类固醇受体共激活子家族SRC

单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,*,单击此处编辑母版标题样式,类固醇受体共激活子家族,1,发现过程,转录调控,Steroid Receptor Coactivator,（SRC） Family,2,What is SRC ？,一类可以辅助多种转录因子,并,在转录水平上调节多种基因的表达,的,辅激活因子。,SRC/p160家族,作用决定于上游的配体、信号,、通路和转录因子类型,在不同的组织细胞中表现出一定的特异性及复杂性。,相对分子质量约为160,主要与核受体结合并辅助其激活靶基因的转录,包括,SRC-1、SRC-2、SRC-3,三类,3,发现过程,20世纪70年代初,发现核受体能与,“,简单适应分子,”,结合到核DNA上形成复合体。,不结合配体、结构功能简单、数量有限,通过色谱分析，根据电荷、尺寸大小提纯,失败！,4,发现过程,80至90年代早期,转录系统方面的NR活动的研究,受体蛋白不能充分保证NR活动，确是受体激活需要的,继续开展在受体蛋白方面的研究,5,发现过程,其它实验室取得的成就,1991年，在果蝇方面的研究显示出TATA结合蛋白相关因子通过TATA结合蛋白调节基本的启动子活动。,1994年，Goodman实验室证实了第一个共调节子，对cAMP应答的结合蛋白。,1992年，Roeder实验室发现OCA-B（B细胞的共调节子）能够从带有Oct-1/2的lgH启动子端刺激转录。,6,发现过程,研究酵母细胞中的一种共激活子（Spt6）Spt6通过TAF2功能结构域结合并激活雌激素受体，有助于确定转录共激活子的标准。,提供的有关首个NR共阻遏子的生化证据，经诱导改变成功能相反的未明确的转录及其复合物,。,1994年，本实验室进行的内容,7,发现过程,1995年，发现SRC-1,随着SRC-1（20）的发现和描述，本实验室克隆了真正的NR共激活子。,确定了将来发现的共激活子都要遵守的标准。,8,发现过程,1996年，发现SRC-2,（TIF2、GRIP1）,两个月后，三个基因扩增成果之一的AIB1，被证明是SRC-3,类固醇受体共激活子家族的三类成员全部被发现,9,研究前沿,SRC家族在已知的共调节子中数量不到1%，但对p160家族的共同研究就占据了共调节子方面总文献数量的20%，并且为庞大的生物化学蛋白系统提供了理论基础。,关于核受体方面的材料数量猛增,数量少 地位重,mRNA的翻译,mRNA的翻译,10,重要地位,RNA剪切,共调节子翻转,mRNA,的翻译,转录起始,延长,SRC,Product,Product,分子纽带,高级复合调节物,11,SRC-3结构,N端的bHLH-PAS,结构域最保守,蛋白和共调节子相互作用所必要。,容纳对亚细胞定位交通很重要的多重核定位信号,12,SRC-3结构,S/T,丝苏氨酸富集的区域是共激活子翻译后修饰的热点,。,翻译后修饰包括甲基化、乙酰化、泛素化等。,13,SRC-3结构,LXXLL基序,结构,高度保守,形成亲水脂的-螺旋,对NR的相互作用和活化起到重要作用。,14,SRC-3结构,C端有两个转录活化结构域,AD1和AD2,AD1,与CBP /p300,结合,组蛋白乙酰基转移酶,活性,参与染色质重塑, 利于转录,15,SRC-3结构,AD2,招募并结合组蛋白甲基转移酶,（CARM1和PRMT1）,影响染色质结构变化及调节转录,16,和许多转录因子复合物相互作用并使它们激活,（NFB、HIF1、Rb、p53）,与染色质、转录因子,、,蛋白酶体功能部件组成,多蛋白复合体，调控基因转录中的全部反应,SRC作用方式,17,PTM对SRC的调控,PTM,（翻译后修饰）,：指蛋白质在翻译后的化学修饰。,翻译后修饰会附在蛋白质其他的生物化学官能团（如醋酸盐、磷酸盐）、改变氨基酸的化学性质，或是造成结构的改变（如建立双硫键），来扩阔蛋白质的功能。,加入官能团,乙酰化、甲基化,泛素化、烷基化,改变氨基酸的化学性质,瓜氨化,将精氨酸转为瓜氨酸,分解蛋白质,剪开肽键,18,Product,感受细胞内外刺激,调控过程,信号输入,调节目标共激活子,的,PTM,1,激活作用逆转,2,结合能力降低,3,表达数量降低,4,细胞定位改变,19,EXAMPLE,SRC-3作为磷酸化酶的靶点，分别调控着配体依赖的转录活动、蛋白稳定和潜在致癌性。,GSK,调控的SRC-3的,磷酸化,作用通过促进它们随后的泛素化作用来,增加SRC-3的转录活性,。,SRC-3N端的两个关键PTM位点的识别驱动了核定位，在细胞核中，,被CBP/p300乙酰化,了的SRC-3会,干扰NR-共激活子复合体,并,减弱基因表达,。相似的，CARM1相关的激素调节活动引起了SRC-3的甲基化。,20,Thank You,21,