前列腺癌化疗

Click to Edit Master Title Style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,广东省人民医院医学研究中心,Click to Edit Master Title Style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,前列腺癌化疗,全球发病率数据,Western Europe,Cen&East Europe,Russia,Japan,China,Australia,Northern Africa,Southern Africa,Southern America,Northern America,中国发病率数据,（来源：文献报道及预期）,（,/10,万人）,57.7%,41.1%,* 以,40%,的增长率进行预期,前列腺癌的治疗,高分级,PIN,转移性,PC,雄激素非依赖性,PC,N,1,M,1,AIPC,T2N0M0,T3-4N0M0,局部晚期,PC,早期,PC,激素难治性,PC,HRPC,观察,&,等待根治性手术根治性放疗,观察,&,等待根治性手术根治性放疗,放疗,+,内分泌根治性手术,预期寿命,临床条件,患者意愿,危险分层,(PSA, G, T),低,中,高,放疗,+,内分泌根治性手术内分泌,化疗新疗法,内分泌,中、美前列腺癌现状差异,对京、沪、穗三个中心,525,例前列腺癌患者的分析显示,1,：,68.0%,的患者确诊时已属于晚期前列腺癌，,80.2%,的患者以内分泌治疗为主要治疗手段,晚期前列腺癌患者从一线内分泌治疗发展到激素抵抗性前列腺癌（,HRPC,）的中位时间为,20,个月（,6,73,个月）,美国和欧洲,2,无症状前列腺癌占,60.0%,95.0%,的患者在确诊时肿瘤局限,马春光 等，中华外科杂志,2008, 46(12): 921-5,Murphy AM et al. J Urol 2004, 25: 95-9,AIPC,、,HRPC,与,CRPC,雄激素非依赖性前列腺癌（,AIPC,）,阶段：激素非依赖发生的早期，有些患者对二线内分泌治疗仍有效,定义：间隔,2,周连续,2,3,次血清,PSA,升高；血清睾酮保持去势水平,治疗：二线内分泌治疗，化疗等,激素难治性前列腺癌（,HRPC,）,阶段：二线内分泌治疗无效或二线内分泌治疗后病变仍继续发展,定义：应至少同时具备以下,血清睾酮达去势水平（,50 ng/dl,）；,间隔,2,周连续,3,次血清,PSA,升高；,抗雄激素撤退治疗,4,周以上；,二线内分泌治疗期间,PSA,进展；,骨或软组织转移病变有进展。,治疗：化疗等,去势抵抗前列腺癌（,CRPC,）：一种更准确的提法,定义：睾酮维持在去势水平，但疾病出现进展（,PSA,升高，病灶增大，新病灶,）,HRPC,患者的生存期,单纯,PSA,升高,52,周,PSA,升高，有小转移灶，无症状,41-52,周,PSA,升高，较大转移灶，无症状,10-28,周,PSA,升高，有小转移灶，有症状,32-41,周,PSA,升高，较大转移灶，有症状,10-28,周,Eur Urol 2001; 39:121-130,mCRPC,化疗的指南推荐,指南,机构,推荐,NCCN,2011.1,美国国家综合癌症网络,mCRPC,的化疗原则：,一线化疗首选,多西他赛联合强的松,3,周方案，其他可选方案包括多西他赛联合雌二醇氮芥,3,周方案和米托蒽醌联合强的松,3,周方案，但仅多西他赛,3,周方案被证实有生存益处,cabazitaxel,联合强的松,为多西他赛失败后的二线化疗,（推荐级别：均为,1,类,#,）,EAU 2010,欧洲泌尿外科学会,mCRPC,的化疗,：,多西他赛,75mg/m,2,q3w,有生存益处，,cabazitaxel,是多西他赛失败后的有效二线治疗,（推荐级别：,A,级*）,CUA 2009,中国泌尿外科学会,HRPC,的化疗：,Docetaxel 75mg/m,2,q3w+,强的松,10 mg/d,，共,10,个周期,分层因素,：,基线疼痛水平：中位,PPI,评分 ,2,或平均镇痛评分（,AS,）,10 vs. PPI 2,或,AS 2,种,9%,68%,23%,8%,72%,21%,6%,69%,25%,KPS,评分,70,13%,12%,14%,Tannock IF, et al. N Engl J Med 2004; 351:150212,D3P,组,（,n=335,）,D1P,组,（,n=334,）,MP,组,（,n=337,）,疼痛*,45%,45%,46%,血清,PSA,中位值（,ng/ml,）,20 ng/ml,114,87%,108,84%,123,89%,疾病范围,骨转移,内脏疾病,可测量病变,90%,22%,40%,91%,24%,39%,92%,22%,40%,入组时进展证据,#,骨扫描,可测量病变增大,不可测量病变增大,PSA,升高,71%,28%,13%,72%,69%,30%,16%,66%,69%,28%,15%,68%,Tannock IF, et al. N Engl J Med 2004; 351:150212,*疼痛定义为,PPI,评分 ,2,或,AS10 #,患者可能存在一个以上的疾病进展指征,TAX 327,：主要终点,OS,（,2008,年）,D3P,组,(n=335),D1P,组,(n=334),MP,组,(n=337),OS (,月,),19.2,17.8,16.3,HR,0.79,0.87,1.00,P,0.004,0.086,0,1,2,3,4,5,6,7,时间（年）,OS,（,%,）,D3P,组,D1P,组,MP,组,Berthold DR, et al. JCO 2008; 26:2425,TAX 327,：次要终点,疼痛和,PSA,缓解率,Tannock IF, et al. N Engl J Med 2004; 351:150212,D3P,组,D1P,组,MP,组,疼痛*,评估人数,缓解情况,缓解率,95%CI,P,值,153,35%,27%,43%,0.01,154,31%,24%,39%,0.08,157,22%,16%,29%,血清,PSA,下降,50%,评估人数,缓解情况,缓解率,95%CI,P,值,291,45%,40%,51%, 0.001,282,48%,42%,54%, 0.001,300,32%,26%,37%,*疼痛缓解定义为,PPI,评分下降,2,分且,AS,无升高，或者,AS,下降,50%,且,PPI,无评分升高，且都持续,3,周,TAX 327,：次要终点,肿瘤缓解和,QoL,改善,Tannock IF, et al. N Engl J Med 2004; 351:150212,D3P,组,D1P,组,MP,组,肿瘤缓解,评估人数,缓解情况,缓解率,95%CI,P,值,141,12%,7%,19%,0.11,134,8%,4%,14%,0.59,137,7%,3%,12%,QoL,评估人数,缓解情况*,缓解率,95%CI,P,值,278,22%,17%,27%,0.009,270,23%,18%,28%,0.005,267,13%,9%,18%,*,QoL,改善定义为至少相隔,3,周的,2,次评估显示,FACT-P,评分比基线时改善,16,点,TAX 327,：结论,与米托蒽醌联合强的松,3,周方案相比，多西他赛联合强的松,3,周方案所致总生存期更长，并有助于提高疼痛缓解率和，提高血清,PSA,缓解率，以及改善患者的生活质量,OS,延长（,个月，,，,）,提高,PSA,缓解率（,45% vs. 32%,，,）,提高疼痛缓解率（,35% vs. 22%,，,）,改善生活质量（,22% vs. 13%,，,）,多西他赛,3,周方案的安全性和可耐受性与既往的报告一致,Berthold DR, et al. JCO 2008;26:2425,Tannock IF, et al. N Engl J Med 2004; 351:150212,分层因素,：,进展类型：可测量或评估的转移性疾病,vs,.,仅有,PSA,升高,疼痛分级：,1,级,vs,. 2,级,vs. 3,级,vs. 4,级,SWOG PS,评分：,0-1 vs. 2 vs. 3,SWOG 9916,：研究设计,Petrylak DP, et al. NEJM 2004; 351:1513-1520.,R,米托蒽醌,12 mg/m,2, d1, q 3w,强的松,10 mg/d,3,周方案,MP,组,n=384,多西他赛,60 mg/m,2, d1, q 3w,雌二醇氮芥,280 mg/d , d1-5, q 3w,地塞米松,20 mg3,多西他赛前使用,3,周方案,n=386,DED,组*,mAIPC,n=770,主要终点,:,OS,次要终点,:,PFS,ORR,PSA,缓解率,SWOG 9916,：患者基线特征,DED,组,（,n=386,）,MP,组,（,n=384,）,年龄,(,岁,),70,（,47-88,）,70,（,43-87,）,种族或族裔,(%),白人,/,黑人,/,西班牙,/,亚洲,/,未知,86/12/7/1/1,82/15/6/1/1,SWOG PS,评分,(%),0,或,1/ 2,或,3,90/10,88/12,进展类型,(%),可测量或可评估,/,仅,PSA,升高,81/19,82/18,PSA (ng/ml),中位,/,范围,84/ 0.1-10820,90/ 0.1-8378,疾病位置,(%),骨,/,软组织,(,淋巴结,/,肝,/,肺,),84 (24/8/10),88 (26/9/10),骨痛,(%),2,级,/2,级,64/36,64/36,Petrylak DP, et al. NEJM 2004; 351:1513-1520.,SWOG 9916,：主要终点,OS,100,80,60,40,20,0,0,12,24,36,48,时间,(,月,),OS,率,(%),米托蒽醌,+,强的松,(235,例死亡；中位个月,),多西他赛,+,雌二醇氮芥,(217,例死亡；中位个月,),Petrylak DP, et al. NEJM 2004; 351:1513-1520.,SWOG 9916,：次要终点,PFS,100,80,60,40,20,0,0,12,24,36,48,时间,(,月,),PFS,率,(%),多西他赛,+,雌二醇氮芥,(311,例事件；中位个月,),米托蒽醌,+,强的松,(312,例事件；中位个月,),Petrylak DP, et al. NEJM 2004; 351:1513-1520.,SWOG 9916,：次要终点,PSA,缓解率*,PSA,缓解,率,(%),* 血清,PSA,降低,50%,的患者比例,Petrylak DP, et al. NEJM 2004; 351:1513-1520.,SWOG 9916,：研究结论,与米托蒽醌联合强的松方案相比，多西他赛联合雌二醇氮芥使中位总生存期延长了近,2,个月，这就支持该方案在,mAIPC,患者中的使用,OS,延长（,个月，,，,）,提高,PSA,缓解率（,50% vs. 27%,，,）,多西他赛的安全性和可耐受性与既往的报告一致,Petrylak DP, et al. NEJM 2004; 351:1513-1520.,更多临床问题,HRPC,患者开始化疗的时机、停药指征,多西他赛在无症状,HRPC,患者中的应用,间歇性化疗（停药后再次使用）,多西他赛的更多用法,二线化疗的选择,何时开始化疗？,只有下列未来进展危险较高的无症状患者才考虑给予化疗：,二线内分泌治疗失败后出现疼痛和,PSA,迅速升高,PSA,动力学参数：高,PSA-DT,和,/,或高基线,PSA,预测,nomograms: TAX 327 nomogram,影像学表现,:,骨扫描进展和,/,或内脏转移进展,下列进展速度较慢者需等待有症状出现时才考虑给予化疗,:,低基线,PSA,和高,PSA-DT,者仅出现,PSA,进展,碱性磷酸酶正常或仅有轻度升高,血红蛋白正常或仅有轻度升高,Hamberg P, et al. Euro J of cancer 2008; 44:1193-97,TAX327,接受,10,周期化疗，除非不可接受的毒副作用或疾病进展,OS,的替代指标：,PSA,、疼痛、,PFS,、,QoL,、,ECST,治疗周期,PSA,及其预后价值,在,TAX 327,（,SWOG9916,）研究中，在化疗开始后,3,个月之内,PSA,下降,30%,是总生存的最佳替代指标,Armstrong AJ, et al. J Clin Oncol 2007,；,25:3965-70,TAX 327,：,PSA,正常化与总生存的关系,Armstrong AJ, et al. J Clin Oncol 2007,；,25:3965-70,PSA “flare”,现象的临床意义,44,例接受含多西他赛治疗者根据化疗后,PSA,变化分为,3,组,Peter Jochen Olberta,et al.,Anti-Cancer Drugs 2006; 17(8): 993-6.,缓解组（,n=24,）,进展组（,n=12,）,Flare,组 （,n=8,）,PSA,变化,PSA,较基线降低,50,或以上,PSA,持续不可逆升高或出现肿瘤转移,化疗开始后,PSA,先较基线升高，后回落*,mOS,（月）,18,P=0.0005,7,19,P=0.006,化疗后早期的,PSA,反弹不代表治疗失败，在没有疾病进展的临床证据下不应过早停药,*化疗第,1,7,周,PSA,升高至基线水平的,107,180%,，第,7,14,周回落至基线水平的,21,67%,Armstrong AJ, et al. JCO 2007,；,25,（,18S,）,: 5009,TAX 327,：短暂性,PSA “flare”,之后的,PSA,下降,新的前列腺癌临床试验工作组,2,（,PCWG2,）指南建议，在判断治疗效果之前，患者应持续治疗至少,12,周（,4,周期）,以确保充分的药物暴露,Scher HI, et al. J Clin Oncol 2008; 26: 1148-59,PCWG2,指南：,如何评估治疗反应,ASCENT,研究：转移性,AIPC,患者的间歇性化疗,较大规模,II,期安慰剂对照,RCT,的亚研究,在,ASCENT,研究中，某些经过选择的患者接受了间歇性多西他赛为主化疗,18%,的患者（,n=45,）接受了间歇性化疗,第一次化疗后的中位“,holiday”,为,18,周,在化疗继续后，,45.5%,的患者,PSA,下降, 50%,，且,PSA,稳定至少,12,周，,9.1%,的患者发生了疾病进展,*,备注：,ASCENT,研究因为安全性问题已于,2007,年年中中止,Beer TM, et al.,Cancer 2008; 112 (2): 326-30,接受间歇性多西他赛为主化疗的,mCRPC,患者的,PSA,变化,时间（天）,PSA (ng/ml),2,114,226,314,428,513,576,688,2,0,4,6,8,10,12,14,化疗暂停,化疗继续,Beer TM, et al.,Cancer 2008; 112 (2): 326-30,结论,研究因骨化三醇,/,多西他赛组与多西他赛组相比，死亡率增加而提前中止,该研究显示，间歇性化疗用于,HRPC,是可行的，但其作用仍需进一步确定,间歇性化疗对生存时间和生活质量的整体影响还需要进一步确定（通过对连续性化疗和间歇性化疗的直接对比）,需要更多的研究来确定最合适接受间歇性化疗的患者以及最佳方案,ASCENT,研究：转移性,AIPC,患者的间歇性化疗,Beer TM, et al.,Cancer 2008; 112 (2): 326-30,TAX327,试验显示,D1P,与,MP,相比无生存优势，一线治疗仅用于骨髓功能差的患者，可作为,MP,方案化疗进展后的二线治疗。,一系列,II,期临床试验探讨,DOC,周疗的可能性。,多西他赛的周疗方案,未来方向：多西他赛新辅助,/,辅助化疗,研究名称,入选人群,主要终点,试验设计,1.TAX3503,NCT00514917,n=412,临床无症状,仅,PSA,进展局部,PC,bPFS,术前新辅助,ADT,多西他赛,2.GALCB90203,NCT00430183,n=750,高危局部,PC,3Y-bPFS,术前新辅助,ET+,多西他赛,vs,单纯手术,3.RTOG0521,NCT00288080,n=600,高危局部,PC,4Y-OS,术后辅助,HT/RT,(,多西他赛,+,强的松,),4.TAX3501,n=1696,非,mPC,其,PSA-DT225 mg/m,多西他赛为主方案治疗期间或治疗后进展的,mCRPC,n=755,de Bono J S,et al.,ASCO 2010. Abstract 4508,主要终点,:,OS,次要终点,:,PFS,RR,毒性,TROPIC,：主要终点,OS,（截至,2010,年,3,月,10,日）,MP,377,299,195,94,31,9,CBZP,378,321,241,137,60,19,MP,组,CBZP,组,中位,OS,（月）,12.7,15.1,HR,0.72,95% CI,0.610.84,P,值,0.0001,OS (%),80,60,40,20,0,100,0,6,12,18,24,30,中位随访时间：个月,死亡危险降低,28%,月,N at risk,de Bono J S,et al.,ASCO 2010. Abstract 4508,TROPIC,：研究结论,对于多西他赛为主方案治疗期间或治疗后进展的,mCRPC,患者，,cabazitaxel,组的,OS,显著优于米托蒽醌组,个月,个月,死亡危险降低,28% (HR=0.72,P,0.0001),OS,获益在各亚组是一致的,次要终点,PFS,、,RR,和,TTP,也有显著获益,安全性可控,推荐积极处理不良反应（中性粒细胞减少和腹泻）,对于多西他赛为主方案治疗失败后的,mCRPC,患者，,cabazitaxel,是第一个显示有生存获益的治疗方法,de Bono J S,et al.,ASCO 2010. Abstract 4508,Agents used off-label in the second-line setting include mitotic spindle agents (,vinorelbine,estramustine,others),etoposide, cyclophosphamide,mitoxantrone,and these therapies have been reviewed extensively elsewhere. Referral for clinical trials remains a priority in this second-line setting, given the lack of a proven standard ().,Armstrong AJ, George DJ. Optimizing the use of docetaxel in men with castration-resistant metastatic prostate cancer. Prostate Cancer Prostatic Dis. 2010 Jun;13(2):108-16.,前列腺癌治疗新模式,抗血管生成：,贝伐珠单抗,Aflibercept,来那度胺,舒尼替尼,ZD 4054,达沙替尼,内分泌治疗：,Abiraterone,MDV3100,免疫治疗：,Sipuleucel-T,PROSTVAC,Ipilimumab,细胞毒药物,Cabazitaxel,沙铂,Epothilones,RANK,L,抑制剂,Denosumab,Thanks,谢谢观赏,