他汀类药物临床应用及安全性

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,他汀类药物临床应用及安全性,一，他汀的作用机制,他汀可泛指羟甲基戊二酰辅酶,A,（,HMG-CoA,）还原酶抑制剂，竞争性抑制内源性胆固醇合成限速酶,(HMG-CoA),还原酶，阻断细胞内羟甲戊酸代谢途径，使细胞内胆固醇合成减少，从而反馈性刺激细胞膜表面（主要为肝细胞）低密度脂蛋白受体数量和活性增加、使血清胆固醇清除增加、水平降低。,他汀还可抑制肝脏合成载脂蛋白,B-100,，从而减少富含甘油三酯,AV,、脂蛋白的合成和分泌。,乙酰,CoA,乙酰乙酰,CoA,HMG-CoA,MVA,鲨烯,HMG-CoA,还原酶,胆固醇,STATINS,他汀,:,HMG-CoA,（羟甲基戊二酸单酰辅酶,A,）,还原酶抑制剂,减少肝脏胆固醇的合成,HMG-CoA,（,3-,羟基,-3-,甲基戊二酰辅酶,A,）还原酶抑制剂,LDL,的代谢和清除增加,VLDL,转化成,LDL,的量减少,LDL,受体上调,VLDL,的产生减少,TC, LDL-C,和,TG,减少,他汀类药物,作用机制,二，他汀类药物六大功能,1,，稳定斑块预防其破裂，主要是通过对降低血脂的含量，打破血脂与斑块内脂质的平衡，使斑块内脂肪由斑块内逐渐向血浆转移而减少，从而由软斑块向硬斑块转化，这样就减少了发生事件的集会，这也是我们将他汀作为稳定软斑块，防止事件的主要依据。,2,，他汀对心血管疾病也大有裨益，比如他汀可以改善血管舒张功能，加强有动脉粥粥样硬化的血管对扩血管物质的反映，增加血流供给量。,二，他汀类药物六大功能,3,，他汀可以通过降低血浆纤维蛋白原含量、减少血小板活性、抑制血小板活动物质的释放；也通过自身充当抗凝物而改善血液的高凝状态，尤其是对高纤维蛋白原、高胆固醇血症所导致的血液粘稠度增高、血栓危险性大的病人可能更有意义：通过降低血液粘稠度而预防血栓的形成，从另一角度预防了心血管事件的发生。,二，他汀类药物六大功能,4,，他汀可以降低低密度脂蛋白胆固醇在体内的氧化。,5,，他汀可以抑制血管平滑肌细胞的增殖。,6,，改善动脉粥样硬化性疾病预后的功能，只要血浆胆固醇降低,1%,，心血管死亡率将下降,2%,。,降低,LDL-C,稳定,/,逆转斑块,降低事件,内皮功能失调,炎症,/,氧化,斑块形成,不稳定斑块破裂,和血栓形成,他汀：全面干预动脉粥样硬化全过程,联合降压、降胆固醇、抗血小板,冠心病,50%,长期阿司匹林,冠心病,1/5,综合控制多重可改变危险因素,成为近半个世纪心血管疾病防治重心,降压,降胆固醇,抗血小板,收缩压,10mmHg,冠心病,1/6,TC,1mmol/L,冠心病,1/4,既往他汀循证重心：探讨降低,LDL-C,与事件关系,Kastelein JP. Atherosclerosis 1999;143(suppl1):S17S21.,LaRosa JC, et al.,N Engl J Med. 2005;352:1425-1435,他汀,17,年循证历程：奠定了心血管病药物治疗的基石地位,扩大了他汀应用人群, ACS,，老年人，糖尿病，高血压,他汀,vs.,安慰剂，显著降低死亡和心血管事件风险,19944S,1995WOSCOPS,1996CARE,1998AFCAPS/TexCAPSLIPID,2001MIRACL,2002HPSPROSPERALLHAT LLT,2003ASCOT-LLA,2004PROVE ITALLIANCECARDSA to Z,2005TNTIDEAL,稳定型,CHD,患者，更积极他汀治疗更多获益,2006,SPARCL,卒中患者积极他汀治疗可降低卒中再发风险,2008,JUPITER,为他汀用于心血管疾病一级预防提供了证据,2009,ARMYDA-RECAPTURE,NAPLES II,为,ACS-PCI,围手术期他汀使用提供了证据,4S-P,CARE-P,LIPID-P,4S-S,LIPID-S,CARE-S,HPS-S,HPS-P,25,20,15,10,5,0,S =,他汀治疗,P =,安慰剂治疗,发生,CHD,事件的患者比例,TNT：,阿托伐他汀80,mg,TNT：,阿托伐他汀10,mg,辛伐他汀,普伐他汀,阿托伐他汀,筛查,TNT,LDL-C, mg/dL (mmol/L),90(2.3),110(2.8),130(3.4),150(3.9),170(4.4),190(4.9),210(5.4),70(1.8),冠心病患者积极他汀治疗已成趋势,冠心病患者,LDL-C,水平：,lower is better,Kastelein JJP. Atherosclerosis. 1999;143(suppl 1):S17-S21.,三大药物,防治卒中,ASA,SPRACL,研究之后，,他汀成为动脉粥样硬化性卒中防治的基石,A,ntiplatelet,抗血小板药,S,tatins,他汀,A,ntihypertensive,降压药,Stroke. 2007;38:1110-1112,所有动脉粥样硬化性卒中患者，均应接受以,他汀为基础的抗血小板药、他汀、降压药的,ASA,治疗方案,斑块容积变化,(mm,3,),LDL,CRP,LDL,CRP,LDL,CRP,LDL,CRP,进展,逆转,+8mm,3,+2mm,3,- 1mm,3,- 2mm,3,Nissen, Ganz NEJM 2005; 352:29-38,中位数,LDL,降低,37.1% (LDL = 94 mg/dl),中位数,CRP,降低,21.4% (CRP 2.3 mg/L),-4,-2,0,2,4,6,8,10,REVERSAL,：,他汀的抗炎作用对动脉粥样硬化病变影响明显,他汀，各种指南均强烈推荐的抗动脉粥样硬化药物,NCEP ATPIII,（,2001, 2004,）,Implications of Recent Clinical Trials for the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III Guidelines,ADA,Standards of Medical Care in Diabetes2008,AHA/ACC,（,2006,）,AHA/ACC Guidelines for Secondary Prevention for Patients With Coronary and Other Atherosclerotic Vascular Disease,：,2006 Update,AHA/ASA,（,2006,）,Primary Prevention of Ischemic Stroke,Guidelines for Prevention of Stroke in Patients With Ischemic Stroke or Transient Ischemic Attack,2007,年,中国成人血脂异常防治指南,推荐： 冠心病患者的降脂治疗要更积极,危险等级,LDL-C,治疗目标值,mg/dL,（,mmol/L),TC,治疗目标值,mg/dL,（,mmol/L),低危,:,（,10,年危险性,5%,）,LDL-C160 (4.14),TC240(6.20),中危,:,（,10,年危险性,5%-10%,）,LDL-C130 (3.37),TC200(5.17),高危,:,1),冠心病或其等危症,(,糖尿病,),2) 10,年危险性,10-15%,LDL-C100 (2.59),或,LDL-C,降低幅度,30-40%,TC160(4.14),极高危,:,1),急性冠脉综合征,（,ACS),2),缺血性心血管疾病,(CHD)+,糖尿病,LDL-C40%,TC2.1mmol/L,（,80mg/dl,）,强化,立即启动,标准,2.6mmol/L,（,100mg/dl,）,高危,LDL-C,目标值,他汀,治疗方案,启动他汀,的,LDL-C,值,危险分层,极,高,危,(I),极,高,危,(II),高,危,2.6mmol/L,（,100mg/dl,）,或,降低幅度,30-40%,40%,中国缺血性脑卒中,/短暂性,脑缺血发作二级预防指南 2010,中华神经科杂志,.2010;43(2):1-7.,动脉粥样硬化人群,多项指南一致推荐：所有,CHD,患者,都应使用他汀，无需考虑基线,LDL-C,水平,2006 ESC,稳定性心绞痛指南,所有,CHD,患者都推荐使用他汀。因为这些患者风险高，而他汀治疗在,胆固醇水平正常,的患者中也显示了获益,2007,中国慢性稳定性心绞痛诊断与治疗指南,所有,CHD,和稳定性心绞痛患者接受他汀类药物治疗,2010,中国急性,ST,段抬高型心肌梗死诊断和治疗指南,所有,无禁忌证的,STEMI,患者人院后应尽早开始他汀治疗，且,无需考虑胆固醇水平,。,2007 ACC/AHA UA/NSTE-MI,指南,所有,无禁忌症的,UA,和,NSTEMI,患者，包括血管重建术后患者，,无论其基线,LDL-C,水平,，都应使用他汀治疗,2008 ESC,持续,STEMI,管理指南,所有,无禁忌症的,STEMI,患者，,无论其基线,LDL-C,水平,，均应,给予他汀,治疗,稳定性,CHD,UA/NSTEMI,STEMI,对他汀认识的不断深化：从,降胆固醇药物,到,抗动脉粥样硬化药物,减少主要冠脉事件和卒中,降低冠心病死亡率,降低总死亡率,Topol EJ,，2004 新英格兰医学杂志述评：,在,动脉粥样硬化血管疾病,的处理方面，,他汀,类药减少主要血管事件如死亡、心肌梗死和卒中的疗效已,超越,所有其他类的药物。,Topol EJ. N Engl J Med , 2004: April 8；350：1562-1564,三，他汀的分类,目前市场上常见的包括： 氟伐他汀,(,来适可） 普伐他汀（普拉固、美百乐镇） 辛伐他汀（舒降之 辛可 新达苏） 阿托伐他汀（立普妥 阿乐） 现在最新的是瑞舒伐他汀（可定） 相同剂量的上述药物降,LDL,作用逐渐增强,他汀类药物达峰时间,他汀,达峰时间,(h),辛伐他汀,洛伐他汀,氟伐他汀,普伐他汀,阿托伐他汀,瑞舒伐他汀,4,2,1,1,1,2,3,5,他汀类药物消除半衰期,(t,1/2,),他汀,t1/2,（小时）,阿托伐他汀,氟伐他汀,洛伐他汀,普伐他汀,辛伐他汀,14,（,20,30,）,3,4,19(13,20),瑞舒伐他汀,大部分他汀类药物晚上服用，立普妥，瑞舒伐他汀在一天的任何时间服用均可,胆固醇合成高峰在夜间。,多数他汀半衰期,2-4,小时，只有晚上服用有效血药浓度才能覆盖夜间胆固醇合成的高峰。,阿托伐他汀半衰期长，母体药物及其代谢产物都有抗,HMG-CoA,还原酶抑制效应，作用时间长达（,20-30,小时）。每,24,小时服药一次，经,5,个半衰期后血药浓度达到稳态，,任何时间服用，血药浓度维持不变,阿托伐他汀的药效不受食物的影响,他汀类药物代谢途径,洛伐他汀,辛伐他汀,阿托伐他汀,西立伐他汀,氟伐他汀,瑞舒伐他汀,普伐他汀,CYP4503A4,CYP4502C9,CYP4502C19,活性或非活性,代谢产物通过,胆汁,或尿液排出,硫酸化为无活性产物,从肾排出,P,蛋白水平相互作用,中国批准的瑞舒伐他汀最大剂量为,20mg,2,各他汀不同剂量降脂疗效比较：,药物,5 mg,10 mg,20 mg,40 mg,80 mg,立普妥,31%,37%,43%,49%,55%,氟伐他汀,10%,15%,21%,27%,33%,洛伐他汀,21%,29%,37%,45%,普伐他汀,15%,20%,24%,29%,33%,瑞舒伐他汀,38%,43%,48%,*,*,辛伐他汀,23%,27%,32%,37%,42%,#,不同剂量他汀降,LDL-C,幅度比较,1,1.BMJ 2003: 326;1-7 2.,瑞舒伐他汀产品说明书,3.Da Lemos JA. JAMA. 2004;292:1307-1316.,#,A to Z,研究中辛伐他汀,80mg,出现,9,例肌肉不良事件，其使用备受争议,3,X,主要他汀稳定,/,逆转斑块的研究,研究名称,治疗干预,评估手段,研究时间,对斑块影响,ASAP,阿托伐,80mg vs.,辛伐,40mg,CIMT,2,年,逆转,ARBITER,阿托伐,80mg vs.,普伐,40mg,CIMT,1,年,逆转,GAIN,阿托伐平均,32.5mg vs.,常规,IVUS,1,年,稳定,ESTABLISH,阿托伐,20mg vs.,常规,IVUS,6,个月,逆转,REVERSAL,阿托伐,80mg vs.,普伐,40mg,IVUS,18,个月,阻断进展,METEOR,瑞舒伐他,40mg vs.,安慰剂,CIMT,2,年,阻断进展,ASTEROID,瑞舒伐他,40mg,（自身对照）,IVUS,2,年,逆转,他汀类药物终点事件循证证据比较,二级预防,ACS,二级预防,CHD,一级预防,卒中,立普妥,MIRACL,（,+,）,PROVE IT,（,+,）,ARMYDA-ACS,（,+,）,ARMYDA-RECAPTURE,（,+,）,NAPLES II,（,+,）,GREACE,（,+,）,ALLINCE,（,+,）,TNT,（,+,）,IDEAL,（,+,）,ASCOT,（,+,）,CARDS,（,+,）,SPARCL,（,+,）,辛伐,4S,（,+,）,瑞舒伐,JUPITER,（,+,）,普伐,PACT,（,-,）,LIPID,（,+,）,CARE,（,+,）,WOSCOPS,（,+,）,ALLHAT-LLT,（,-,）,氟伐,FLORIDA,（,-,）,LIPS,（,+,）,HPS,（,+,）,对冠心病患者，可以直接启动立普妥降低五大风险治疗，没有既往他汀高胆固醇水平限制的尴尬,降低冠心病五大风险的新适应症,2010,年，,SFDA,批准立普妥,冠心病,适应症,为突破他汀治疗瓶颈注入动力,立普妥获批直接降低,冠状动脉粥样硬化性,心脏病,五大风险的新适应症，不受胆固醇水平限制,各他汀类药物对指南的影响,他汀,已完成大型,临床终点研究,影响血脂指南,更新的研究数目,立普妥,13,5,4,6*,1,0,*,6,项研究分别是,ASCOT-LLA,、,CARDS,、,TNT,、,IDEAL,、,PROVE IT,和,SPARCL,，影响了,NCEP,、,AHA/ACC,、,ADA,、,NKF,和,AHA/ASA,指南的更新,1. Grundy SM, et al. Circulation. 2004;110:227-239 2. Smith SC, et al. Circulation. 2006;113:2363-2372 3. AMERICAN DIABETES ASSOCIATION. Diabetes Care. 2007;30(S1):S4-S41 4. National Kidney Foundation. Am J Kidney Dis. 2007;49(S2):S12-S154 5. Adams RJ, et al. Stroke. 2008;39,辛伐他汀,瑞舒伐他汀,四，使用他汀类药物注意事项,大多数患者可能需要终身服用他汀类药物，关于长期使用该类药物的安全性及有效性的临床研究已经超过,10,年。他汀类药物的副作用并不多，主要是肝酶增高，其中部分为一过性，并不引起持续肝损伤和肌瘤。,Peter,Libby, Circulation 2001;104;365-372,AS,进展期,稳定型,心绞痛,斑块破裂,ACS,猝死,破裂斑块修复,ACS,后,PCI/CABG,术后,斑块形成,从患者整个冠脉血管床来看，,AS,的发生、进展、斑块形成、破裂及修复时刻在进行,动脉粥样硬化的重要特点：动态进展,LDL-C,降低,1mmol/L,，,缺血性心脏事件降低幅度,(%),缺血性心脏事件降低（,%,）,荟萃,58,项他汀随机对照试验,11%,24%,33%,36%,0,-10,-20,-30,-40,第,1,年 第,2,年 第,3-5,年 第,6,年及以后,Law MR. BMJ, 2003;326:1423,荟萃研究：,他汀治疗时间越长，发生心梗和猝死越少,Fernie J.A. et al. European Heart Journal 2006;Dec online,真实高危患者（,N,12,762,）：缺血性心脏病、脑血管事件、周围血管疾病、,PCI,、糖尿病,主要终点：因,AMI,住院、死亡或终止研究,有利于短期治疗,比值比（,95% CI,）,有利于长期治疗,未坚持治疗,治疗,18,个月,治疗,2,年,治疗时间更长，获益更多,比值比（,95% CI,）,有利于高剂量,未坚持治疗,等效剂量,3,等效剂量,4/5,治疗剂量更大，获益更多,有利于低剂量,注：等效剂量每增加,1,，起效剂量加倍。普伐他汀、氟伐他汀和辛伐他汀的最大等效剂量分别为,6,、,5,、,6,。而阿托伐他汀和瑞舒伐他汀的最大等效剂量均为,7,。,他汀治疗时间和剂量决定了获益程度,四,.,他汀类药物安全性,切勿伤害：医学伦理的基本原则之一,国际公认的医学伦理的基本原则：,尊重自主,切勿伤害,医疗行善,公平正义,医疗技术本身存在两重性，任何医疗措施都是与病人的健康利益及医疗伤害相伴而来。,医务人员应恪守不伤害原则，把医疗的伤害性降低到最小限度。,他汀用于冠心病患者总体安全性良好,CMAJ 2008;178(5):576-84,2008,强化他汀治疗荟萃分析：入选,2007,年,7,月前发表的,7,项随机对照研究，这些研究均使用不同种类或不同治疗强度的他汀，共入选,29,395,名患者。比较不同强度他汀治疗的疗效和安全性,事件风险（,OR,）（,95%CI,）,（,0.90-2.06),（,0.29-3.24),（,1.55-2.67),（,0.11-32.13),（,0.76-0.83),（,0.98-1.63),（,1.06-1.42),（,0.85-0.99),（,2.30-7.44),（,0.98-1.83),随着他汀安全性证据不断积累,不同他汀的安全性差异日益凸显,遵循“切勿伤害”原则，,如何选择获益更多且安全性更好的他汀？,从优秀到卓越,2010,不同他汀安全性新探索,GREACE,肝功能亚组,(,立普妥,),肝脏,SEARCH,研究,(,辛伐他汀,),肌肉,PLANET,研究,(,瑞舒伐他汀,vs.,立普妥,),肾脏,他汀总体肝脏安全性良好,转氨酶升高水平,发生率,1-3xULN,20%,(,临床试验结果,),3xULN,5xULN,（,PPP,）,0.5%,ALT9xULN,（,PPP,）,0.2%,他汀引起严重肝酶升高的发生率低,他,汀引起的孤立性肝源性转氨酶升高 肝脏损害,Am J Cardiol 2006;97suppl:77C81C,美国脂质学会,(NLA),他汀安全性评估工作组：,“只有转氨酶升高，而无胆红素升高时，不代表患者有急慢性肝损伤的证据或组织学证据。,某些患者使用他汀治疗引起转氨酶升高原因不明，,可能为肝细胞内胆固醇水平降低的药代动力学效应,。”,他汀相关肝酶异常预后良好,他汀相关,肝酶异常,减量,/,停药,肝酶多能恢复正常,即使不调整剂量，,70%,可自行下降,(,一过性肝酶异常,),肝酶增高，继续使用他汀,至今尚无引起肝衰竭的报道,使用大剂量他汀,无证据表明与明显肝损伤,及肝衰竭有关,立普妥显著改善轻中度肝损伤患者的肝功能,Lancet 2010; published online,Nov 24. DOI:10.1016/S0140-6736(10)61272-X.,月,0 6 12 18 24 30 36,月,-,谷氨酰转移,谷丙转氨酶,谷草转氨酶,肝酶水平降低,与基线相比，三组,立普妥治疗组,(n=227),他汀未治疗,(n=210),月,可能的机制,他汀使,NAFLD,患者肝功能改善机制尚不明确，可能与下列原因有关：,通过抑制,VLDL apoB,的过量产生，改善肝脏的胰岛素敏感性,降低晚期糖基化终产物形成，这对肝脏有确切的保护作用,通过肝细胞对蛋白质双牛儿基的抑制作用，降低,IL-6,诱导的,CRP,合成,Lancet 2010; published online,Nov 24. DOI:10.1016/S0140-6736(10)61272-X.,Clin Gastroenterol Hepatol 2009;,7: 23438,针对,GREACE,肝功能亚组，,Lancet,同期述评：处方他汀无需监测肝功能,大部分医生认为他汀治疗需要监测肝功能是源于产品说明书，医药公司应该有勇气要求删除说明书中的该项内容，,FDA,也应予以支持,10-30%,需要他汀治疗的,NAFLD,患者由于监测肝功能发现转氨酶升高而延误了他汀治疗，这意味着这部分心血管事件高风险人群将无法得到预防,Published Online November 24, 2010 DOI:10.1016/S0140-6736(10)62142-3,GREACE,肝功能亚组,(,立普妥,),肝脏,SEARCH,研究,(,辛伐他汀,),肌肉,PLANET,研究,(,瑞舒伐他汀,vs.,立普妥,),肾脏,从优秀到卓越,2010,不同他汀安全性新探索,他汀治疗发生严重肌肉不良事件病例罕见,肌肉不良事件,高于安慰剂的发生率,肌痛,(,不伴,CK,升高,),1.5% - 3%,肌炎,(,肌肉症状,+CK,升高,),0.005%,横纹肌溶解,(,肌肉症状,+CK10 ULN,，肌酐升高，常有褐色尿和肌红蛋白尿,),0.0016%,James M, et al. Am J Cardiol. 2006;97(Suppl):89C-94C,他汀引起肌病原因不明，可能与下列因素有关,患者因素（肌病易感）,老年,过量运动,体重过低,过量饮酒等,遗传变异（,SLCO1B1,基因、,CYP,酶系统、,CoQ10,酶等）,他汀药物因素,他汀药代动力学,他汀与其他药物相互作用,Statin-induced myopathy: a review and update. Expert Opin. Drug Saf. Early Online,2001,年，西立伐他汀（拜斯亭）曾因严重肌肉不良事件撤市,2010,年,SEARCH,研究：,大剂量辛伐他汀未能显著降低心血管事件，但,显著增加了肌病风险,(0.03%),肌病患者人数,(n=6,031),(n=6,033),其中横纹肌溶解：,辛伐他汀,80mg 7,例,辛伐他汀,20mg 0,例,Lancet. 2010; 376(9753): 16581669.,大型随机双盲对照研究，,评估大剂量辛伐他汀能否更多获益,入选,12,604,名心梗患者，随机给予辛伐他汀,80mg/,日或,20mg/,日，随访,年,主要终点：主要血管事件，包括冠脉死亡、心梗、卒中或动脉血管重建,2010,年,FDA,和,SFDA,相继对,辛伐他汀肌肉安全性提出警告,国家食品药品监督管理局提醒警惕,辛伐他汀,与胺碘酮联合使用或,高剂量,使用增加横纹肌溶解发生风险,对于所有,刚开始使用,辛伐他汀或,正增加辛伐他汀剂量,的患者，,应被告之发生横纹肌溶解症的风险,，要求患者出现非预期的肌肉痛、触痛以及虚弱无力及时就诊。,在处方辛伐他汀或含有辛伐他汀的药物时，应清楚正在接受胺碘酮治疗的病人使用辛伐他汀的日,剂量不能超过,20mg,，当日剂量超过,20mg,时会增加横纹肌溶解症发生的风险。当存在此相互作用风险时，处方医师应考虑,使用其他他汀类药物替代辛伐他汀,。,管理他汀肌肉安全性：,美国,FDA,给出的辛伐他汀使用限制,服用下列药物时,不要使用,辛伐他汀,:,服用下列药物时使用辛伐他汀,不要超过,10mg,伊曲康唑,酮康唑,红霉素,克拉霉素,泰利霉素,HIV,蛋白酶抑制剂,奈法唑酮,服用下列药物时使用辛伐他汀,不要超过,20mg,吉非罗齐,环孢菌素,达那唑,服用下列药物时使用辛伐他汀,不要超过,40mg,胺碘酮,维拉帕米,地尔硫卓,他汀的肌肉安全性：,最新综述给出的建议,Statin-induced myopathy: a review and update. Expert Opin. Drug Saf. Early Online,肌病易感人群要测定基线,CK,，,非肌病易感人群无需测定,服用他汀后注意监测患者肌肉症状，有无肌痛、肌无力等,有肌肉症状者监测,CK,水平，,无症状者无需监测,CK5XULN,停用原他汀，,权衡风险与获益后考虑换用其他他汀的低剂量,：推荐阿托伐他汀、氟伐他汀、瑞舒伐他汀,PLANET ,进展性肾病无糖尿病,(N=237),空腹,LDL-C 90 mg/dL,中度蛋白尿,接受,ACEI,和,/,或,ARB,治疗,3,月,瑞舒伐他汀,20 mg,立普妥,40 mg,瑞舒伐他汀,10 mg,瑞舒伐他汀,40 mg,立普妥,80 mg,周次,0,4,52,阶段,1,阶段,2,主要终点：自基线到,52,周的尿蛋白,/,肌酐比值改变,次要终点：,自基线到,26,、,52,周的肾功能和血脂变化的关系评估,自基线到,26,周和,52,周的,GFR,改变,2010,年,6,月 第,47,届欧洲透析和移植大会报告,进展性肾病合并糖尿病,(N=353),1,型或,2,型糖尿病,空腹,LDL-C 90 mg/dL,中度蛋白尿,接受,ACEI,和,/,或,ARB,治疗,3,月,PLANET,2010,肾脏安全性观察：,PLANET,研究,比较瑞舒伐他汀和立普妥对肾脏影响,-30,-20,-10,0,10,立普妥,40/80mg,瑞舒伐他汀,10mg,瑞舒伐他汀,20/40mg,5%,5%,24.6%,10%,10%,2010,年,6,月 第,47,届欧洲透析和移植大会报告,PLANET I,：,进展性肾病,+DM,PLANET II,：,进展性肾病无,DM,尿蛋白,/,肌酐的改变,(%),P=NS,P=NS,12.6%,对尿蛋白排泄的影响：立普妥,40/80mg,显著减少，瑞舒伐他汀,40mg,无显著变化,2010,年,6,月 第,47,届欧洲透析和移植大会报告,PLANET I,：,进展性肾病,+DM,PLANET II,：,进展性肾病无,DM,eGFR,改变,(mL/min),-8,-6,-4,-2,0,-1-2,P=NS,P,P=NS,P=NS,立普妥,40/80mg,瑞舒伐他汀,10mg,瑞舒伐他汀,20/40mg,对肾功能的影响：立普妥,40/80mg,组,不显著影响肾功能,，,瑞舒伐他汀组,eGFR,明显下降,Drug Discovery Today 2006; 11(9):458-464,立普妥,(IC,50,= 8nM),瑞舒伐他汀,(IC,50,= 5nM),磺酰胺,基团,分子结构中的,磺酰胺基团,和肾脏排泄率较高可能与肾脏毒性相关,瑞舒伐他汀在尿中溶解度较低、形成结晶，可能导致药物在肾小管蓄积，及远端肾小管上皮细胞内涵体酸化障碍,不同他汀对肾脏影响的差异,机制不清,进行肾功能分析的患者群,只有具有完整肾功能数据（基线和入选后至少检测,1,次血清肌酐）的患者才能入选,针对血肌酐无排除标准,肾病综合征患者除外,立普妥,10 mg,立普妥,10 mg (n=4829),1505,名基线,CKD,患者,(eGFR 60 mL/min/1.73 m,2,),3324,名基线,eGFR,正常患者*,(eGFR 60 mL/min/1.73 m,2,),双盲期,n=10,001,肾功能数据完整患者,n=9656,*包括肾功能正常和轻微受损（,2,期）的患者,立普妥,80 mg (n=4827),1602,名基线,CKD,患者,(eGFR 60 mL/min/1.73 m,2,),3225,名基线,eGFR,正常患者*,(eGFR 60 mL/min/1.73 m,2,),基线,Shepherd J, et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2007;2:1131-1139.,开放导入期,n=15,464,筛选和洗脱期,n=18,469,TNT-,肾功能亚组：大规模人群中评价立普妥对肾功能的影响,MDRD,评估法,(mL/min/1.73 m,2,) Cockcroft-Gault,公式评估,(mL/min),P,(,5.6%),(,8.3%),P,(,1.4%),(,3.3%),0,2,4,6,8,与基线相比的变化,立普妥,10 mg (n=3977),立普妥,80 mg (n=3988),10,eGFR,TNT-,肾功能亚组：立普妥改善肾功能，强化治疗作用更显著,Shepherd J, et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2007;2:1131-1139.,避免使用有潜在肾损害的他汀，避免造成二次肾脏打击,如必需使用，要指导临床调整药物剂量,尽量选择有肾脏保护作用的他汀，如立普妥,CHD,患者应关注肾功能,选择对肾脏有保护作用的他汀,CHD,患者常常存在肾功能不全,(CKD),TNT,研究中，,CHD,合并,CKD,的患者高达,31%,ACS-PCI,术后患者肾功能不全发生率高达,60%,以上,Shepherd J et al. J Am Coll Cardiol. 2008;51:1448-1454.,霍勇,何华,.,北京大学学报,;2007,39(6):624-629,对,CHD,合并,CKD,的患者的他汀治疗,National Kidney Foundation. Am J Kidney Dis. 2007;49(suppl 2):S1-S180.,GFR 20 mg/d,的剂量应谨慎使用,不需调整,洛伐他汀,中轻度肾病者剂量不需调整,;,严重肾病者应谨慎使用,;,在这些患者，超过,40mg,的剂量未有研究,不需调整,氟伐他汀,不需调整,不需调整,不需调整,普伐他汀,严重肾病患者初始剂量,5mg/d,不需调整,辛伐他汀,GFR 30,的患者初始剂量,5 mg/d,，但使用剂量不能超过,10mg/d,不需调整,瑞舒伐他汀,不需调整,3090,不需调整,根据,GFR,降低值调整,(mL/min/1.73 m,2,),不需调整,立普妥,15,30,CKD,患者他汀治疗,剂量调整建议,用法用量：,肾脏疾病,无需调整剂量,禁忌症：无肾脏禁忌症提示,立普妥,用法用量：重度肾功能损害的患者,禁用本品的所有剂量,不良反应：在接受本品的患者中观察到,蛋白尿,（试纸法检测），,不到,1%,的患者在,10mg,和,20mg,治疗期间的某些时段，,蛋白尿,从无或微量,升高至,+,或更多,，在接受,40mg,治疗的患者中，这个比例约为,3%,禁忌：,严重的肾功能损害的患者（肌酐清除率,30ml/min,）,注意事项：在高剂量特别是,40mg,的患者中，,观察到蛋白尿,（试纸法）,药代动力学：与健康志愿者相比，,严重肾功能损害,（肌酐清除率,30ml/min,）患者的血药浓度增加,3,倍，,代谢物浓度增加,9,倍。,瑞舒伐他汀,主要他汀说明书对肾功能的提示：,他汀类药物注意事项,定期检查肝功能是必要的，尤其是在使用的前,3,个月，如果病人的肝脏酶血检查值高出正常上线的,3,倍以上，应该综合分析病人的情况，排除其他可能引起肝功能变化的可能，如果确实是他汀引起的，有必要考虑是否停药；,如果出现肌痛，除了体格检查外，应该做血浆肌酸肌酸酶的检测，但是横纹肌溶解的副作用罕见。,另外，它还可能引起消化道的不适，绝大多数病人可以忍受而能够继续用药。,他汀类药物注意事项,应用他汀类药之前及随诊期间，应仔细向患者询 问：服药后是否有肌肉疼痛、触痛及肌张力的改变？并注意监测患者 的,CK,及其同功酶（,CKMM,），如发现,CK,高于正常值,10,倍，要及时停用任何他汀类药物。,他汀类药物注意事项,关于他汀类药物剂量。应强调以饮食控制及应用他汀类药物 防治高胆固醇，当胆固醇达到正常值后，医师可为患者找出合适的剂 量。不宜轻易提高他汀类药物剂量。,小结：,临床,他汀已广泛应用于抗动脉粥样硬化的治疗中,疗效,循证证据充分，疗效确切,安全性,他汀类药物临床应用总体安全性良好,谢谢观赏,