▲支气管哮喘的药物治疗研究进展

Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,南京医科大学第一附属医院 王彤,支气管哮喘的药物治疗,研究进展,概 述,支气管哮喘特征,可逆性气流受限和支气管高反应性。,哮喘定义,一种慢性气道炎症疾病,(GINA),。,改变了认识，转变了治疗的策略。,虽然哮喘发作是阵发性的，但气道炎症是长期存在的,需要长期的药物治疗。,哮喘症状,气道炎症,气道高反应,气道重塑,缓解症状的药物,能在较短时间内缓解气喘症状。,2,受体激动剂,茶碱类,抗胆碱类药物等,全身性皮质激素,长期控制用药,吸入型糖皮质激素,吸入长效,2,激动剂,口服,长效,2,激动剂,抗白三烯药物,甲基黄嘌呤,色甘酸钠,/,尼多克罗米,全身激素减量疗法,现有的平喘药物分两大类：,解痉平喘药,首选吸入性速效,2-,激动剂；,抗炎治喘药,首选吸入性糖皮质激素和吸入,LABA,。,仍有一些病人发展成重症、难以控制的哮喘。,难治性哮喘,（,Refractory asthma,（,RA,），,Difficult-to-control-asthma,（,DTCA,）,对常规治疗（包括最大推荐剂量的吸入型糖皮质激素治疗）后症状仍难以控制。约占,5%,，是临床难题，造成哮喘病情迁延，并发肺源性心脏病、呼吸衰竭，甚至致死,。,重症哮喘,（,Severe acute intractable asthma,）,哮喘严重急性发作，经常规治疗症状不能改善，继续恶化或伴严重并发症者。需住院抢救，约占哮喘患者住院病例的,10,，其,病死率高达,9,38,。,高度重视,积极开发新的治疗哮喘药物。,解痉平喘药物,短效,2-,受体激动剂,(,如沙丁胺醇和特布他林,),起效快，支气管扩张作用是甲基黄嘌呤和抗胆碱药的,3,4,倍，为治疗急性哮喘的一线药物。,沙丁胺醇是,50,：,50,的,R-,沙丁胺醇和,S-,沙丁胺醇的消旋混合物，其中仅,R-,沙丁胺醇有支气管扩张作用，而,S-,沙丁胺醇在人体内无活性，但可能有促炎症反应作用。,S-,沙丁胺醇可能减弱皮质甾类药的抗炎作用,阿姆利迪斯（,WilliamT.Ameredes,）,美国宾州匹兹堡大学医学院,实验,人气道平滑肌细胞培养物中,加,地塞米松,+ R,型沙丁胺醇,地塞米松,+ S,型沙丁胺醇,检查粒细胞巨噬细胞集落刺激因子,(GM-CSF),的生成情况。,结果：,两种沙丁胺醇异构体的培养物和,GM-CSF,抑制之间有显著差异。,组细胞减少,38%,，,组减少,12%,。,作者,总结,，,R-,沙丁胺醇加强了类固醇的抗炎作用，而,S-,沙丁胺醇则减弱了该作用。阿姆利迪斯推想，,S-,沙丁胺醇还可停留在血液中，并进一步减弱抗炎效果。“这些体外实验资料表明，我们用来治疗哮喘的药物反而可能对人有某些不良作用”，克立夫兰临床基金会的昂利卡（,MarkAronica,）说。,（R）左旋沙丁胺醇,(Levalbuterol),沙丁胺醇消旋体的纯异构体（即单一构体药物），一种新的治疗哮喘药物。,除去了其中的,S-,沙丁胺醇，因此支气管扩张作用不受,S-,沙丁胺醇影响。,在体内的吸收率高，与沙丁胺醇相比，疗效更好、副作用更小、所需剂量更小。,有较少的骨胳肌震颤副作用，对于老年人尤为重要。,目前评价,levalbuterol,在急性哮喘发作的应用前景资料还不充足,吸入,长效,2-,受体激动剂（,LABA,）,沙美特罗,高脂溶性药物,通常20-30分钟起效,维持时间达12小时,2,受体选择性最高,剂量效应曲线平坦(非浓度依赖型),福莫特罗,水溶性及中等脂溶性,3-5分钟起效,维持时间可达8-12小时,效应随剂量增加而增加(浓度依赖型),不同的,2,受体激动剂,起效时间,时间 (分),0,0,40,30,20,10,10,20,30,Van Noord et al, 1996,15%,福莫特罗,沙丁胺醇,沙美特罗,支气管扩张作用,起效时间,Mean change in FEV,1,(% baseline),迄今为止的研究结果显示，,LABA,治疗支气管哮喘是安全的、有效的。,LABA,被推荐为中重度持续哮喘的维持治疗,。,沙美特罗,，由于其起效慢，可以作为哮喘发作住院病人的常规辅助治疗和慢性哮喘病人的治疗；,福莫特罗,不仅有长效的支气管扩张作用，而且起效迅速。由于其起效速度与短效,2-,激动剂相似，福莫特罗被推荐用于哮喘急性发作的即时治疗。有资料显示高剂量的福莫特罗也是安全的。,福莫特罗,有可能成为一有潜力的新的治疗急性支气管痉挛的药物。,抗胆碱药,胆碱能神经递质乙酰胆碱释放,刺激毒蕈碱受体,M1,、,M2,和,M3,支气管收缩和粘液分泌。,M1,或,M3,活性、,M2,功能,支气管收缩反应放大。,阿托品和异丙托溴铵,（,IP,）等抗胆碱药物的作用是有限的。,异丙托溴铵,平喘作用起始缓慢（,60,90,分钟达高峰），效力中等（,PEFR,增加大约在,15%,定位为二线治疗哮喘药物，尤适用对,2-,受体激动剂耐药的哮喘病人。,哮喘发作时已使用,2-,激动剂的病人，加用抗胆碱药物（和,ICS,）可以改善肺功能，减少住院率。,临床研究,急症室的哮喘病人在,3,小时内随机接受,三联疗法,(triple drug treatment TDG ),：沙丁胺醇（,albuterol (A) 400g,）,+,异丙托溴铵（,ipratropium bromide (IB) 84g,）,+,氟尼缩松,(flunisolide (F)1,000 g),，,两联疗法,(A/IB),，或,两联疗法,(A/F),。,结果,3h,后，,TDG,病人有,64%FEV1,改善,(2.1 0.6 L),，显著的优于,(A/F),组,(1.7 0.6 l, p = 0.002),，和,(A/IB),组,(1.8 0.6 L, p = 0.04),。,TDG,还有减少住院率的趋势（,(3,组住院率分别为,11%, 20%,和,25%),。,结果显示,联合大剂量使用上述,3,种药物对急性哮喘的治疗有益，尤其是对于,FEV1,低于,30%,预计值的病人；也提示上述,结论,。,Chest.,2003;123:1908,噻托溴铵（,Tiotropium bromide,，溴化泰乌托品）,一种新的长效抗胆碱药物。对,M,受体亚群的作用大小依次为,M3,M1,M2,，因此具有较好的选择性。,本品的平喘作用大于异丙托溴铵（,IP,），而且每天只需要用药一次，可望取代,IP,。,该药在支气管哮喘治疗学中的确切地位尚待进一步研究。,甲基黄嘌呤,（,氨茶碱和胆茶碱,）,曾经是治疗急性哮喘的主要药物。,在低浓度时可能具有一定的抗炎作用。,平喘作用不如拟交感神经药，且可能引起明显的副作用。,大多数研究资料提示，这类药物对急性哮喘的治疗作用不强。甲基黄嘌呤即使与肾上腺素能药物联合使用，也仅对,10%,的病人有附加平喘作用。,吸入性糖皮质激素,（,ICSs,）,哮喘发病率和死亡率增高的原因之一,就诊急症室的哮喘病人中仅,1/3,使用,ICSs,治疗不充分。,研究表明,ICSs,溶液雾化吸入对哮喘急性发作有效。对急性哮喘，吸入,ICSs,溶液后约,1,小时开始发挥作用。,报告,因哮喘急性发作急诊的病人，,3,小时内吸入,ICSs,氟尼缩松,(1 mg),加沙丁胺醇,(400 g),后，在,90, 120, 150,和,180,分钟时,FEV1,和,PEF,的改善均较单用沙丁胺醇吸入明显，且未见明显副作用。,提示,急性哮喘发作或症状持续的哮喘病人在急诊室给予大剂量和累加剂量的,ICSs,吸入可能是有效的。,Figure,：,FEV1 values (percent of predicted) after administration of placebo or flunisolide. *p =0.02,*p =0.007,*p =0.002.,Am J Respir Crit Care Med,，,1998,，,157,：,698703.,ICSs,快速作用的机制,可能是由于,ICSs,在气道局部的直接抗炎作用暂时的肺血管收缩，阻止血浆渗出，减少气道粘膜水肿。,结果相反的研究,急性重度哮喘儿童口服强的松,(2 mg / kg),治疗后的,4,小时内哮喘病人的肺功能改善率是单纯给予高剂量（,2 mg,氟替卡松）,ICSs,者的,1,倍；,吸入,ICSs,（氟替卡松）组病人的住院率是口服强的松组的,3,倍。,Chest.,2002;122:1208-1213.,Wong,等临床研究结果,因严重哮喘发作住院的成年病人在静脉用糖皮质激素治疗,48,小时后，吸入高剂量氟尼缩松,(,每次,250 g,，每天,8,喷,),的疗效与全身使用糖皮质激素（,40 mg,强的松）相似。从第,1,天到第,7,天，两组的,PEF,（氟尼缩松,190,379 L/min,；强的松,207,347 L/min,）、,FEV1,（氟尼缩松,1.6,2.3 L,；强的松,1.4,2.1 L,）和症状改善得分均相似。,提示,虽并不推荐把,ICSs,作为哮喘急性发作的标准治疗，但重复吸入高剂量的,ICSs,可能减少住院需要、改善肺功能、减少症状加重的天数及复发次数。这对轻度至中度哮喘发作病人是有益的。,Table. High-Dose Inhaled Flunisolide vs SS in Severe, Acute Adult Asthma,ICS,Group,Prednisone,Group,Variables,Day 1,Day 7,Day 1,Day 7,p Value,95% CI,PEFR, L/min,190 (80),379 (130),207 (82),347 (111),0.95,- 66.3,FEV1, L,1.6 (0.6),2.3 (0.8),1.4 (0.6),2.1 (0.9),0.33,- 21.7,Symptom scores,1.4 (0.7),0.7 (0.9),1.3 (0.6),0.4 (0.4),0.39,- 0.40,Readmission,0,0,吸入糖皮质激素与吸入,LABA,的联合疗法,复方干粉制剂,舒利迭,氟替卡松,+,沙美特罗。,信必可都保,Symbicort,布地奈德,+,福莫特罗,。,前期的研究,LABA,和糖皮质激素在分子、受体和细胞水平上的相互作用是互相促进、互补的。,临床研究,联合治疗法增强了对中度或重度哮喘的控制，减少了中度哮喘者吸入糖皮质激素的剂量。轻度持续哮喘者，采用联合治疗法也有助于加强对哮喘症状的控制，最终减少吸入激素剂量。,为,GINA,所提倡。,LABA,与激素的互补作用模式,平滑肌,功能障碍,气道炎症,炎症细胞的渗出/活化,粘膜水肿,细胞的增殖,上皮损伤,基底膜增厚,支气管狭窄,气道高反应性,过度增生,炎症介质释放,症状/哮喘恶化,长效,2受体激动剂,（,LABA,）,激素,气道,重塑,激素与,2受体激动剂之间的相互作用,2,-,受体,吸入,糖皮质激素：增加人体肺部,2-,受体的转录，,增加,2-,受体,蛋白的合成，,减少和降低,2 -,受体的,脱敏和耐受,.,激素受体,激素,抗炎作用,长效,2,受体激动剂：可通过磷酸化作用机制来活化无活性的糖皮质,激素受体，增加其对糖皮质激素的敏感性，从而减少激素的使用量。,2,-,受体激动剂,支气管扩张作用,Barnes Nice 2001,环索奈德（,ciclesonide,）,新一代,糖皮质激素吸入剂。,以无活性的药物前体形式存在肺内酯酶分解激活,定点作用,起效,(,意味着该药只有在到达肺部后才具有活性,),。 。,毒副作用极低,该药的非活性部分能与血浆蛋白结合并能被肝脏有效清除。,疗效好,和布地奈德相比，每日晚上给药一次的环索奈德吸入制剂更能够改善哮喘症状和病人早晨肺功能。,美国临床研究中的,常见不良反应,包括鼻咽炎、头痛和上呼吸道感染。此类药物的开发可能预示着哮喘治疗向前迈出了有意义的一步。,近来哮喘治疗中的新观念,采用灵活的方案治疗变化的哮喘,。,哮喘是一易变的疾病,哮喘治疗不足,固定抗炎药物剂量，只在哮喘持续长时间恶化时才开始增加抗炎药物剂量，导致病情难以控制。,治疗过度,症状控制良好的病人所用药物的固定剂量可能多于其真正所需要的剂量。,Aalbers,等,的研究报告,目的,比较可调节剂量（,adjustable maintenance dosing (,AMD),）,的信必可都保,（,布地奈德,+,福莫特罗,）,和固定剂量（,fixed dosing (FD),）,信必可都保和舒利迭准纳器,（,氟替卡松+,沙美特罗,）,的疗效。,结果,AMD,信必可都保组平均每月严重哮喘发作频率比,FD,舒利迭准纳器组,减少,39.7%,（）,，也比,FD,信必可都保组减少,32.0%,（,）。,结论,AMD,信必可都保组,在控制哮喘方面优于舒利迭,FD,组和信必可,FD,组。,信必可,t,AMD,组 哮喘恶化频率和缓解症状所需的药物均比舒利迭,FD,组明显减少。,Curr Med Res Opin,，,2004,，,20,：,225-240.,在,适当的时候给予适当剂量的信必可,可以使哮喘得到更好的控制,当哮喘症状获得控制后减少给药剂量如果哮喘恶化暂时增加给药剂量,使用可调节剂量,（,AMD,）,的信必可都保可使哮喘病人适时适量的用药,，,既可避免抗炎药物使用过多,，,又可使加重的哮喘病情得以迅速控制。因为信必可都保中的,ICS,和,LABA,都属于,剂量依赖型药物，所以这一治疗观念是独特和可行的。,白三烯受体调节剂,孟鲁司特、扎鲁司特,被,推荐,治疗轻度哮喘，尤其是不情愿使用,ICSs,的病人；,使用,ICSs,仍有症状病人的辅助治疗。,新近,临床试验,200,例吸入沙丁胺醇后疗效不佳，,FEV1,不能达到明显改善的哮喘病人。,随机分组,静脉用孟鲁司特组,(7 mg,或,14 mg),安慰剂组。,结果,孟鲁司特组用药后,20,分钟，,FEV1,明显改善（应用孟鲁司特组平均增加,14.8%,，而安慰剂组仅增加,3.6%,）。,使用孟鲁司特组病人需使用,2-,激动剂的数量减少。病人对孟鲁司特的耐受性与安慰剂相似，可见本品,没有明显的副作用。,Am J Respir Crit Care Med,，,2003,，,167,：,528533.,上述研究结果,提示,孟鲁司特对于那些用,2-,激动剂治疗无效的急性哮喘病人有更多的即时益处。孟鲁司特在这里显示的的快速治疗哮喘作用可能与支气管扩张有关。,硫酸镁,静脉注射硫酸镁治疗急性重症哮喘有效,一些研究显示。,一近期安慰剂对照、双盲、随机,多中心研究,248,例,FEV130%,的预计值（平均,FEV1,值占预计值的,22.9%,）的急性哮喘病人。,定时吸入沙丁胺醇,+,静脉用甲强龙,+,静脉用,2 g,硫酸镁。,吸入沙丁胺醇,+,静脉用甲强龙,+,安慰剂。,结果,开始,4,小时中治疗组病人的,FEV1,测定值比安慰剂组有明显的改善,(48.2%,比,43.5%, p = 0.045),。,结论,硫酸镁对于,FEV1,较低的哮喘病人有明显的治疗作用：如果初始,FEV1,低于,25%,预计值，则用硫酸镁治疗后的,FEV1,可达,45.3%,预计值，而安慰剂组是,35.6%,预计值。相反，如果初始,FEV1,测定值,25%,预计值，应用硫酸镁治疗则无益处。,抗生素疗法,Lee,研究,多西环素,或,基质金属蛋白酶,(MMPs),抑制剂,在二异氰酸甲苯酯,(TDI),所致哮喘鼠模型中的作用。,结果,多西环素降低模型的支气管炎症和气道高反应。,可能通过磷脂酰肌醇,(-3),激酶途径。,抗生素常用于哮喘发作的病人，尤其是在有上呼吸道感染时。但绝大多数病人的呼吸道感染是由于病毒引起，在此情况下缺乏强有力的证据支持（或反对）使用抗生素。因此，抗生素用于哮喘发作还需要大量的样本研究。,免疫疗法,嗜酸粒细胞、肥大细胞、,Th2,淋巴细胞等炎症细胞在哮喘发病机制中起着关键作用。,一些免疫疗法,调节,Th2,细胞因子的活性或增殖（例如,IL-4,和,IL-5,拮抗剂）、趋化因子受体（如,CCR3,）拮抗剂、白细胞黏附分子抑制剂（如晚期抗原,4,）或信号途径（,c-Jun N,末端激酶和,Syk,激酶抑制剂）均是调节炎症细胞的重要因素。不过这些具有潜力的治疗新药的疗效与安全性尚需进一步的临床研究加以证实。,免疫疗法,抗原特异免疫疗法,(SIT),1998,年,WHO,正式肯定使用经标化变应原对变应性疾病（包括哮喘）作脱敏治疗的效果。新近指出，,SIT,对许多花粉,(,包括花草、豚草等,),、屋尘螨及少数动物毛屑,(,如猫,),引起的过敏性哮喘有效。同时将变应原提取物,(AE),更名为变应原疫苗,(AV),。规定,必须使用标准化的,AV,，目前条件下由屋尘、细菌、白色念珠菌和毛癣菌制备的,AV,不能用作,SIT,。,经皮下注射,AV,的疗效已经确定，但患者难以坚持长时间的疗程。,近年尝试,口服、气管内或鼻腔内滴注进行,SIT,。唯舌下给药途径显示出良好的疗效和安全性，可作为对皮下注射耐受性差或有严重不良反应患者的选择。,免疫疗法,SIT,目前研发,编码特异变应原蛋白质的质粒,DNA(,DNA),。,动物试验,DNA,进行,SIT,可降低血中,IgE,水平，肺嗜酸细胞,(EOS),浸润，并且只需注射,2,3,次即可获持久免疫。,同时编码数种常见变应原蛋白质和细菌,DNA,片段的,pDNA,来进行免疫治疗也在开发之中，其作用机制包括了,SIT,和诱导,Th1,型细胞分泌细胞因子的双重作用。,应用无致敏性变应原、变应原片段或肽类等进行,SIT,可能是今后研究的方向。,免疫疗法,SIT,SIT,的作用机制,降低气道对变应原特异反应性，但并不能完全阻断对变应原的反应，而是提高其反应阈；,SIT,调节,Th1/Th2,型淋巴细胞之间的平衡,减少,Th2,型细胞因子如白细胞介素,4(IL-4),、,IL-5,的分泌，从而抑制气道,EOS,和肥大细胞浸润及,IgE,的产生；,上调,Th1,型细胞因子如,IL-12,、,干扰素,(IFN),的分泌，后者具有抗过敏及抑制,Th2,型细胞的活性；,通过对抗原提呈细胞的作用而阻断变应原诱导的变态反应的发生。,SIT,治疗成功的关键在于选择合适的患者，应用标准化的,AV,，坚持足够疗程并与抗炎对症药物联合应用。,有,0.006%,0.100%,患者在,SIT,期间发生全身不良反应,(,包括哮喘发作、荨麻疹、过敏性休克、甚至死亡,),，,主张当患者的一秒钟用力呼气容积,(FEV1),或最大呼气流,(PEF),预计值的,70%,时，应暂时停止,SIT,治疗。因此，临床上应避免滥用,SIT,。,免疫疗法,奥马佐单抗,（,Omalizumab,）,供人体使用的重组抗人免疫球蛋白,IgE,单克隆抗体,已研制成功,一个人体化的嵌合体,IgG1,单克隆抗体。（,It selectively binds to circulating immunoglobulin E (IgE) and, thereby, prevents binding of IgE to mast cells and other effector cells.,Treat Respir Med,，,2004,，,3,：,183-199.,）,多中心、随机双盲、安慰剂对照的临床研究结果,轻度哮喘患者首次静脉注射,2mg/kg,，即可降低血,IgE,水平，多次注射后可明显抑制,(,但并未消除,),变应原诱导的哮喘速发反应和迟发反应，并改善哮喘症状。,另一项在,317,例中,重度哮喘患者中进行的为期,12,周的临床研究结果显示，,Omalizumab,治疗后中,重度哮喘患者的症状、肺功能均明显改善，血清,IgE,下降，并且使患者口服或吸入糖皮质激素所需剂量减少了,41%,65%,。仅个别患者出现荨麻疹。该药物为包括哮喘在内的,I,型变态反应疾病患者提供了颇为有效的治疗手段。,目,前，对通过抑制单一介质的生物合成和活性为机制的治疗哮喘药物的疗效存有争议。,因,为在复杂的变态反应性炎症中存在着多种介质的多种作用，仅仅抑制其中的一种介质在人体内往往达不到在离体试验中获得的那种效果。例如抗,-IL-5,药物，尽管其在临床前的动物实验中显示出显著的效果，但迄今为止在人体的研究结果却是令人失望的，在支气管哮喘病人中几乎没有观察到预期的疗效。,结 语,支气管哮喘的发病机制,气道急性变态反应炎症,气道的平滑肌细胞、成纤维细胞、上皮细胞及其基质的结构和功能改变,有报告， “气道重塑”可能在哮喘的病程早期阶段就已存在，也是导致哮喘病情恶化和难以控制的重要原因。因此，深入了解气道重塑的机制有助于制定新的治疗目标，发现治疗哮喘的新药物和新疗法。,谢谢！,