卵巢癌新型标志物HE4临床介绍

Textmasterformate durch Klicken bearbeiten,Level 2,Level 3,Level 4,Level 5,Title Imago bold 26 pt,page,*, 2011 Roche,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,卵巢癌新型标志物HE4临床介绍,内 容,卵巢癌背景介绍,HE4,的临床意义解读,卵巢癌标志物临床应用（,ROMA,）,Roche Elecsys HE4,介绍,卵巢癌,概述,卵巢癌的全球发病率估计在,每年,20,万左右,，每年死亡例数预计可达,12,万,。卵巢癌高死亡率的主要原因是,不能早期诊断,，大部分进展期的卵巢癌患者最终死于该病；相反，如果早期得到诊治，,90,高分化的患者最终可以存活。,浆液性癌,占卵巢肿瘤的绝大部分，通常所说的卵巢癌就是指浆液性癌。,page,3, 2011 Roche,卵巢癌的,现状,一个难题：无成熟的早期诊断方法；,二个,70%,：确诊时约,70%,已属晚期；治疗后即使是已达到临床完全缓解的病人仍有,70%,最终将复发；,三个进展：手术病理分期、肿瘤细胞减灭术、紫杉醇,+,卡铂化疗方案,四个焦点：保留生育,/,生理功能、早期的辅助治疗、晚期的治疗、复发的诊断和治疗,卵巢癌,的现状,早期诊断,极有价值,卵巢癌在,女性生殖系统,恶性肿瘤中死亡率占,第一位。,70%,卵巢癌,晚期（,III,期和,IV,期）,page,5, 2011 Roche,卵巢癌的,诊断策略,早期诊断,卵巢癌的早期诊断一直是卵巢癌研究中最具挑战性的课题,肿瘤诊断的三大支柱,图像诊断,：,B,超,CT,、,MRI,PET/CT,血液与体液检测,：肿瘤标记物,细胞学与组织学诊断,卵巢癌诊断面临的,挑战,早期诊断及鉴别诊断,诊断常用的两种方法,：,1,经阴道超声检测,(TV,S,),TV,S,不能对肿块的良恶性做出准确的判断,TVS,结果准确解释需要丰富的临床经验积累,2,CA125,(,目前认为卵巢癌生物标志物的金标准,),假阳性和假阴性比例太高,临床对良恶性肿瘤的鉴别诊断存在困难,如何早期正确的,诊断,卵巢癌,现存诊断流程难以作出正确诊断,家族史,腹部,/,盆腔检查,CA-125,经阴超声检查（,TVU,）,CT,胸片,胃肠功能评估,血常规,尿常规,生化检查,探查手术,组织,病理检查,良性,恶性,TVU (,经阴道超声检查,),：卵巢肿块形态学的基本检查,盆腔肿块,/,腹水、腹胀,早期症状表现不明显或缺乏特异性，,例如出血、盆腔或腹部疼痛，泌尿系统症状,卵巢癌的生物标志物,CA 125 ,不完美的 “金标准”,CA 125,解读,敏感性低,：只有,50%,的,I,期卵巢癌,和,80%,的上皮性卵巢癌出现,CA125,的升高,1,特异性低,：妇科良性疾病和其他系统恶性疾病也可出现,CA125,的升高,1,2,某些妇科恶性肿瘤患者完全不表达,CA125,CA125,联合经阴超声检查是卵巢癌诊断的“,金标准,”,1,NIH Consensus Development Conference Statement.,Gynecol Oncol,. 1994, 55, S4-S14.,2,ACOG Practice Bulletin.,Obstet Gynecol,. 2007, 110, 201-213.,CA125,和,TVS,联合检测,国际上正在进行两项超大规模的卵巢癌筛查研究,英国,13,个中心联合进行的卵巢癌筛查研究（,UKCTOCS,）,招募,200,000,绝经后女性,三种筛查模式：,ROCA,与,TVS,的复杂序列筛查模式,TVS,单一筛查模式,对照组即不做任何筛查,结果,：,ROCA,与,TVS,的,复杂序列,筛查模式的可达到,35.1%,的阳性预测值，,但该研究尚未得出这种复杂序列筛查模式未能降低卵巢癌的死亡率，同时筛查策略本身的复杂给研究的顺应性造成困难，且大大提高了成本。,page,10, 2011 Roche,CA125,和,TVU,联合检测,国际上正在进行两项超大规模的卵巢癌筛查研究,美国进行的前列腺癌、肺癌、结肠癌和卵巢癌筛查研究（,PLCO,）,N=39,105,例,对普通妇女进行,CA125,和,TVU,联合筛查,2009,年：,CA125,的阳性预测值（,PPV,）为,3.7%,，经阴道超声（,TVU,）的,PPV,为,1.4%,，两者同时进行筛查的,PPV,是,23.5%,，,60%,的卵巢癌漏诊,2011,年：高达,23.5%,的阳性预测者中,误诊率是,33.2%,2011,年,6,月（,JAMA,）：对普通人群的,CA125,联合,TVS,的筛查对生存率影响的最终结果。经过长达,6,年的筛查试验以及,12,年的随访，,CA125,联合,TVS,对美国普通妇女的卵巢癌筛查研究增加了不必要的手术，增加了经济成本，但,未能降低卵巢癌的死亡率,page,11, 2011 Roche,内 容,卵巢癌背景介绍,HE4,的临床意义解读,卵巢癌标志物临床应用（,ROMA,）,Roche Elecsys HE4,介绍,卵巢癌新型标志物,HE4,生物学特点,乳清酸性蛋白家族,(WAP,家族,),由,2,个乳清酸性蛋白域（,WAP,）和一个,4-,二硫中心,(WFDC2),组成,乳清酸性蛋白基因编码的,13KDa,的分泌性糖蛋白,N-,端糖基化：,20 - 25 kDa,（,CA 125,分子量, 200 kDa !),蛋白酶抑制剂家族,相应的底物和,HE4,的生物学功能未知,可能是抗菌、抗炎因子,1,Bouchard D et al.,Lancet Oncol,2006; 7, 16774.,2,Hellstrm I et al.,Cancer Res.,2003, 63, 36953700.,HE4,生物学特点,生理情况下，在以下组织表达,生殖系统,上呼吸系统,乳腺上皮,肾脏远曲小管,结肠粘膜,胰腺,恶性肿瘤，在卵巢癌、子宫内膜癌、肺癌（腺癌）和间皮瘤表达升高,肿瘤的早期和晚期阶段，表达均升高,1,Bouchard D et al.,Lancet Oncol,2006; 7, 16774.,2,Hellstrm I et al.,Cancer Res.,2003, 63, 36953700.,HE4,的临床研究结果,在良性疾病的浓度水平,妊娠妇女,HE4 140 pmol/L,HE4,的临床研究结果,HE4,水平与年龄相关,健康女性不同年龄的,HE4,水平,HE4,的临床研究结果,健康女性,HE4,水平,140 pmol/L,超过,98%,表观健康女性,HE4,的水平, 140 pmol/L,HE4,的临床意义,改善盆腔肿块诊断的敏感性,来源于不同文献盆腔肿块良性,VS.,卵巢癌,(,所有分期,),的敏感性比较特异性,= 95 % (,绝经前和绝经后,),敏感性,%,Huhtinen et al, 2008,1,Moore et al, 2008,2,1,Huhtinen, K. et al.,J. Cancer, 2009, 100, 1315-1319.,2,Moore, R.G. et al.,Gynecologic Oncology, 2009, 112, 40-46.,敏感性,%,HE4,HE4,的临床意义,反映卵巢癌化疗的效果,HE4,水平的变化与病程发展的关系,病情进展,(PD),、稳定,(SD),与缓解,(,包括完全缓解和部分缓解，,CR+PR,）之间，,HE4,浓度变化率差别具有显著性,(chisquare,值为，,P,但,-31.25%,2,2,1,5,-31.25%,0,2,15,17,合计,8,4,16,28,HE4,的临床意义,反映卵巢癌手术的效果,25,例卵巢癌患者术后,HE4,水平的变化,卢仁泉等,.,中国癌症杂志,2010,年第,20,卷第,9,期,手术治疗的,25,例,EOC,手术后病情基本缓解,血清的,HE4,水平出现阴转：,21,例，符合率为,84%(21/25),，,HE4,水平降低,-20%,左右：,3,例,*,HE4,呈现升高：,1,例，随访中,HE4,的临床意义,随访病例报告,绝经后卵巢癌患者,1,例治疗后,HE4,和,CA125,水平的随访结果：,第,6,个月,HE4,开始升高，,112 pmol/L,第,8,个月,HE4,水平达,168.3 pmol/L,，,第,个月迅速升高至,993 pmol/L,，临床症状明显恶化，进行联合化疗,第,10,个月临床症状有所改善，,HE4,水平下降,CA125,也呈相应变化，但变化幅度不及,HE4,明显,卢仁泉等,.,中华检验杂志，,2009,，第,32,卷，第,12,期,内 容,卵巢癌背景介绍,HE4,的临床意义解读,卵巢癌标志物临床应用（,ROMA,）,Roche Elecsys HE4,介绍,卵巢癌血清学标志物,HE4,和,CA125,相互补充,多数卵巢癌,HE4,和,CA125,水平同时升高,HE4,和,CA 125,来源于不同的组织,-,某些卵巢癌，,CA125,显著升高,-,某些卵巢癌，,HE4,显著升高,24,卵巢癌肿瘤标志物联合检测,HE4,和,CA125,的联合检测,(1) HE4 + CA 125,联合应用可减少生物标志物阴性卵巢癌的漏诊,CA125,联合,HE4,可以减少,30-50%,生物标志物阴性卵巢癌的漏诊,1,改善卵巢癌诊断和治疗监测的敏感性,2,1,Moore RG et al.,Gynecologic Oncology,2008, 111, 402408,2,Allard WJ et al.,Clinical Laboratory International,2009, 3, 20-21,HE4,和,CA125,的联合检测,(2),发现尚处于早期阶段的卵巢癌,HE4:,分期较早卵巢癌的早期诊断,CA125:,对晚期卵巢癌有较好的临床意义,HE4,和,CA125,的联合检测,(3),更好的鉴别诊断子宫内膜异位症,Graph acc. Tab. 2 of Huhtinen et al.:,Br. J Cancer, 2009, 100(8),HE4:,子宫内膜异位症几乎不升高,HE4:,卵巢癌显著升高,CA125:,子宫内膜异位症轻微升高,CA125:,卵巢癌显著升高,HE4,和,CA125,的联合检测,(4),改善女性盆腔肿块卵巢癌的风险评估,ROMA,Moore RG et al.,Gynecologic Oncology,2008, 111, 402408,通过,ROMA,指数可将患者分成低风险和高风险人群,HE4,和,CA125,的联合应用可以判断绝经期前后女性盆腔肿块的良恶性程度,使用,ROMA,指数可以更好地进行,风险分级,ROMA,指数可以将,94%,的上皮卵巢癌进行正确分类,卵巢癌风险评估,ROMA,指数,ROMA,计算公式,ROMA,(,恶性风险计算方法）,公式和得分,绝经前,:,PI = -12,0 + 2,38*LNHE4 +0,0626*LNCA125,绝经后,:,PI = -8,09 + 1,04*LNHE4 + 0,732*LNCA125,ROMA (%) =,Exp(PI) x 100,1 + Exp(PI),绝经前的公式，,HE4,权重更大, CA125,在绝经前良性疾病升高更常见,ROMA,指数,罗氏的参考值,前瞻性研究，共入组,384,例患者,通过,ROMA,指数将人群分成低风险组和高风险组，从而预测卵巢癌的可能性,Elecsys HE4,和,Elecsys CA 125 II,联合应用的,cut-off,值的特异性设置为,75%,：,绝经期前的女性,ROMA,指数,11.4%,=,上皮性卵巢癌的高风险组,ROMA,指数, 11.4%,=,上皮性卵巢癌的低风险组,绝经期后的女性,ROMA,指数,29.9%,=,上皮性卵巢癌的高风险组,ROMA,指数, 29.9%,=,上皮性卵巢癌的低风险组,HE4&CA125,HE4,特异性和敏感性更高,正常人群,HE4,的阳性率为,1.1%,，低于,CA-125,的阳性率（,9.9%,）,仅有,1.3%,的卵巢良性疾病,HE4,增高，而,CA125,的阳性率为,33.2%,其它恶性肿瘤,HE4,也会增高，特别是肺癌，但是其阳性率大多低于,CA125,不管是以所有恶性肿瘤组作为对照，还是以卵巢良性疾病作为对照，,HE4,诊断卵巢恶性肿瘤的准确性均优于,CA125,HE4,比,CA125,更早发现早期卵巢癌和无症状卵巢癌，监测阶段更早的发现肿瘤的复发和转移,HE4,受肾功能影响的程度要稍小于,CA125,Escudero JM. Clin Chem 2011;57(11):1534-1544,page,32, 2011 Roche,卵巢癌标志物临床应用小结,两个标志物联合应用拥有最佳的敏感性和特异性，,减少生物标志物阴性卵巢癌的漏诊,发现尚处于早期阶段的卵巢癌,更好的鉴别诊断子宫内膜异位症改善,ROMA,指数,改善女性盆腔肿块卵巢癌的风险评估,监测治疗及判断是否复发转移预后评估,CA 125,与,HE4,联合应用可实现卵巢癌的早期诊断，改善患者预后,HE4,联合,CA125,内 容,卵巢癌背景介绍,HE4,的临床意义解读,卵巢癌标志物临床应用（,ROMA,）,Roche Elecsys HE4,介绍,page,34, 2011 Roche,Elecsys,HE4,性能更优异,检测范围全程的准确性,所需样本量低,适用于血清和血浆样本,一管血可同时检测,HE4,和,CA 125,两个指标,用于卵巢癌的风险评估和监测，同样适用于某些良性疾病,卵巢癌肿瘤标志物,HE4,和,CA125,检测的厂家,HE4,CA 125,Roche (Elecsys, cobas e),Abbott (Architect),Beckman (Access),Siemens (Immulite, Centaur, Vista),Diasorin (Liaison),B.R.A.H.M.S (Kryptor),Becton Dickinson (TriPath),planned,CanAg,（,ELISA,）,贝克曼和西门子均没有,HE4,罗氏所有免疫平台均可以同时提供,CA125,和,HE4,的检测,不同试剂及厂家的参数比较,项目,Elecsys HE4,Roche,ELISA HE4,CanAg,Architect HE4,Abbott,检测方法,ECLIA,EIA 2,步法,CMIA,规格,100 test,96 test,100 test,溯源性,Fujirebio HE4 EIA,Internal standard,Fujirebio HE4 EIA,样本量,10,L,25,L,100,L,检测时间,18 min,3 h,29 min,定标,2,点,6,点,6,点,检测范围,15-1500 pmol/L,15 - 900 pmol/L,20-1500 pmol/L,Cut-off,值,140 pmol/L,150 pmol/L,绝经前,70 pmol/L,绝经后,140 pmol/L,检测下限,15 pmol/L,15 pmol/L,20 pmol/L,总,CV,5%,15%,10%,Hook,效应,40,000 pmol/L,300,000 pmol/L,94,000 pmol/L,上机稳定性,28d,28 d,30 d,罗氏,HE4,样本用量少，检测速度快，检测范围宽和精密度高,HE4,方法学评估,Roche Elecsys vs. Fujirebio ELISA (,参考方法,),两种方法有很好的相关性,P/B regression,n = 1502,样本,Fujirebio HE4 ELISA,检测上限为,900 pmol/L,Roche Elecsys HE4 pmol/L,Fujirebio HE4 EIA pmol/L,HE4,方法学评估,Fujirebio EIA vs. Abbott Architect,Abbott Architect pmol/L,Fujirebio HE4 EIA pmol/L,P/B regression,n = 694,Abbott HE4,与,Fujirebio,的相关性比罗氏差,尽管双方使用相同抗体，,Abbott,的结果比,Fujirebio,高,10%,Fujirebio HE4 ELISA has 900 pmol/L,as upper measuring range,HE4,联合,CA125,改善卵巢癌的管理,卵巢癌,鉴别诊断,ROMA,指数风险评估,卵巢癌的治疗监测,复发和转移,卵巢癌,预后评估,卵巢癌,早期诊断,提高标志物灵敏度,Thank you for your attention,Roche Diagnostics Ltd.,CH-6343 Rotkreuz,Switzerland,This presentation is our intellectual property. Without our written consent, it shall neither be copied in any manner, nor used for manufacturing, nor communicated to third parties.,COBAS, ELECSYS and LIFE NEEDS ANSWERS are trademarks of Roche,The End,谢谢您的聆听！,期待您的指正！,