从RCT到RealWorld看沙格列汀心血管安

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,*,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,从RCT到RealWorld看沙格列汀心血管安,从,RCT,到,RWS,：一个螺旋上升的完整循证医学证据链,从,RCT,到,RWS,：沙格列汀心血管安全性的完美诠释,目录,1,2,RWS,：,real world study,RCT,与,RWS,是循证医学主要研究方法,研究方法,原始研究,二次研究,观察性研究,实验研究,随机对照试验,(RCT),非随机对照试验,Meta-,分析,系统综述,非系统综述,评论,指南,决策分析,经济学分析,真实世界研究,(RWS),李幼平等,.,中华移植杂志,.2010,年,8,月第,14,卷第,3,期,RCT,为循证医学最高等级的循证证据,Diabetes Care. 2015; 38 (Supplement 1):S1-S93.,证据水平,A,质量可靠、设计良好的 随机,对照试验或荟萃分析,证据水平,B,质量可靠的队列或病例对照试验,证据水平,C,对照性差或非照试验,证据水平,E,专家共识或临床经验,由于,RCT,在实际临床研究中存在一定的困难性，近年来,RWS,引起医务工作者的关注,黄卓山等,.,循证医学,.2014,年,12,月第,14,卷第,6,期,RWS,的定义,RWS,起源于实用性临床试验，属于药物流行病学范畴，是指在较大的样本量,(,覆盖具有代表性的更广大受试人群,),的基础上，根据患者的实际病情和意愿非随机选择治疗措施，开展长期评价，并注重有意义的结局治疗，以进一步评价干预措施的外部有效性和安全性,旨在获得更符合临床实际的证据，使研究结果更易转化到临床实践中,RWS,的目的,RCT,与,RWS,研究流程存在差异,RCT,患病人群,纳入,/,排除标准,随机化,治疗,对照,研究方案的治疗和随访,结果？,RWS,患病人群,治疗的适应症,进行治疗,暴露,对照,专门的治疗和随访,结果？,RCT,与,RWS,研究设计存在差异,研究对象,纳入,/,排除标准,病情,随机分配,用药情况,干预情况,盲法、安慰剂,样本量,无特殊要求,宽泛,复杂,不采用,根据患者意愿及临床选择,不干预,不使用,大样本量,RWS,范围较窄，排除特殊人群,严格,简单,研究的前提,限制合并用药、控制严格,干预,使用,有限,RCT,黄卓山等,.,循证医学,.2014,年,12,月第,14,卷第,6,期,RCT,设计严谨，但也存在局限性,Nallamothu BK, et al. Circulation. 2008 Sep 16;118(12):1294-303.,RCT,优势,研究设计可确保接受治疗患者与未接受治疗患者之间的可比性,采用标准化的方法进行试验设计与数据分析,难以评估多个或复杂的治疗措施,主要依赖大型医疗中心的高选择性同质人群,样本量较小，难以检测轻微治疗效果或罕见并发症,费用高,逻辑和伦理挑战，尤其对于少见但威胁生命的疾病的研究,RCT,不足,从,RCT,到,RWS,，共同成为一个螺旋上升的完整循证医学证据链,“,RCT,指南推荐,RWS,完善临床实践,提出新的临床问题,RCT”,共同成为一个螺旋上升的完整循证医学证据链。,RCT,为指南推荐提供证据，,RWS,检验指南推荐的可实践性，进而使,治疗策略逐步完善，最终优化治疗,，回归临床实践，这是医学治疗方式从设想到真正成为临床医生深刻认知的完整过程，其中，,RWS,发挥的作用愈来愈受到重视。,王继光教授,从,RCT,到,RWS,：一个螺旋上升的完整循证医学证据链,从,RCT,到,RWS,：沙格列汀心血管安全性的完美诠释,目录,1,2,目前,DPP-4,抑制剂,CVOT,概况,研究结束,2013,2014,2015,2016,2017,2018,沙格列汀,西格列汀,利格列汀,阿格列汀,沙格列汀,(SAVOR,1,),阿格列汀,(EXAMINE,2,),西格列汀,(TECOS,3,),利格列汀,(CAROLINA),(CARMELINA),主要终点,CV,死亡、非致死性,MI,和 非致死性卒中的复合终点,CV,死亡、非致死性,MI,和 非致死性卒中的复合终点,CV,死亡、非致死性,MI,、非致死性卒中和,不稳定心绞痛住院,的复合终点,CV,死亡、非致死性,MI,、非致死性卒中和,不稳定心绞痛住院,的复合终点,CV,死亡、非致死性,MI,、非致死性卒中和,不稳定心绞痛住院,的复合终点,对照药物,安慰剂,安慰剂,安慰剂,SU (,格列美脲,),安慰剂,患者特点,CVD / MRF,ACS,CVD,CVD / MRF,MRF,研究时间,05/2010-09/2013,09/2010-09/2013,12/2008-06/2015,10/2010-09/2018,07/2013-01/2018,样本量,16,492,5,438,14,671,6,000,8,300,结果公布时间,09/2013,09/2013,06/2015,2018,2018,Scirica,BM , et al. N Engl J Med. 2013 ;369(14):,1317-26,White WB, et al. N Engl J Med. 2013;369(14):,1327-35,Green,JB,et al.N Engl J Med. 2015 Jun,8,SAVOR,，,EXAMINE,，,TECOS,研究设计总结,沙格列汀,(SAVOR,1,),阿格列汀,(EXAMINE,2,),西格列汀,(TECOS,3,),主要终点,CV,死亡、非致死性,MI,和 非致死性卒中的复合终点,CV,死亡、非致死性,MI,和 非致死性卒中的复合终点,CV,死亡、非致死性,MI,、非致死性卒中和,不稳定心绞痛住院,的复合终点,次要终点,CV,死亡、非致死性,MI,、非致死性卒中、,因心衰、不稳定心绞痛、冠脉血运重建而住院,的复合终点,全因死亡,CV,死亡、非致死性,MI,、非致死性卒中、,不稳定型心绞痛引起的紧急血运重建,的复合终点,CV,死亡、非致死性,MI,、非致死性卒中,全因死亡,因充血性心衰住院,样本量,16,492,5,438,14,671,患者特点,CVD / MRF,ACS,CVD,入组标准,年龄,年龄,40,岁；,年龄,18,岁；,年龄,50,岁；,HbA1c,及降糖治疗,已诊断的,DM,患者过去,6,个月记录到,HbA1c 6.5%,；,接受,2,型糖尿病标准治疗,筛查时,单药或联合治疗,HbA1c,6.5%-11.0%,;,若药物中,包括胰岛素,HbA1c 7.0%-11.0%,;,接受,2,型糖尿病标准治疗,稳定剂量,OAD,单药或双药,(,二甲双胍,/,磺脲,/ TZD,，胰岛素,Met),治疗，且,HbA1c,6.5%-8.0%,高危,CVD,a.,有明确的,CVD(,缺血性心脏病，,PVD,，缺血性卒中,),；,b.,或有多种危险因素,(,纳入患者的,25%),：,55,岁,(,男性,),或,60,岁,(,女性,),血脂异常,高血压,或目前吸烟,入组前,15-90,天诊断为,ACS,确诊的心血管病史,Scirica,BM , et al. N Engl J Med. 2013 ;369(14):,1317-26,White WB, et al. N Engl J Med. 2013;369(14):,1327-35,Green,JB, et al.,N,Engl J Med. 2015 Jul 16;373(3):232-42.,SAVOR,，,EXAMINE,，,TECOS,研究设计总结,沙格列汀,(SAVOR,1,),阿格列汀,(EXAMINE,2,),西格列汀,(TECOS,3,),排除标准,入组前,2,个月内发生急性心血管事件（包括心脏急性事件及卒中）,正处于不稳定心血管事件的患者；入组前,15,天内发生,ACS,入组前,12,个月内发生过,2,次严重低血糖；,eGFR 50 ml/min,/1.73m,2,: 5mg/d,eGFR 50 ml/min,/1.73m,2,: 2.5mg/d,eGFR 60 ml/min,/1.73m,2,: 25mg/d,eGFR 30-60 ml/min,/1.73m,2,: 12.5mg/d,eGFR 30 ml/min,/1.73m,2,: 6.25mg/d,eGFR 50 ml/min,/1.73m,2,: 100mg/d,30 eGFR 50 ml/min,/1.73m,2,: 50mg/d,随访,入组后每,6,个月,F-2-F,随访,期间每,3,个月电话随访,第,1,年：第,1,3,6,9,个月随访,第,2,年及以后：每,4,月随访,1,次,第,1,年：第,4,8,12,个月随访,第,2,年及以后：每,12,月随访,1,次,期间每,6,个月电话随访,Scirica,BM , et al. N Engl J Med. 2013 ;369(14):,1317-26,White WB, et al. N Engl J Med. 2013;369(14):,1327-35,Green,JB,et al.N Engl J Med. 2015 Jun,8,SAVOR,研究：,更大的样本量，更多样化的患者人群,沙格列汀,vs.,安慰剂,样本例数：,n=16492,全球,788,个研究中心参与,患者类型：存在,心血管疾病史,(n=12959),或,伴多重心血管危险因素,(n=3533),的,T2DM,患者,（其中肾功能不全者为,2576,名）,主要终点：心血管死亡、非致死性心肌梗死或缺血性卒中；,次要终点：心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性缺血性卒中、或因心衰、不稳定型心绞痛及冠脉血运重建而导致的住院；,后续分析：肝、肾功能结局；骨折风险,Scirica BM, et al.,N Engl J Med. 2013 Oct 3;369(14):1317-26.,长期、国际多中心、随机、双盲、安慰剂对照、,IV,期临床试验,SAVOR,研究设计与传统,RCT,和,RWS,的对比,更接近真实世界，弥补了传统,RCT,的不足,传统,RCT,SAVOR,RWS,研究对象,范围较窄，排除特殊人群,范围较宽，包括特殊人群,无特殊要求,纳入,/,排除标准,严格,较宽泛,宽泛,样本量,有限,大,(16492),大,病情,简单,较复杂,复杂,随机分配,研究的前提,采用,不采用,用药情况,限制合并用药、控制严格,允许医生调整其他用药,根据患者意愿及临床选择,干预情况,干预,干预,不干预,盲法、安慰剂,使用,使用,不使用,JOANNA P,et al. 2015 A,DA,Abstract No:,1201-P,该研究纳入了,2009-2012,年,美国,全国健康和营养调查,的,637,名真实世界的,2,型糖尿病成年患者，比较,CVOT,纳入患者和真实世界,2,型糖尿病患者的相似度。,SAVOR,、,CARMELINA,、,CAROLINA,、,TECOS,、,EXAMINE,为,5,项,心血管结局研究,(CVOTs ),SAVOR,研究：最接近真实世界人群的,CVOT,每,5,名美国真实世界,T2DM,患者，就有,1,名符合,SAVOR,纳入标准,SAVOR,：,最接近真实世界的,RCT,验证了沙格列汀的心血管安全性,沙格列汀,安慰剂,达到主要终点的患者比例,(%),时间,(,天,),Scirica BM, et al.,N Engl J Med. 2013 ;369(14):1317-26.,HR,：，,95%Cl,：,与安慰剂比较，沙格列汀在年时不增加主要终点风险,(7.3% vs 7.2%).,沙格列汀和安慰剂组中预设的亚组间主要终点无差异,.,主要终点：心血管死亡、非致死性心肌梗死或缺血性卒中,SVAOR,因其真实世界特征,(,大样本量和多样性,),给临床带来的额外贡献和启示,心血管一、二级预防的风险评分,肾功能对心血管高危风险患者,CV,终点事件的预测,A Diabetes Risk Score for Cardiovascular Events in Primary and Secondary PreventionObservations from theSAVOR-TIMI 53 Study,糖尿病评分系统用于心血管事件的一级和二级预防,-,来自,SAVOR-TIMI 53,研究结果,http,一级预防的风险评分和危险因素,基于选择标准，一级预防,指标,为年龄、性别、既往,HF,、,HbA1c,和,ACR,SAVOR-TIMI 53,研究纳入,16492,例伴高危,CV,风险,(,一级,预防,),或患,CV,疾病,(,二级,预防,),的,T2DM,患者，随机接受沙格列汀或安慰剂治疗，随访,2,年,主要,终点：,CV,死亡,、非致死性心梗或,缺血性卒中。评,估,一,级,(n=3336),和,二,级,(n=11848),预防的独,立危险因素,http,因素,终点,1,：因素和得分,(n=3336),年龄,20-24 25-29 30-34 35-39 40-44,0 1 2 3,4,45-49 50-54 55-59 60-64 65-69,5 6 7 8 9,70-74 75-79 80-84 85-89,10 11 12,13,性别：男,No Yes,0 1,既往,HF,No Yes,0 3,HbA1c,7.5% 7.5%-9.0%,9.0%,0 1 2,尿蛋白,/,肌酐率,3.4,3.4-,33.9,33.9,0 1,3,一级预防风险评分,心血管死亡,/MI/,卒中,(20,月,KM),发生率,(%),二级预防的风险评分和危险因素,因素,终点,1,：因素和得分,(n=11343),年龄,20-24 25-29 30-34 35-39 40-44,0 1 2 3,4,45-49 50-54 55-59 60-64 65-69,5 6 7 8 9,70-74 75-79 80-84 85-89,10 11 12,13,性别：男,No Yes,0 3,西班牙种族,No Yes,0 -2,既往,HF,No Yes,0 5,HbA1c,7.5% 7.5%-9.0%,9.0%,0 1 4,eGFR,50,0 -4 -6,尿蛋白,/,肌酐率,3.4,3.4-,33.9,33.9,0 4,3,二级预防风险评分,二级,预防变量为年龄、性别、既往,HF,、,HbA1c,、,ACR,、,eGFR,和种族,http,心血管死亡,/MI/,卒中,(20,月,KM),发生率,(%),Cardiovascular Outcomes by Albumin Creatinine Ratio Categories in the SAVOR Trial,SAVOR,研究中白蛋白肌酐比率分层,对心血管结局的预测,OFRI MOSENZON,et al. 2015 A,DA,Abstract No:,611-P,ACR15mg/g,与高危心血管风险,T2DM,患者,多项心血管终点事件增加相关,OFRI MOSENZON,et al. 2015 A,DA,Abstract No:,611-P,HR,该研究为,SAVOR,研究的后续分析，比较了不同,ACR,值水平下发生主要、次要等多项心血管事件的风险,ACR,：白蛋白肌酐比值,ACR15,15ACR30,30ACR300,，,mg/g,基线：,OFRI MOSENZON,et al. 2015 A,DA,Abstract No:,611-P,与安慰剂相比，沙格列汀的肾功能结局无显著差异,ACR,：白蛋白肌酐比值，终点,ACR,恶化：终点,ACR,值高于基线,ACR,值，终点,ACR,不变：终点,ACR,值与基线,ACR,值相近，终点,ACR,改善：终点,ACR,值低于基线,ACR,值,该研究为,SAVOR,研究的后续分析，比较了患者使用沙格列汀和安慰剂在研究终点和基线的,ACR,值，探究沙格列汀对肾功能的影响,起始点,（第一次处方目标药物）,队列,1,：西格列汀,vs,沙格列汀,队列,2,：,DPP,-,4,抑制剂,vs,磺脲,随访中止条件：,中止使用研究药物,开始使用对照组药物,连续,31,天未在数据库登记,死亡,到达时间节点：,采取观察性、回顾性的队列研究设计，并且遵照,FDA,糖尿病药物主动监测,规范,每个,队列依据,基线是否存在心血管疾病（,CVD,）进行,分层,真实世界研究：,，,沙格列汀,vs.,西格列汀,主要终点：心衰住院,次要终点：,急性心梗入院，卒中住院，不稳定心绞痛住院，冠脉重建，上述事件的复合终点（包括心衰住院,）,基线期,（入组前,365,天）,随访期,2010/08/01,至,2013/08/30,纳入美国医保理赔数据库,30,万人,2015 ADA Poster 164-LB,利用美国医保理赔数据库，在,2,型糖尿病患者中评估比较二肽基肽酶,-4,抑制剂,(DPP-4i),和磺脲类,(SU),药物之间，以及沙格列汀和西格列汀之间的心衰住院风险。,研究方法遵照,FDA,糖尿病药物主动监测规范，纳入,2010,年,8,月,1,日至,2013,年,8,月,30,日期间接受,DPP-4i,或,SU,治疗的,33,万余患者进行,1:1,配对分析，这些患者在治疗前,12,月未使用过对照治疗。,真实世界研究：沙格列汀不增加心衰住院风险,无论基线是否合并,CVD,，沙格列汀与西格列汀发生心衰住院风险均相似,2015 ADA Poster 164-LB,2015 ADA,沙格列汀,西格列汀,HR(95%CI),沙格列汀,vs.,西格列汀,患者,事件,患者,事件,基线无,CVD,43,402,23,43,402,24,0.99,(0.56,1.75),基线有,CVD,13,042,82,13,042,87,0.95,(0.70,1.28),0.2,5,1,沙格列汀风险低,西格列汀风险低,利用美国医保理赔数据库，在,2,型糖尿病患者中评估比较二肽基肽酶,-4,抑制剂,(DPP-4i),和磺脲类,(SU),药物之间，以及沙格列汀和西格列汀之间的心衰住院风险。,研究方法遵照,FDA,糖尿病药物主动监测规范，纳入,2010,年,8,月,1,日至,2013,年,8,月,30,日期间接受,DPP-4i,或,SU,治疗的,33,万余患者进行,1:1,配对分析，这些患者在治疗前,12,月未使用过对照治疗。,真实世界研究：,DPP4,抑制剂心衰住院风险低于磺脲类,基线无,CVD,患者中，,DPP4i,发生心衰住院风险显著低于磺脲类,基线有,CVD,患者中，,DPP4i,发生心衰住院风险与磺脲类相比有降低趋势,2015 ADA Poster 164-LB,2015 ADA,DPP-4i,SU,HR(95%CI),DPP-4i,vs.,SU,患者,事件,患者,事件,基线无,CVD,82,019,35,82,019,58,0.59,(0.38,0.89),基线有,CVD,27,259,200,27,259,202,0.95,(0.78,1.15),0.2,5,1,DPP-4i,风险低,SU,风险低,小结,RCT,和,RWS,是循证医学主要的研究方法，构成一个螺旋上升的完整循证医学证据链,SAVOR,最接近真实世界的,RCT,验证沙格列汀的心血管安全性良好,2015,年,ADA,上发布的美国,RWS,显示：无论合并或不合并,CVD,，与西格列汀相比，沙格列汀不增加,T2DM,患者心衰住院风险,简明处方信息,&,不良事件报告,【药品名称】通用名称：沙格列汀片,商品名称：安立泽,/Onglyza,【适应症】用于,2,型糖尿病,可作为单药治疗，在饮食和运动基础上改善血糖控制。,当单独使用盐酸二甲双胍血糖控制不佳时，可与盐酸二甲双胍联合使用，在饮食和运动基础上改善血糖控制。,【用法用量】口服，推荐剂量,5mg,，每日一次，服药时间不受进餐影响。其它用法用量请详见说明书。,【不良反应】,常见的不良反应包括有上呼吸道感染，泌尿道感染，头痛，鼻咽炎等（不考虑研究者评估的因果关系）,上市后经验：在本品的上市后使用过程中有以下不良反应的报告：超敏反应（包括速发过敏反应、血管性水肿、剥脱性皮肤损害）（参见禁忌和注意事项），急性胰腺炎（参见重要的使用限制和注意事项）。由于这些不良反应是自发报告，来自样本量不确定的人群，因此无法可靠估计这些不良反应的发生率，也无法确定它们与药物暴露之间是否存在因果关系。,其它不良反应请详见说明书。,【禁忌】对本品有严重超敏反应史（例如速发过敏反应、血管性水肿或剥脱性皮肤损害）的患者（参见注意事项和不良反应）。,【注意事项】,不能用于,1,型糖尿病或糖尿病酮症酸中毒的患者。尚未进行沙格列汀与胰岛素联用的研究。,沙格列汀用于中或重度肾功能不全的患者推荐进行单剂量调整。本品用于重度肾功能不全的患者应谨慎，并且不推荐用于需要进行血液透析的终末期肾病患者。,沙格列汀用于中度肝功能受损患者需谨慎，不推荐用于重度肝功能不全的患者。,如果疑有严重的超敏反应，则停止使用本品，在使用别的二肽基肽酶-4（DPP4）抑制剂出现血管性水肿的患者中使用本品应谨慎。,在开始本品治疗后，应谨慎地观察患者是否有胰腺炎的症状和体征。如果疑有胰腺炎，应立即停用本品，并且进行恰当的处理。尚未确定有胰腺炎病史的患者使用本品是否会增加胰腺炎发生的风险。,尚未在孕妇中开展充分且良好对照的研究，不推荐孕妇使用。,尚未在儿童患者中开展沙格列汀的安全性和有效性研究，不推荐儿童患者应用。,不推荐单纯根据年龄来调整用药剂量。由于沙格列汀及其活性代谢部分通过肾脏清除，而老年患者肾功能降低的可能性更高，所以老年患者用药时应根据肾功能慎重选择用药剂量。,与,CYP3A4/5,强抑制剂合用时，应将沙格列汀剂量限制在。,其它注意事项请详见说明书。,仅供医药专业人士参考，详细处方资料备索,“,如向阿斯利康中国报告不良事件，请通过以下方式沟通 邮件：,China.,或免费热线：,400 820 8116,或直线电话：,021-5838 5073,非工作时间紧急联系电话：,”,人有了知识，就会具备各种分析能力，,明辨是非的能力。,所以我们要勤恳读书，广泛阅读，,古人说“书中自有黄金屋。,”通过阅读科技书籍，我们能丰富知识，,培养逻辑思维能力；,通过阅读文学作品，我们能提高文学鉴赏水平，,培养文学情趣；,通过阅读报刊，我们能增长见识，扩大自己的知识面。,有许多书籍还能培养我们的道德情操，,给我们巨大的精神力量，,鼓舞我们前进,。,