轭,来稳定碳正离子的。,通常,共轭作用大于超共轭作用,。,27,（2）重排,有些卤代烷从结构看应偏向于,S,N,2,反应，但一定条件下却还可以发生,S,N,1,反应，原因是重排的发生。,在乙醇中与,乙醇钠,反应（存在强亲核性的乙醇负离子）：,S,N,2,反应,28,在乙醇中无乙醇钠存在反应（无强亲核性离子）：,S,N,1,反应,29,（3）进攻基团,进攻基团,给电子能力越强，成键就越快，其亲核性就越强,。,亲核性强一般其碱性也强，但二者有区别：,碱性是对质子的亲合能力,；,亲核性是碱在过渡态对碳原子的亲合能力,。,亲核能力取决于两个因素：,碱性,和,可极化性,。一般第三、四周期元素亲核性强，第二周期元素碱性强。,30,碱性强弱受溶剂影响大，而,可极化性则为元素本身性质，通常不受溶剂影响,。,如,I,-,、HS,-,和,SCN,-,等的可极化性很高但碱性很弱，不易被质子化和溶剂化因此显示出很高的亲核性。,对离子体积较小的卤素负离子而言，,碱性强但可极化性低，在亲核反应中显示出明显的差别,：在,质子溶剂,中，与质子形成强氢键，反应时需消耗能量去溶剂化，所以反应,活性降低,；在,极性非质子溶剂,中则不易溶剂化，因此显示出强碱性，反应,活性高,。,31,在质子溶剂中，常见亲核试剂活性：,RS,-, ArS,-,I,-, CN,-, OH,-, N,3,-,Br,-, ArO,-,Cl,-, Py AcO,-, H,2,O,在极性非质子溶剂中，卤素亲核反应活性：,F,-, Cl,-, Br,-, I,-,32,离去基团与碳键的强弱决定了其离去难易程度。,C-X,键越弱,X,-,就越易离去,。,一般来说，离去基团的离去性越好，反应越偏向于,S,N,1,反应。,常见的离去基团有：卤素、硫酸酯、磺酸酯和有机羧酸酯等。其共同的特点是：,能形成稳定的负离子,。,（4）离去基团,33,对于不易离去的基团如,OH,-,和,OR,-,等则通常需要用催化剂降低其碱性以使之离去性增强。,34,（5）溶剂效应,易于质子化的离去基团在质子性溶剂中容易与质子通过氢键溶剂化使离去基团负电荷得到分散，因此负离子更为稳定，有利于离解反应，也就是利于,S,N,1,反应进行。,对于非质子溶剂而言，不易发生溶剂化，因此有利于,S,N,2,反应进行。,35,增加溶剂的极性对,S,N,1,反应更为有利；而,S,N,2,反应过渡态电荷更分散，极性较反应物小，因此溶剂极性增加不利于过渡态形成，从而不利于,S,N,2,反应进行。,36,1.2 脂肪族亲电取代反应,Electrophilic substitution of aliphatic compounds,亲电取代,是缺电子的亲电试剂对富电子的底物进攻反应生成新的化合物并脱去另一缺电子基团的反应。,与亲核取代电性相反，但有相似反应历程：双分子亲电反应为,S,E,2,反应；单分子亲电反应为,S,E,1,反应。,37,S,E,2,反应历程,双分子亲核取代,是进攻基团带,电子对,与,p,空轨道重叠，而空轨道是以碳原子为中心呈180,分布，因此最终表现为构型翻转。,而双分子亲电取代,则不一样。因为亲电试剂是以,空轨道进攻,，出现了从前面和后面两个可能进攻的方向。从前面进攻历程叫,S,E,2（,前面），产物构型保持；从后面进攻叫,S,E,2（,后面），产物构型翻转。,38,S,E,i,反应历程,第三种可能的双分子亲电反应是亲电试剂中富电子部分,协助,离去基团的除去，形成四中心过渡态，得到构型保持的产物。,39,S,E,1,反应历程,40,羰基的,-,溴化反应,:,41,脱羧反应,:,42,1.3 芳香族亲电取代反应（,S,E,Ar),1.3.1 苯的一元亲电取代反应,苯由于特殊的富电子大,键结构，显示出,碱性,，不易受亲核试剂进攻，而,易受亲电试剂进攻,。,43,反应历程,44,1.3.2 苯的二元亲电取代反应,苯,二元取代,是一取代苯再进行第二次取代的反应。当第二次取代反应是取代已有基团时，叫,自位（,ipso,),取代,。,二元亲电取代具有位置选择性，受,取代基性质,（最重要）、,亲电试剂性质,、,反应可逆性,和,反应条件,（温度、催化剂、溶剂）影响。,45,影响定位效应的因素：取代基性质,给电子基团,起,活化,作用；,吸电子基团,起,钝化,作用。,通常,活化基团,使第二个亲电取代基进入苯环的,邻、对位,；,钝化基团,使第二个亲电取代基进入苯环的,间位,；但对某些特殊的取代基如,卤素和吸电子作用大的烯基,为,钝化,基团，但却具有,邻、对位,定位偏向。,46,取代基性质及定位规律,定位规律,强度,取代基,电子效应,综合性质,邻,、,对,位,定,位,最强,O,-,给电子诱导效应，给电子共轭效应,活化基团,强,NR,2, NHR, NH,2, OH, OR,吸电子诱导效应小于给电子共轭效应,*给电子诱导效应，给电子超共轭效应,中,OCOR, NHCOR,弱,NHCHO, C,6,H,5, CH,3,*, CR,3,*,弱,F, Cl, Br, I, CH,2,Cl, CH=CHCOOH, CH=CHNO,2,吸电子诱导效应大于给电子共轭效应,钝化基团,间,位,定,位,强,COR, CHO, COOR, CONH,2, COOH, SO,3,H, CN, NO,2, CF,3,#, CCl,3,#,吸电子诱导效应，吸电子共轭效应,#只有吸电子诱导效应,最强,NH,3,+, NR,3,+,吸电子诱导效应,47,烷基中的取代基对苯环的电子作用以及定位效应产生重要影响，一般苯环,侧链,-碳上,取代基对苯环的影响最大。 -碳以后的取代基主要是空间效应。,48,定位规律实质,从反应速率看,：当亲电取代反应中邻、对位取代速率大而间位取代速率小，结果就显示出邻、对位定位效应；反之则为间位定位效应。,从中间体稳定性来看,：正电荷在,Wheland,中间体中越分散、存在比较稳定共振式越多，就越稳定。,从活化能高低来看,：反应活化能越低，表示生成中间体所需的能量就越少，中间体就越稳定，也就越容易进行反应。,49,邻、对位定位亲电取代中间体共振式,50,间位定位基亲电取代中间体共振式,51,苯酚一氯化能量变化示意图,硝基苯硝化能量变化示意图,52,钝化作用的邻、对位定位基亲电取代,53,影响苯二元产物异构体比例的因素：（1）反应温度,反应温度会影响二元取代产物邻、间、对异构体比例，,对不可逆反应来说,，,提高反应温度，优势异构体的比例将减小，劣势异构体比例增大。,54,硝化温度/ ,邻位/%,对位/%,间位/%,0,4.75,1.39,93.9,25,6.12,2.06,91.8,40,6.47,2.35,90.9,90,89,12,90,硝基苯的硝化：,55,某些亲电取代反应是可逆的，如磺化和,C-,烷基化。,磺化产物,0/%,100/%,200/%,邻甲苯磺酸,42.7,13.3,4.3,对甲苯磺酸,53.5,78.7,35.2,间甲苯磺酸,3.8,8.0,54.1,56,对邻、对位取代基来说，反应产物邻、对位异构体比例按统计学算为2 : 1，但几乎不可能达到这一数值。原因主要有两个：,电子效应,：对,邻、对位定位基团,来说通常是对位碳上的电子云密度大于邻位，因此亲电取代产物中,对位往往多于邻位,。,空间位阻效应,：,（2）空间效应,57,X,邻位/%,对位/%,邻/对,F,12,88,0.14,Cl,30,70,0.43,Br,37,62,0.60,I,38,60,0.63,电子效应例子,:,58,空间位阻效应例子,:,59,不同催化剂可以改变异构体比例，有两种情况：,催化剂与亲电试剂配合,增强亲电性质,减小位置选择性；还,增大了空间体积,使得对位比例增大。,（3）催化剂,溴化反应,60,催化剂,改变反应历程,，如蒽醌用硫酸汞为催化剂时，磺化反应发生在,-位，不用催化剂时发生在,-位。,61,（4）亲电试剂,邻位效应,62,（5）反应的可逆性,对于可逆反应，空间效应起主要作用，而反应可逆性在很大程度上,与反应温度有关,。通常,相对低温反应不可逆，相对高温反应可逆,，如甲苯烷基化反应，低温主要生成邻、对位；高温可逆，以间位产物为主。,63,1.4 芳香族亲核取代反应（,S,N,Ar),芳香族亲核取代是亲核试剂对芳环进攻产生的反应，分为芳环上氢的取代、已有取代基的取代（基团置换）和通过苯炔中间体的亲核取代。,从反应历程来看有三种：,双分子历程,、,单分子历程,和,苯炔历程,。,64,1.4.1 双分子反应历程（,S,N,2Ar),稳定,65,能量过程,66,硝基也可以作为离去基团被亲核进攻：,67,与脂肪族双分子亲核取代的区别,脂肪族双分子亲核取代反应为,协同过程,，亲核基团进攻与离去基团离去是同步进行的，,没有稳定的中间体,。,芳香族双分子亲核取代反应分,两步进行,，亲核基团先进攻生成,Meisenheimer,中间体,，然后离去基团再离去得到产物，具有稳定的中间体，在一定条件下甚至可以分离出来。,68,S,N,2,S,N,2Ar,69,1.4.2 单分子反应历程（,S,N,1Ar),单分子亲核取代反应最常见的就是芳香重氮盐的亲核置换反应。,70,1.4.3 苯炔反应历程,卤苯（含给电子基团的化合物）在强碱（氨基金属化合物）作用下会脱去一分子卤化氢得到苯炔化合物，再与亲核试剂反应生成最终产物。其过程可以描述为,消除,加成,机理。,71,化学证据,72,又如邻碘苯甲醚的胺化反应：,73,1.4.4 对氢的亲核取代反应,如果苯环上有强吸电子基团存在，则可以将苯环,电子强烈吸引过来，易受亲核进攻。反应具有邻、对位定位效应。,74,已有取代基对苯环再取代反应定位效应影响,给电子基团使苯环电子云密度增大，有利于亲电反应进行，表现为邻、对位定位效应,；,由于巨大的电子排斥作用通常不能发生亲核取代,。,吸电子基团使苯环电子云密度减小，在亲电反应中表现为间位定位效应,，,在亲核反应中表现为邻、对位定位效应。,75,G,D,：,给电子基团,G,W,：,吸电子基团,76,1.5 自由基反应,亲电反应是亲电试剂空轨道进攻,；,亲核反应是亲核试剂电子对进攻,；,自由基反应是单电子进攻,。,常见的自由基反应有：燃烧、爆炸、烷烃气相氯化、氧化、基团脱除等。,77,光照,：可见和紫外光，优点是可在任何温度下进行,化学引发,：,热解,：通常为50150下使引发剂分解生成自由基，如,AIBN,、过氧化物等,氧化还原反应,：常用化学引发剂有空气、高价金属离子（如三价铁与醛类反应产生酰基自由基）,自由基引发常用方法：,78,自由基反应历程,自由基反应经过,链引发、链增长和链终止,三个步骤。具有,活性高、反应迅速、选择性差、副产物多等,特点。,链引发,Cl,2,2Cl,链增长,Cl + CH,4, CH,3, + HCl,CH,3, + Cl,2, CH,3,Cl + Cl,链终止,Cl + Cl Cl,2,CH,3, + Cl CH,3,Cl,CH,3, + CH,3, CH,3,CH,3,79,自由基反应分类,夺取反应,：自由基与饱和键反应，如乙苯与溴反应。,80,加成反应,：,偶联或歧化反应,：,81,亲电加成机理,反应举例,自由基机理,82,反马氏规则,符合马氏规则,主产物历程：（自由基加成）,副产物历程：（亲电加成）,83,反应举例,Sandmeyer,反应,还原反应引发,84,KI,与重氮基的碘代反应由,I,-,还原重氮正离子引发,：,85,86,反应举例,87,