冠心病抗栓治疗进展

Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,冠心病抗栓治疗进展,ACS,是动脉粥样硬化血栓形成事件的,重要临床表现,斑块破裂处,GP IIb-IIIa,介导的纤维蛋白原交联性血小板聚集,GP IIb-IIIa,纤维蛋白原,动脉管壁,血小板,破裂的斑块,ACS,的相关术语更新,Cannon CP. J Thromb Thrombolysis. 1995;2:205-218.,抗拴治疗,稳定型,心绞痛,不稳定型,心绞痛,非,Q,波心梗,溶栓治疗,Q,波心梗,分钟,s-,小时,s,天,s-,周,s,STEMI,UA/NSTEMI,动脉粥样硬化,血栓形成,新术语,旧术语,斑块破裂,AT,各阶段的抗栓治疗方案不同,Libby P. Circ 2001;104:365,ASA,氯吡格雷,GP IIb/IIIa,拮抗剂,肝素/,LMWH,ASA,ASA,氯吡格雷,无症状,一级预防,急性期,(MI, IS),稳定的,CAD PAD,二级预防,血小板在初级止血中起着关键作用,TXA,2,ADP,纤维蛋白原,凝血酶,PF4,-TG,PDGF,纤维蛋白,PGI,2,聚集,白色血栓,释放,粘附,v WF,EC,SE,凝血过程复杂 ，多种机制参与血栓形成,1.,Mann KG.,Thromb Haemost,1999;82:165-74,2. Weitz JI.,N Engl J Med,1997;337:688-98,IX,IXa,X,Xa,II (,凝血酶原,),IIa (,凝血酶,),I (,纤维蛋白原,),纤维蛋白,血栓,VIIa,X,TFPI,组织因子,内源性通路,组织损伤,TFPI,TFPI,vWF +VIII,次级止血 核心因子:,Xa,血栓栓塞是动脉粥样硬化进展及并发症的重要因素，无论是抗血小板治疗还是抗凝治疗，都已成为冠状动脉疾病治疗的基石。,抗栓治疗的重点是非,ST,段抬高急性冠脉综合征（,NSTE ACS,）患者、经皮冠脉介入治疗（,PCI,）围手术期辅助治疗和,ST,段抬高心肌梗死（,STEMI,）辅助溶栓、冠状动脉旁路移植术（,CABG,）后的治疗等。,ACS,的抗栓治疗,恰当应用抗栓治疗可改善患者的早期和远期临床预后及预防介入治疗的并发症。,迄今为止，针对冠心病抗栓治疗的新型药物不断出现，并进行了大量循征医学研究，但仍存在一些没有明确的问题，有待于更多的研究和统一认识。,ACS,的抗栓治疗,ACS,的抗栓治疗,抗凝治疗,抗血小板治疗,ACS,抗凝治疗,常用药物：,1,）普通肝素,2,）低分子肝素,3,）直接凝血酶抑制剂,4,）维生素,K,拮抗剂,5,）新型抗凝药物,普通肝素,普通肝素临床应用中最重要的问题是剂量和监测。临床试验均采用,aPTT,的经典范围,50,70,秒，而不考虑不同研究机构采用的凝血酶原活化剂反应的不同，这种统一化的,aPTT,治疗范围并不合理。合理的,aPTT,范围应该按照所用特异性凝血酶原活化剂的不同而具体定制。,普通肝素,何为,APTT,？,APTT,是指：将磷脂,(,部分凝血活酶,),和激活剂加到血浆中，经过孵育，加入适当浓度的钙离子，其纤维蛋白形成的时间。,磷脂及活化剂不同，测定结果也有差异。,普通肝素,一、磷脂种类及来源 含磷酸的脂类称为磷脂,(PL),。其种类有磷脂酰胆碱,(PC,，又称卵磷脂,),，磷脂醇,(PA),、磷酯酰肌醇,(PI),、磷脂酰甘油,(PG),，神经鞘磷脂,(SPH),，磷脂醇,(PA),，磷脂酰乙醇胺,(PE,，又称脑磷脂,),等。,试剂盒磷脂的来源：一是来源于动物，其主要磷脂种类是,PE,，二是来源于大豆，缺乏,SPH,、含,PG,、,PA,，三是可人工合成，其脂体中成分可准确定量。,普通肝素,二、不同激活剂对,APTT,的影响 常用的激活剂有白陶土、二氧化硅微粒、鞣花酸等。,Richard,等研究三种各含白陶土、二氧化硅微粒、鞣花酸激活剂试剂盒的精度与灵敏度，结果发现：鞣花酸为激活剂可检出,F,活性低于,50,的甲型血友病，而白陶土只有当凝血因子活性,35,或更低时才能显示延长。而二氧化硅微粒对于,FIX,缺乏时最不敏感。只有当活性,12,或更低时才能显示异常。,肝素,剂量调整的方案,aPTT,重复推注量,(,U),停止静脉滴注时间,改变滴注速率,(ml/h),（,U/24h,）,下次测,aPTT,时间,120,5000,0,0,0,0,30,60,3(2880),3(2880),0(0),-2(1920),-2(1920),-4(3840),6h,6h,次日晨,次日晨,6h,6h,首剂,5,000 U,静脉推注，随后,32,000 U/24h,持续输注,(40 U/mL),。,aPTT,范围,60-85s,相当于肝素抗,Xa,活性在,0.35-0.7 U/mL,。,肝素,给药方案,aPTT,重复注射,（,U/kg),停止静脉滴注时间,改变滴速（,U/kg,h,）,下次测,aPTT,时间,100,60,30,0,0,0,0,30,3,2,0,-2,-3,4-6h,4-6h,次日晨,4-6h,4-6h,首剂,60U/kg,静脉推注，随后,12U/kgh,持续输注。初次注射后,6,、,12,、,24,小时各测定,APTT,一次，并按表调整剂量。,低分子肝素,LMWH,是由普通肝素裂解和纯化得到的低分子量肝素（,2000-10000d,）组成的混合物。,LMWH,与,UFH,相比具有更多优势。,目前，绝大多数,UFH,的适应证可用低分子肝素取代。,LMWH,制剂对凝血酶的抑制程度较,UFH,为小，引起,aPTT,延长程度较轻。,低分子肝素,大部分临床试验均不要求根据抗,Xa,监测来调整药物剂量。,LMWH,主要通过肾脏清除，严重肾功能不全可使药物清除下降，此时有必要监测抗,Xa,因子活性，此时静脉,UFH,优于,LMWH,。,直接凝血酶抑制剂,直接凝血酶抑制剂（,DTIs,）在某些方面克服了肝素类药物局限性，,包括：无需抗凝血酶，对血栓结合的凝血酶仍有效，抑制凝血酶介导的血小板活化，与,PF-4,无相互作用，血浆半衰期短，无需抗凝监测。,主要为水蛭素及其衍生物。,直接凝血酶抑制剂,水蛭素（,Hirudins,）是一种强效的二价直接凝血酶抑制剂，其半衰期为,60,分钟，主要通过肾脏清除。临床实践中所采用的水蛭素剂量可使,aPTT,和,ACT,等凝血指标延长，且与血浆药物浓度具有很好的相关性。,直接凝血酶抑制剂,阿加曲班（,Argatroban,）是精氨酸衍生的小分子肽，只与凝血酶活性部位结合，在肝脏代谢并产生多种活性中间代谢产物。阿加曲班的半衰期不受肾功能的影响，其清除受肝功能的影响较明显。,比伐卢定（,Bivalirudin,）是由,20,个氨基酸组成的多肽，可与凝血酶的活性部位及阴离子结合部位相互作用。,这类药物在冠心病抗凝治疗的证据正在积累。,维生素,K,拮抗剂,早年研究显示中低危冠心病患者应用调整剂量和固定剂量的华法林并不优于阿司匹林，而出血并发症增加。但有时仍然会涉及华法林单独或与阿司匹林联合用药的问题，包括下列情况：,对于高危,MI,患者（包括大面积前壁,MI,、严重心力衰竭、超声心动图发现心脏血栓和血栓栓塞病史），推荐,MI,后,3,个月联合应用中等剂量,VKA (INR,3.0),和小剂量阿司匹林（,100mg/,天）,维生素,K,拮抗剂,无阿司匹林过敏,：有抗凝治疗的指征，如持续性心房颤动、左心室功能不全和广泛室壁运动障碍等，采取两种治疗策略：阿司匹林（,75-150mg,）加华法林（）或较高强度华法林（）抗凝。,植入支架术后可联合阿司匹林（,75-150mg,）加氯吡格雷（,75mg,）加华法林（）。,维生素,K,拮抗剂,阿司匹林过敏：,年龄,80kg),或,800U/h,（,80kg,），,aPTT,目标值为,50-75,秒，或者皮下注射普通肝素,12,500U,，,q12h,，维持,48,小时。,采取非选择性纤溶剂且具有体循环或静脉血栓栓塞风险的高危病人（大面积或前壁心肌梗死、泵衰竭、栓塞史、心房颤动、已发现左室血栓、心源性休克），给予静脉普通肝素。,ACS,抗凝治疗,：,STE-MI,非介入性治疗,tPA,、阿特谱酶、替奈普酶或瑞替普酶溶栓的病人,按体重调整给予肝素,(60U/kg,冲击量，最大量,4,000U),，随后,12U/kg/h(,最大量,1,000U/h),维持,48,小时，调整剂量保持,aPTT,在,50-75,秒。,没有进行再灌注治疗的,STEMI,，没有抗凝禁忌，静脉或皮下,UFH,或皮下,LMWH,至少,48,小时。临床中延长卧床时间和,/,或限制活动时，应该持续抗凝，直至患者可以活动。,预防深静脉血栓形成，皮下,LMWH,或,UFH,（,7500-12000U,），至患者下床能活动。,ACS,抗凝治疗,：,STE-MI,非介入性治疗,2,）,LMWH,早期有一些较小规模的研究显示，,LMWH,可以代替,UFH,用于溶栓的辅助抗凝治疗。,ExTRACT-TIMI 25,：年龄,75,岁，肾功能良好（男性肌酐,dL,和女性肌酐,dL,），应用替奈普酶和依诺肝素,(30mg,静脉推注，随后以,1mg/kg,皮下注射，,q12h,，用到,7,天或出院,),，是目前研究证据最多的一种给药方法。,ACS,抗凝治疗,：,STE-MI,非介入性治疗,75,岁以上患者或,75,岁以下合并明显肾功能障碍的患者，不应以,LMWH,代替,UFH,辅助溶栓。,ExTRACT-TIMI 25,对年龄,75,岁以上者，不予静脉推注，仅皮下注射,0.75mg/kg,q12h,或普通肝素,静脉推注,60u/kg,（最大,4000u,）随后,12U/kg/H,静脉（最大,1000u/h,）,。主要终点,30,天的死亡和,MI,，依诺肝素组低于,UFH,组。次要终点（死亡、,MI,或心肌缺血导致紧急血运重建）也明显降低。,TIMI,严重出血和轻微出血的发生率在依诺肝素组较高，但颅内出血没有差异。,ACS,抗凝治疗,：,STE-MI,非介入性治疗,ACS,抗凝治疗,：,ExTRACT TIMI 25,结论:,依诺肝素与,UFH,相比,对,STEMI,行溶栓治疗患者,无论,PCI,与否,均可显著获益( 降低30天时的死亡或心梗复发17%),综合有效性-安全性: 依诺肝素治疗优于,UFH,STE-ACS,非介入治疗,新的证据,ExTRACT - TIMI 25,E,no,x,aparin and,T,hrombolysis,R,eperfusion for,Ac,ute Myocardial Infarction,T,reatment,T,hrombolysis,i,n,M,yocardial,I,nfarction Study,25,依诺肝素联合溶栓药再灌注治疗急性心肌梗死,N Engl J Med. 2006 Apr 6; 354(14):1477-88,ACS,抗凝治疗,：,STE-ACS,非介入治疗,新的证据,ACS,抗凝治疗,：,STE-ACS,非介入治疗,新的证据,STEMI, 6,小时符合溶栓指征,医生根据情况选择溶栓剂,(TNK,TPA, rPA, SK),普通肝素,60 U/kg,负荷剂量,12 U/kg/h,维持,48,小时以上,依诺肝素, 75 y : 30 mg,负荷剂量,皮下,1.0 mg/kg q12h (,出院,) 75 y :,无负荷剂量,皮下,0.75 mg/kg q12h (,出院,),CrCl 30: 1.0 mg/kg q24 h,双盲双模拟期,30,天随访,主要有效性终点：死亡或非致命性心梗,主要安全性终点：,TIMI,严重出血事件,阿司匹林,(,ASA,),97 %,在溶栓治疗开始,30min,内接受了研究药物治疗，,中位住院时间,10,天,N=20,506,与,UFH,相比依诺肝素显著降低主要终点事件（死亡或非致命性心梗),17,*ITT: Intent-to-treat,相对风险,: 0.83,(0.770.90),p0.001,依诺肝素,普通肝素,0,5,10,15,20,25,30,天,0,3,6,9,12,15,主要终点事件,(%),相对风险,: 0.90,(0.801.01)p=0.08,相对风险,: 0.77,(0.71 0.85)p0.001,48 h,8 days,9.9%,12.0%,4.7%,5.2%,7.2%,9.3%,RRR17%,2,8,并且依诺肝素的显著优势在早期（,48,小时）即显示出来,n=10,256,n=10,223,相对风险,(0.750.87),依诺肝素,普通肝素,0,5,10,15,20,25,30,天,0,3,6,9,12,15,次级终点,(%),相对风险,: 0.88,(0.790.98),相对风险,(0.68 0.80),48 h,8,天,11.7%,14.5%,5.3%,6.1%,8.5%,11.6%,依诺肝素的显著优势在早期（,48,小时）即显示出来,(,次要终点,:,死亡、非致命,MI,、或紧急血运重建,),280,事件,n=10,256,n=10,223,30,天终点：依诺肝素策略显示优于普通肝素,Enoxaparin,UFH,17%,8%,33% ,26%,53% ,27%,相对风险,p-,值,0.83,0.67,0.74,1.53,患者,(%),12,7.5,4.5,2.8,1.4,0.7,9.9,6.9,3,2.1,2.1,0.8,0,2,4,6,8,10,12,14,致命性,/MI,死亡,非致命性,MI,紧急血运重建,TIMI Major,Bleed,ICH,普通肝素,依诺肝素,对未行再灌注治疗的患者，无抗凝禁忌，给予低分子肝素至少,48,小时。,STEMI,伴发,DVT,或肺栓塞时，给予足量,LMWH,至少,5,天，直至华法林充分抗凝（）。,STEMI,后发生充血性心力衰竭，住院延长，不能行走或有其他,DVT,高危，未抗凝者，应用低分子量肝素预防性抗凝,ACS,抗凝治疗,：,STE-MI,非介入性治疗,普通肝素和,LMWH,作为,ST,段抬高、阿司匹林治疗的急性心梗患者的溶栓辅助治疗,(,荟萃分析,),结论：阿司匹林治疗的,STEMI,患者接受溶栓处理，静脉内应用普通肝素并未显示出能预防再梗或死亡。,与安慰剂相比，,LMWH,治疗,4,8,天可降低再梗率约四分之一，降低死亡达,10%,，,LMWH,直接和,UFH,相比的话，再梗率几乎降低,50%,。这些数据表明在这种情况下,LMWH,应作为首选抗凝治疗。,Circulation. 2005;112:3855-3867,ACS,抗凝治疗,：,STE-ACS,非介入性治疗,新的证据,ACS,抗凝治疗,：,STE-ACS,非介入治疗,现有的认识,在,STEMI,治疗中, 低分子肝素,LMWH,如不与溶栓药物合用,未显示出临床益处。,与非特异性溶栓药物联用,就再灌注指标及30天临床结果,依诺肝素与,UFH,作用相当。,同纤维蛋白特异性溶栓药物联用,与,UFH,相比,依诺肝素减少联合终点事件的发生, 这主要是由于依诺肝素降低了30天时再梗死的发生。,联合应用,LMWH,与溶栓药物在出血不良反应方面, 与,UFH,相当。,Evolving Role of LMWHs in ST-Elevation Myocardial Infarction,3),直接凝血酶抑制剂（,DTIs,）,STEMI,溶栓辅助治疗中,DTIs,没有显著的临床益处，当存在或怀疑,HIT,时，,DTIs,应该作为肝素的替代用药，如链激酶溶栓联合比伐卢定替代肝素。,比伐卢定对出血高危病人如高龄、肾功能不全者，联合应用,GPIIb/IIIa,抑制剂者，比伐卢定可能比,UFH,更优。,ACS,抗凝治疗,：,STE-MI,非介入性治疗,4),维生素,K,拮抗剂,STEMI,患者发生缺血性卒中并有持续性房颤应终生华法林抗凝（）。,STEMI,患者伴心源性栓塞危险（心房颤动、附壁血栓或节段性运动障碍），华法林（）疗程取决于临床具体情况，附壁血栓或节段性运动障碍至少,3,个月。早期重叠低分子肝素或肝素，至华法林达到充分抗凝。,ACS,抗凝治疗,：,STE-MI,非介入性治疗,4),维生素,K,拮抗剂,STEMI,后二级预防：可以按标准方法并常规严密监测,INR,的医疗机构，,MI,后高危和低危患者，年龄,75,岁，长期（,4,年）应用高强度,VKAs (,目标,4.0),不联合阿司匹林，或中等强度的口服,VKAs (,目标,INR2.0-3.0),联用阿司匹林。,ACS,抗凝治疗,：,STE-MI,非介入性治疗,5),新型抗凝药物,Xa,因子抑制剂,Fondaparinux OASIS-6,，比较戊糖与普通肝素或安慰剂，,12092,例,STEMI,患者症状发作,24,小时内，没有肝素指征的患者接受戊糖或安慰剂，有肝素指征的患者接受戊糖或,UFH,。,30,天死亡和心肌梗死主要终点，戊糖组明显低于安慰剂组，与,UFH,比较没有显著性差异。而直接,PCI,中导管内血栓和冠脉并发症戊糖组较高。治疗组出血并发症没有差异，颅内出血的发生率两组均为,0.2%,。研究证实只有那些没有,UFH,指征的患者应用戊糖可获益。,ACS,抗凝治疗,：,STE-MI,非介入性治疗,ACS,抗凝治疗,：,OASIS 6,结论:,应用戊聚糖钠相对于安慰剂/,UFH, 30,天时的死亡/非致死性,MI,的相对危险度降低14%。,此相对危险度降低降低的利益直到3-6个月仍然存在。,在第9天时,严重出血较安慰剂有减少趋势。,严重出血的各项组成在两组间没有显著区别,尤其是颅内出血,两组无区别,但是戊聚糖钠组急性心包填塞的发生率明显降低。,STE-ACS,非介入治疗,新的证据,OASIS 6,the Sixth,O,rganization,to,A,ssess,S,trategies,in Acute,I,schemic,S,yndromes,jama,ACS,抗凝治疗,：,STE-ACS,非介入治疗,新的证据,ACS,抗凝治疗,：,STEMI,分层,安慰剂,UFH,第一层,第二层,N=5658,N=6434,戊聚糖钠,mg o.d. sc,(1st dose IV),X 8 days,安慰剂,安慰剂,o.d. sc,(1st dose IV),X 8 days,戊聚糖钠,mg o.d. sc(1st dose IV) X 8 days,安慰剂静注 + 滴注24-48小时,UFH,静脉注射60,IU/kg + 12IU/ kg,静滴 24-48,hs,安慰剂,o.d. sc( 1,st,dose IV) x 8days,12,092 患者,STE-ACS,非介入治疗,新的证据,OASIS 6,OASIS 6,：主要信息,OASIS 6,中的主要获益源自,fondaparinux,和安慰剂的比较,(,同,CREATE,),30,天时所有的死亡率方面的获益都源自与安慰剂的比较（第一层比较,）,与普通肝素比较时（第二层比较），,fondaparinux,未显示有临床获益.,30,天时死亡,/MI,的总相对风险下降仅为,4%,，未显示显著性差异。,Fondaparinux,在直接,PCI,患者中的应用效果较差，所以，该药不适合做介入的患者,Fondaparinux,的使用会导致：,死亡率更高,如同,OASIS 5,一样，导管血栓发生率更高,(0,vs,22; p12h,，建议在,PCI,过程中按常规抗凝治疗。,SYNERGY,研究和,A-Z,研究提示，交替应用,UFH,和,LMWH,可能导致出血危险增加，应该尽量避免。,ACS PCI,抗凝治疗,STEEPLE,研究是第一个,PCI,术中应用,LMWH,（依诺肝素）与,UFH,比较的大规模临床试验，入选了,3528,例非急诊介入治疗患者，被随机分为三组：依诺肝素（）组、依诺肝素（）组和,UFH,组，结果依诺肝素组严重出血减少,57%,。,如手术操作简单静脉依诺肝素可使患者在术后马上拔鞘；如果手术时间长可选择,0.75 mg/kg,。,ACS PCI,抗凝治疗,LMWH,对,ACT,没有影响或影响较少，不能用来监测。最后一次静脉给药后,4,小时或皮下给药后,6-8,小时，可以拔除鞘管。,PCI,术后短期应用,LMWH,并没有显著减少早期缺血事件，成功无并发症的,PCI,术后无需常规应用。,ACS PCI,抗凝治疗,STEMI,：,HART,研究以及最新的,EXTRACT-TIMI25,研究提示，,STEMI,患者,LMWH,与,UFH,比较辅助溶栓治疗后冠脉血管开通和远期心血管事件均优于普通肝素，而严重出血没有明显增加，但是在进行,PCI,术中的抗凝治疗仍然首选普通肝素。,ACS PCI,抗凝治疗,3,）维生素,K,拮抗剂,无阿司匹林过敏，有抗凝治疗的指征，如持续性心房颤动、左心室功能不全和广泛室壁运动障碍等，采取两种治疗策略：阿司匹林（,75-162mg,）加华法林（）或较高强度华法林（）抗凝。,如植入支架术后可联合阿司匹林（,75-162mg,）加氯比格雷（,75mg,）加华法林（）。,ACS PCI,抗凝治疗,3,）维生素,K,拮抗剂,阿司匹林过敏：年龄,75,，出血危险小且可监测,INR,，华法林维持，可用于替代氯比格雷治疗。,阿司匹林过敏且有抗凝指征：如未植入支架，较高强度华法林（），植入支架服用氯比格雷,75mg,加中等强度华法林（）。,ACS PCI,抗凝治疗,4,）直接凝血酶抑制剂,对介入治疗的中高危,NSTE ACS,患者，,ACUITY,研究随机比较下列三组：在抗血小板基础上，肝素加,b/a,受体拮抗剂；比伐卢定加,b/a,受体拮抗剂；单独应用比伐卢定。各组间缺血事件的联合终点没有统计学差异，但单独应用比伐卢定组，严重出血终点事件明显降低，比伐卢定组的临床净获益明显优于另外两组。比伐卢定可以替代普通肝素或依诺肝素，但是当与糖蛋白,b/a,受体拮抗剂合用时，单独应用比伐卢定的临床净获益更多。,ACS,抗凝治疗：,NSTE-ACS,PCI,治疗现有的认识,LMWH,单药用于择期或急诊,PCI:,PCI,术前常按照,1mg/kg,的剂量,静脉推注,在有效性和安全性方面,与普通肝素的有效性和安全性相比具有可比性,静脉推注低剂量,(0.5 mg/kg,静脉推注,),同样安全有效，而且可立即 拔鞘,(,Choussat et al,.),LMWH,联用,GPIIb,/,IIIa,抑制剂用于择期或急诊,PCI:,常按,mg /kg,的剂量,静脉推注,(,低于 不,与,GPIIb,/,IIIa,抑制剂合用的剂量,),与,abciximab,联合应用，其有效性和安全性与随机,PCI,试验所明确的普通肝素联合,abciximab,治疗的有效性和安全性 具有可比性,对介入治疗中应用,LMWH,的评价较少, 和,UFH,相比,LWMH,的安全性和优越性得到,ACC,AHA,ESC,ACCP,的公认, 但目前尚未推荐在,ACS,介入治疗中. 然而临床文件显示,(,依诺肝素是研究最多的,LMWH):,下列,3,项至少符合,2,项：,年龄,60,岁,ST,或暂时性,ST ,+ CK-MB,或 肌钙蛋白,依诺肝素,IV,肝素,主要终点：,30,天的死亡或心梗,高危的,ACS,患者,随机化,(n = 10,027),ASA,鼓励,早期介入策略以及使用,GP,IIb/IIIa,其他内科治疗遵循,AHA/ACC,治疗指南,(-,受体阻滞剂, ACE-I,氯吡格雷，等等,),60 IU/kg, 12 IU/kg/hr,(PTT 1.52x ULN,或,aPTT 50-70,秒,),1 mg/kg,皮下注射，每,12,小时,PCI,如果末次给药,8,小时内进行,无需静脉给药,末次给药超过,8,小时,0.3 mg/kg,静脉推注,SYNERGY Executive Committee Am Heart J 2002; 143:952-60.,ACS,抗凝治疗：,NSTE-ACS,PCI,治疗-现有的认识,连贯治疗组,6138,名患者,随机治疗前后采用 同样的抗凝药物,不连贯治疗组,随机治疗期间使用的抗凝药物与随机之前的不一致,由于大约四分之三的患者在进入该研究之前接受了普通肝素或依诺肝素治疗，这些患者中的部分在随机化后接受了另一种药物从而改变了治疗方案， 使研究结果变的复杂.,30天死亡和心梗，连贯治疗依诺肝素组风险降低,2015,10,5,0,患者累计百分数,随机后天数,0,5,10,15,20,25,30,UFH,Enoxaparin,15.6%,12.8%,P,RRR = 17.9%,*,Consistent therapy = no prerandomization therapy, or pt. randomized to the prerandomization therapy,主要疗效终点依诺肝素至少和普通肝素一样有效（所有治疗人群分析）,Days from Randomization,0,5,10,15,20,25,30,0.8,0.85,0.9,0.95,1.0,Freedom from Death / MI,UFH,Enoxaparin,Mahaffey K, Ferguson J. ACC Scientific Sessions; Mar 7-10, 2004; New Orleans, LA.,在,ACS,的采取早期干预治疗策略高危人群, 依诺肝素至少和普通肝素一样有效,SYNERGY,在计划进行早期介入治疗的非,ST,段抬高的高,危的,ACS,患者中, 依诺肝素与普通肝素的比较研究,一开始即使用依诺肝素的病人预后较好,持续使用依诺肝素的病人预后较好,不交替使用抗凝药物 (包括在导管室)的病人,有着好的预后,在依诺肝素治疗基础上、医生可以毫不犹豫地让病人,去做,PCI,交替使用抗凝药物增加出血,ACS,抗凝治疗,：,NSTE-ACS,PCI,治疗-现有的认识,ACS,抗凝治疗：,NSTE-ACS,PCI,治疗新的证据确凿,STEEPLE,S,afe,T,y,and,E,fficacy,of Intravenous,E,xoxaparin,in,Elective,P,ercutaneous,Coronary Intervention: An,Internationa,L,Randomized,E,valuation,依诺肝素在择期经皮冠脉介入治疗中的,安全性,和有效性：跨国随机评估研究,STEEPLE,研究,Luis Gruberg , European Society of Cardiology 2005 Congress,3,528,例拟行择期经股动脉,PCI,病人,随机化分组（,1,：,1,：,1,）,按是否将使用糖蛋白（,GP,）,IIb/IIIa,抑制剂分层,IV.,依诺肝素,IV.,依诺肝素,普通肝素,70-100IU,不使用,GP,IIb,/,IIIa,抑制剂,（,ACT,（凝血活化时间）,300-350,秒）,50-70IU,使用,GP,IIb,/,IIIa,抑制剂,（,ACT 200- 300,秒）,N=1070,人,N=1228,人,N=1230,人,主要终点,PCI,术后,48,小时内、非,CABG,（冠脉搭桥术）相关的严重及轻度出血发生率,次要终点,PCI,手术始末抗凝血水平（,Anti-X,、,ACT,达标）,复合终点：术后,48,小时内非,CABG,相关的出血、,30,天内死亡、非致命性心梗、 接受急诊血管成形术的发生率,复合终点：术后,30,天内死亡、非致命性心梗发生率,复合终点：术后,30,天内心梗发生率、接受急诊血管成形术的发生率,主要终点,非,CABG,相关的出血发生率,严重出血,轻度出血,严重和轻度出血,病,人,比,例,（）,依诺肝素组（和）严重出血的病人比例较普通肝素组下降,57,Luis Gruberg , European Society of Cardiology 2005 Congress,STEEPLE,研究表明: 在择期,PCI,治疗的病人中使用依诺肝素， 比普通肝素更安全，更少发生出血事件,在择期,PCI,治疗的病人中使用依诺肝素，比普通肝素更安全，更少发生出血事件，尤其是重度的出血事件,在择期,PCI,治疗的病人中，依诺肝素的抗凝效果至少和普通肝素相似,在临床上，依诺肝素比普通肝素使用更方便,PCI,开始前只需静脉使用一次,不论使用或不用,GP IIb/IIIa,抑制剂的病人，无需调整剂量,无需监测抗凝指标,在导管手术中使用普通肝素需监测,ACT,这一并不很可靠的指标，因此依诺肝素是替代普通肝素的选择,在介入术中,LMWH,（依诺肝素）有望成为未来抗凝治疗的标准,ACS,的抗栓治疗,抗凝治疗,抗血小板治疗,ACS,抗血小板治疗进展,目前，具有循证医学证据的抗血小板药物包括三类：阿司匹林、二磷酸腺苷（,ADP,）受体拮抗剂、静脉糖蛋白,b/a,（,GPb/a,）拮抗剂,常用药物,ACS,抗血小板治疗进展,1,）阿司匹林 阿司匹林不可逆性抑制血小板环氧化酶，从而阻止血栓烷,A2,的形成，阿司匹林对其他激动剂所引起的血小板聚集没有影响，因此是一种较弱的血小板抑制剂。,主要不良反应是出血，特别是胃肠道（,GI,）出血，但小剂量,75,150mg/,天时较少，没有证据支持常规应用抑酸药物如质子泵抑制剂进行预防。,ACS,抗血小板治疗进展,所有怀疑或确诊急性冠状动脉综合征的病人都应当给予阿司匹林，除非有明确禁忌证或存在其他抗栓治疗的禁忌证，如主动脉夹层。,阿司匹林的禁忌证包括：不能耐受和过敏（表现为哮喘），活动性出血、严重未控制的高血压、活动性消化性溃疡、活动性出血、血友病或可疑颅内出血,ACS,抗血小板治疗进展,2,）,ADP,受体拮抗剂,噻吩并吡啶抑制,ADP,诱导的血小板聚集和活化，其通过与,P2Y,型特殊巯基受体结合，抑制,ADP,受体的激活。两种噻吩并吡啶衍生物,氯吡格雷和噻氯匹定目前正作为抗血小板药物用于冠心病的治疗和预防。氯吡格雷与噻氯匹定抑制血小板效果相当，但由于噻氯匹定毒性反应,中性粒细胞、血小板减少风险更大，现较少使用。,ACS,抗血小板治疗进展,3,）,GPb/a,受体拮抗剂,在高剪切力状态下，血小板通过纤维蛋白原与,GPb/a,受体相结合，使相邻的血小板桥联在一起，是血小板聚集的“共同最后通路”。,北美已批准使用三种静脉,GPb/a,受体拮抗剂，可使急性冠脉综合征患者的临床事件下降,35-50%,。包括：单克隆抗体阿昔单抗（,abciximab,）；肽类抑制剂埃替非巴肽（,eptifibatide,）以及非肽类抑制剂替罗非班（,tirofiban,）。,应用,GPIIb/IIIa,抑制剂所要考虑的主要问题之一是药物种类。现有的临床试验证据支持阿昔单抗和埃替非巴肽适用于,PCI,患者抗栓治疗，而埃替非巴肽和替罗非班则被批准应用于,NSTEACS,患者,ACS,抗血小板治疗进展,NSTE-ACS,即时非介入治疗,STE-ACS,即时非介入治疗,ACS PCI,治疗,抗血小板长期预防,NSTE-ACS,即时非介入治疗,1,）阿司匹林,阿司匹林在早期和晚期就诊的冠心病病人中疗效是一致的，一旦就诊，治疗应尽早开始。不同情况下的剂量略有差异：,稳定型、慢性冠状动脉疾病的患者每天,75,150mg,；,NSTEACS,患者，即刻,75,300mg,口服，随后均长期治疗，每天,75,150mg,；,NSTE-ACS,即时非介入治疗,2,）氯吡格雷,氯吡格雷还是阿司匹林过敏者的替代用药,与阿司匹林联合应用主要用于,NSTE,ACS,和,PCI,。,用药方法：氯吡格雷,75mg,，每日一次，需要快速起效时，负荷剂量,300-600mg,。噻氯匹定：,250mg,，每日二次，需要快速起效时，负荷剂量,500mg,。治疗期间应监测血小板计数和白细胞计数。,NSTE-ACS,即时非介入治疗,NSTE-ACS,急性期和长期治疗,CURE,研究明确了多靶点抗血小板治疗获益增加，特别是高危,NSTEACS,患者。接受氯吡格雷治疗的患者，,24,小时的心血管原因死亡、心肌梗死、脑卒中及严重缺血发生的相对风险下降了,34%,。氯吡格雷组致命性出血、需要手术治疗的出血及出血性脑卒中的机率没有增加。,NSTE-ACS,即时非介入治疗,NSTE ACS,急性期和长期治疗,不准备进行早期（,5,天内）介入治疗或冠状动脉旁路移植术的患者，在阿司匹林基础上，尽可能早使用氯吡格雷（首剂,300mg,负荷剂量，随后,75mg,每日一次），并维持,9,12,个月。,氯吡格雷导致的出血增加与手术相关，因此短期内（,24,小时）进行冠状动脉造影的,NSTEACS,患者，在冠状动脉病变明确之后尽早开始氯吡格雷治疗,NSTE-ACS,即时非介入治疗,3,）,GPb/a,拮抗剂：,NSTE ACS,急性期在常规抗血小板和抗凝治疗的基础上应用,GPb/a,拮抗剂的获益不确定，而出血并发症可能增加。,已报道,GPb/a,拮抗剂在肌钙蛋白水平升高的高危患者中良好的疗效，部分是因其在介入治疗中的价值。中、高危患者的早期，在阿司匹林及肝素基础上加用埃替非巴肽或替罗非班。不准备作,PCI,者，不建议使用阿昔单抗,ACS,抗血小板(即时)治疗:,NSTE-ACS,-,现有,的经验,ASA,保护包括急性心梗, 不稳定型心绞痛在内的心脑血管事件危险增高的患者,1,在心脑血管事件急性期, 应给予,ASA,至少150-300毫克的首剂负荷量,1,GPIIb/IIIa,受体拮抗剂,对于高危及介入治疗的患者尤其有效,而对其他患者则疗效不佳甚至无效. 这类药物的应用增加出血的风险,2,CURE,结果显示,在包括,ASA,在内的标准治疗的基础上, 加用,氯吡格雷,可以减少,NSTEACS,患者,MI,卒中,CV,死亡的相对危险度降低20%,3,ASA,与氯吡格雷,联用, 出血的风险有所增加, 但严重的威胁生命的出血并无,有统计学意义的增加,3,1,. Antithrombotic Trialists, Collaboration. BMJ 2002;324;71-86,2. E-Journal of Cardiology Practice Vol. 2 ; 01 march 2004,3. N. Engl,ACS,抗血小板(即时)治疗:,NSTE-ACS,-,现有,的经验,指南推荐:,ACC/AHA 2002,1,抗血小板治疗应该马上开始, 当症状出现后, 不管是否回持续都应该尽快使用,ASA (IA),对于不能耐受,ASA,的患者, 应该马上使用氯吡格雷(,IA),对于住院女性患者,如果不打算早期接受,PCI,应立即联用,ASA+,氯吡格雷至少1个月.(,IB),除了肝素和,ASA,准备接受,PCI,治疗的患者还应该使用,GPIIbIIa,受体抑制剂.,对于准备接受,PCI,的患者, 如果没有出血危险, 应该开始使用氯吡格雷至少1-9个月(,IA IB).,对于已服用氯吡格雷的患者, 如果准备接受,CABG,术前须停药5-7天(,IB,).,ESC 2002,2,无论是否行,PCI,都应尽早在,ASA,基础上加用氯吡格雷至少9-12个月.,ACCP 2004,3,对于所有,NSTE-ACS,患者, 如果诊断性导管介入术推迟或造影后备力量天内不会行,CABG,推荐在,ASA,基础上即刻加用氯吡格雷300毫克负荷量, 继之以75毫克/天维持9-12个月.,ACS,抗血小板治疗,NSTE-ACS,即时非介入治疗,STE-ACS,即时非介入治疗,ACS PCI,治疗,抗血小板长期预防,STE-ACS,即时非介入治疗,1),阿司匹林：怀疑为,STEMI,的胸痛患者，应该给予阿司匹林,150-300mg,嚼服，非肠溶制剂较肠溶制剂经口腔粘膜吸收更快，除非有禁忌证或已经服用；,STEMI,病人无论是否接受纤溶治疗，初诊时阿司匹林,150,300mg,嚼服，随后无限期治疗，每天,75,150mg,；,STE-ACS,即时非介入治疗,2,）氯吡格雷：以往在,STEMI,治疗中，氯吡格雷只用于阿司匹林严重过敏或明确阿司匹林抵抗时的替代用药，以及已经进行诊断性冠脉造影并准备行,PCI,或支架植入术后。,CLARITY-TIMI28,研究和,COMMIT/CCS-2,研究均支持未接受直接,PCI,的急性心肌梗死患者在阿司匹林基础上应用氯比格雷可以获益。,STE-ACS,即时非介入治疗,对年龄小于,75,岁，发病,12,小时内的,ST,段抬高急性心肌梗死患者，氯比格雷辅助溶栓能使梗死相关动脉闭塞、死亡和心肌梗死复发减少,36%,，,30,天时进一步改善预后，包括死亡、心肌梗死和需进行血运重建的缺血复发的复合终点下降,20%,，而严重出血和颅内出血并发症没有增加。,COMMIT/CCS-2,研究则发现,STEMI,早期患者无论是否进行纤溶治疗，氯比格雷每治疗,1000,例患者可预防,10,例主要心血管事件（包括死亡）。,两项研究均显示，在标准治疗（无论是否采用纤溶治疗）基础上，氯吡格雷均未明显增加严重出血或颅内出血的风险。,STE-ACS,即时非介入治疗,由于现有治疗下仍有,10%,的,ST,段抬高心肌梗死患者于出院后一个月内死亡，,18%,的男性和,35%,的女性在,6,年内将再发心肌梗死，因此对急性心肌梗死患者采用早期和长期的积极抗血小板治疗，正受到极大关注，必将成为新的治疗趋势。在,STEMI,患者中无论是否采用纤溶治疗，早期应用氯比格雷（,