晚期肝癌靶向治疗

,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,中山大学附属第五医院,中山大学附属第五医院,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,中山大学附属第五医院,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,中山大学附属第五医院,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,中山大学附属第五医院,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,中山大学附属第五医院,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,中山大学附属第五医院,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,晚期肝癌的靶向治疗,张红雨2015-4-18,内 容,START中期结果（数据截至2010-12）. ILCA 2011.9.,1、现状,2、索拉非尼临床应用,3、索拉非尼联合TACE,4、索拉非尼术后辅助治疗；,5、索拉非尼及化疗的联合应用；,6、其它靶向药物的研究进展,2,中国是肝癌发病重灾区：世界上每两个肝癌病人中有一个在中国,GLOBOCAN 2008 (IARC) , Section of Cancer Information (19/10/2010),0 3.0 5.3 8.3 17.6 117,Age-standardised incidence rates per 100,000,男性发病率:34.7/100,000（292,966例）,女性发病率:13.7/100,000（109,242 例）,男性死亡率:34.1/100,000（226,830例）,女性死亡率:13.1/100,000（105,249例）,占全球病人的55%,BCLC分期是目前优选的肝癌分期系统,分期系统,肿瘤数量/大小,侵袭血管,肝脏功能*,肿瘤转移,体力状况,治疗建议,TNM,Okuda,JISS,CLIP,BCLC,CUPI,ALCPS,TNM =肿瘤-区域淋巴结-转移; JISS =日本综合分期系统 Japanese Integrated Staging System;CLIP = 意大利肝癌评分系统Cancer of the Liver Italian Program; BCLC = 巴塞罗那临床分期; CUPI = 香港中文大学预后指数Chinese University Prognostic Index,综合考虑肿瘤情况、肝功能状况及体能状态,唯一将肿瘤分期和治疗方案结合的分期系统,具有良好预测价值，全球广为接受和认可,系统性治疗或临床研究,系统性治疗,化疗: 取得可喜进步,激素治疗、奥曲肽治疗：失败,免疫疗法：探索中,分子靶向治疗如何？,中国HCC患者和医生的理念：全身化疗“不受欢迎”,Meng-chao Wu, et al. Student BMJ 2010;18:c1026,他们不愿意选择系统化疗和姑息性治疗，他们更愿意选择传统中药治疗，期待“奇迹”的发生。,化疗不受欢迎的理由,令人恐惧的副作用：恶心、呕吐、掉头发,肝癌患者本身具有的食欲减退，疲劳,肝癌属于对化疗不太敏感的瘤种,全身系统治疗的新希望靶向治疗,在HCC中，靶向治疗药物主要有以下几类：, 抗EGFR药物：吉非替尼(Gefitinib)、厄洛替尼(Erlotinib)、,西妥昔单抗(Cetuximab)等, 抗血管生成药物：贝伐单抗(Bevacizumab)、沙利度胺,(Thalidomide)、恩度(Endostar), 多靶点抑制剂：索拉非尼(Sorafenib)、舒尼替尼,(Sunitinib)等,Finn RS. Clin Cancer Res. 2010;16(2);390397.,内 容,START中期结果（数据截至2010-12）. ILCA 2011.9.,1、现状,2、索拉非尼临床应用,3、索拉非尼联合TACE,4、索拉非尼术后辅助治疗；,5、索拉非尼及化疗的联合应用；,6、其它靶向药物的研究进展,内 容,START中期结果（数据截至2010-12）. ILCA 2011.9.,1、现状,2、索拉非尼临床应用,3、索拉非尼联合TACE,4、索拉非尼术后辅助治疗；,5、索拉非尼及化疗的联合应用；,6、其它靶向药物的研究进展,SHARP和ORIENTAL,索拉非尼治疗晚期HCC III期临床,SHARP研究和Oriental研究，均为随机、双盲、平行、对照、全球、,多中心、期临床研究，目的在于评估索拉非尼在不同人群中的疗效,及安全性,SHARP研究,索拉非尼治疗晚期肝细胞癌的全球III期、随机、安,慰剂对照临床试验,Oriental研究,索拉非尼治疗晚期肝细胞癌的亚太地区(中国大陆占,2/3的病例)III期、随机、安慰剂对照临床试验,生存率,生存率,SHARP和ORIENTAL,索拉非尼显著改善患者OS,0.00,1.00,0.75,0.50,0.25,时间(天),200,300,400,500,600,索拉非尼,中位OS: 6.5月,安慰剂,中位OS: 4.2月,风险比 HR: 0.68,P=0.014,0 100,索拉非尼,中位OS: 10.7月,安慰剂,中位OS: 7.9月,时间(周),1 Llovet JM, Ricci S, et al. N Engl J Med. 2.008 Jul 24;359(4):378-90.,2.Cheng AL, Kang YK, et al. Lancet Oncol. 2009 Jan;10(1):25-34.,0,1.00,0.75,0.50,0.25,0,80,24,32,40,48,56,64,72,700,风险比HR: 0.69,(95% CI: 0.55, 0.87),p=0.00058,8 16,SHARP试验1,Oriental试验2,终点指标,SHARP,Sor vs Placebo,ORIENTAL,Sor vs Placebo,EACH,FOLFOX 4 vs DOX,m OS (mo，HR),10.7 vs 7.90.69(0.55-0.87),6.5 vs 4.20.68(0.50-0.93),6.47 vs 4.90,m PFS (mo,HR),5.5 vs 2.8 0.58(0.45-0.74),2.8 vs 1.40.57(0.42-0.79),2.97 vs 1.80,RR (% ),2.3 vs 0.7,3.3 vs 1.3(0.36, 6.13),8.70 vs 2.76,DCR (% ),73.3 vs 67.7,53 vs 16,53.26 vs 32.62,及索拉非尼研究的终点指标比较, 不可切除的HCC, 医生决定给予索拉非尼治疗, 预期生存时间 8 周, 签署患者知情同意书, 符合索拉非尼适应证,N=3276,观察终点, 安全性, 疗效,OS,TTP,PFS,CRPRSD,GIDEON 研究,GIDEON研究是一项全球多中心、开放性非干预研究,主要目的是评估在实际临床实践条件下索拉非尼治疗肝癌的安全性,GIDEON研究：,提供肝癌治疗模式及结果方面的信息,提供不符合索拉非尼临床试验纳入标准的患者数据,更深入理解临床实践,GIDEON研究：,可帮助解释不同地区的结果差异,GIDEON研究,第一次中期分析计划于500例患者治疗后随访4个月时进行,索拉非尼治疗开始前进行数据收集，随后对接受索拉非尼治疗的患者根据每个医生的通常做法进行随访,共计招募511例患者（140个试验单位）,本次报告包括479例患者（安全人群）,包括预先计划的亚组分析结果,GIDEON第一次中期分析,地区性分组结果,合计,(n=479),亚太,(n=167),日本,(n=21),欧洲,(n=143),美国(n=116),拉美,(n=32),患者数目, 占总数%,100,35,4,30,24,7,男/女, %,82/18,86/14,90/10,87/13,77/23,47/53,平均年龄, 岁 (范围),61,(18-89),55,(20-86),70,(57-89),67,(23-88),63,(31-84),65,(18-87),ECOG体能状态, %,0,1,38,42,31,47,71,29,48,35,35,37,16,69,患者基线特征,%,合计,(n=479),亚太,(n=167),日本,(n=21),欧洲,(n=143),美国(n=116),拉美,(n=32),TNM IV期,35,50,43,28,27,13,BCLC C期,53,74,24,51,37,28,Child-Pugh 评分,A,B,C,58,28,2,60,26,1,76,19,0,70,21,1,41,35,7,44,47,0,CLIP 评分 4-6,14,20,5,10,13,9,CLIP： Cancer of the Liver Italian Program；意大利肝癌评分系统,患者基线疾病特征（1）,合计,(n=479),亚太,(n=167),日本,(n=21),欧洲,(n=143),美国(n=116),拉美,(n=32),从最初诊断至治疗开始平均时间, 月,11,11,41,12,7,7,肝外转移, %,40,60,29,34,28,16,病因, %a,HBV,HCV,41,30,84,7,24,57,17,33,20,50,3,53,酒精性肝病, %,29,17,19,42,34,16,a患者至少有一种潜在肝脏疾病,患者基线疾病特征（2）,%,合计,(n=479),亚太,(n=167),日本,(n=21),欧洲,(n=143),美国(n=116),拉美,(n=32),外科手术史,20,23,57,15,19,13,局部治疗史,55,68,100,45,46,38,TACE治疗史,44,62,90,27,37,22,TACE治疗次数a,1,2-3,4-5,6,40,31,12,17,30,34,14,22,21,32,11,37,44,31,10,15,63,28,7,2,71,14,14,0,全身治疗史,4,6,10,1,3,0,TACE-经动脉化疗栓塞,a接受TACE患者比例,HCC治疗史,亚太地区患者相对比较年轻，TNM分期及BCLC分期往往倾向于更晚期,亚太地区Child-Pugh B期患者比例及整体人群相似（分别为26%、28%）,亚太地区患者HBV感染较多，而其他地区患者HCV感染较多,亚太国家及日本患者接受TACE治疗次数比其他国家多,结果：亚太地区患者特征,合计,(n=479),亚太,(n=167),日本,(n=21),欧洲,(n=143),美国(n=116),拉美,(n=32),治疗时间4周, %,22,30,19,17,22,3,中位每日剂量, mga,692,710,521,779,564,800,索拉非尼初始剂量为800mg, %,76,80,76,80,59,97,a基于367例患者,注1：治疗持续时间-从第一次就诊至最后一次给药日期（对于正进行治疗的患者为最后就诊日期）+1（时间以周计）,注2：每日剂量-根据研究药物实际应用天数决定（中断除外）,各地区索拉非尼应用情况,亚太国家（80%）大多数患者采用索拉非尼推荐的初始剂量,索拉非尼中位每日剂量不同地区有所差别，其中美国及日本最低,亚太患者往往比其他地区患者更早停止索拉非尼治疗,结果：索拉非尼应用的地区差异,AEs, %,合计,(n=479),亚太,(n=167),日本,(n=21),欧洲,(n=143),美国(n=116),拉美,(n=32),任一AE,67,65,81,65,73,50,手足皮肤反应,26,35,48,17,27,3,腹泻,24,18,29,26,29,22,皮疹/脱屑,13,13,10,10,20,9,疲劳,11,4,5,15,18,3,厌食,8,8,19,8,7,3,高血压,6,5,19,9,3,0,脱发,6,9,10,1,6,6,恶心,5,4,0,2,12,3,肝功能不全,1,0,14,1,1,3,a 各地区发生率10%的不良事件,各地区药物相关AEs发生率a,AEs, %,合计,(n=479),亚太,(n=167),日本,(n=21),欧洲,(n=143),美国(n=116),拉美,(n=32),任何,28,29,43,25,32,6,HSFR,3,5,0,0,6,0,疲劳,3,2,0,3,4,0,皮疹/脱屑,2,3,0,1,3,0,肝功能不全,2,3,10,2,1,0,a总体发生率2%的不良事件,HSFR-手足皮肤反应,导致索拉非尼停药的AEs发生率a,无论是亚太地区还是整体人群，在第一次中期分析时均无意外事件发生,及其他地区一样，亚太地区患者最常见的药物相关AEs是HFSR、腹泻、皮疹/脱屑、疲劳以及厌食,亚太地区索拉非尼相关AE特征及其他地区报道相似，未见明显的地区差异,及整体人群相比，亚太人群的药物相关HSFR发生率似乎更高（35% vs 26%）,3级HSFR并不常见（亚太8%，整体5%）,因HSFR导致的停药率较低（亚太5%，整体3% ）,结果：安全性,索拉非尼组中位,OS,：,6.3,个月,95%CI,（,4.3,，,7.5,）,ITT：意向治疗人群；OS：总生存时间,治疗后时间（天）,生存率,亚太地区初步OS结果（ITT人群，n=174）,整体患者群Child-Pugh分期(A)和MELD评分(B)及总生存时间(Kaplan-Meier曲线)的关系,GIDEON第一次中期结果显示：HCC患者的特征及治疗模式存在地区差异,亚太人群索拉非尼相关AE及整体人群相似,在GEDION研究现实生活临床处置中，Child-Pugh B期患者（整体28%，亚太26%）给予索拉非尼治疗,亚太地区的初步OS结果较为合理，及本地区其他临床试验结果具有可比性,Child-Pugh B期和A期，MELD评分10分及10-20分患者生存时间存在差异,结论,GIDEON 研究第二次中期分析结果,大于1500例伴肝功能不全HCC患者的临床研究结果,治疗开始时间（天）,治疗开始时间（天）,Child-Pugh,B期较Child-Pugh A期患者肝脏相关不良事件发,生率高，但药物相关不良事件发生率相似,该初步结果显示Child-Pugh评分是总体生存的预测因子,内 容,START中期结果（数据截至2010-12）. ILCA 2011.9.,1、现状,2、索拉非尼临床应用,3、索拉非尼联合TACE,4、索拉非尼术后辅助治疗；,5、索拉非尼及化疗的联合应用；,6、其它靶向药物的研究进展,SPACE：全球性首次TACE联合索拉非尼研究,第1项TACE全球性试验,第1项使用药物洗脱微球的全球性试验,第1项联合局部及全身治疗的全球性研究,第1项观察索拉非尼同步联合TACE的研究,2012 Gastrointestinal Cancers Symposium,各国入组情况,34%的患者来自亚太地区；,15%的患者来自中国,13个国家，85个中心，分布在欧洲、北美和亚太地区,0,10,20,30,40,50,新加坡,奥地利,加拿大,澳大利亚,比利时,台湾,美国,德国,法国,西班牙,意大利,韩国,中国,随机分组的病例数,2012 Gastrointestinal Cancers Symposium,试验流程,索拉非尼400mg bid,安慰剂,入组标准,不可切除、多处结节HCC,Child-Pugh A，无腹水或肝性脑病,ECOG PS = 0,排除标准,血管侵犯、肝外转移（VI/EHS）,计划行肝移植,靶病灶曾经接受过局部治疗,既往TACE或全身治疗,随,机,主要终点,至疾病进展时间 (中心影像学评估),次要终点,总生存期,至VI/EHS的时间,至无法治疗进展时间,安全性,1,3,5,7,9,11,13,15,17,19,TACE,(可选的),影像,周期数,(=4周),n=307,n=154,n=153,在开始使用索拉非尼或安慰剂后的3 7天进行第一次DEBDOX TACE治疗,然后分别在周期3、7和13的第1天（ 4天）进行DEBDOX TACE治疗，之后每6个周期进行一次,如果研究者认为有必要，患者可以在周期7和周期13之间、周期13和周期19之间接受额外的DEBDOX TACE治疗,分层因子,地理区域（欧洲、北美、亚太地区）,甲胎蛋白（3cm,最大肿瘤不超过10cm,既往未接受TACE治疗,终点指标,安全性#和耐受性（主要）,TTP,PFS,OS,TACE次数,有效率和疾病,稳定率,血清AFP变化,第1次TACE后第4-7天,1周期：6周-8周,TACE*,阿霉素30-60 mg,索拉非尼：前一次TACE后4-7天服用，下一次TACE前4-7天中断,索拉非尼400 mg BID,N = 300,TACE,阿霉素30-60 mg,*选择性对营养肿瘤的血管给予碘油乳剂（5-20mL）及阿霉素(30-60 mg) 化疗，并利用可吸收微粒（明胶海绵）进行栓塞；,#安全性根据NCI CTCAE version 3.0进行评估。,TTP=至疾病进展时间，PFS=无疾病进展时间，OS=总生存期,START中期结果（数据截至2010-12）. ILCA 2011.9.,中期结果：联合治疗延长疾病进展,生存百分比,时间 (天),75,145.0,50 (中位),280.0,25,-,第1周期完成后时间,未进展率,生存患者,95% CI下限,95% CI上限,亚太-中位TTP达9.3个月,生存百分比,时间 (天),75,118.0,50 (中位),270.0,25,-,95% CI上限,95% CI下限,第1周期完成后时间,亚太-中位PFS达9个月,PFS,生存患者,未进展率,START中期结果（数据截至2010-12）. ILCA 2011.9.,中国亚组分析：疗效更优,中国亚组-中位PFS 达10.3个月,中国亚组-中位TTP达10.6个月,生存百分比,时间 (天),75,114.0,50 (中位),319.0,25,523.0,生存百分比,时间 (天),75,114.0,50 (中位),309.0,25,523.0,生存患者,95% CI下限,95% CI上限,生存患者,95% CI下限,95% CI上限,START中期结果（数据截至2010-12）. ILCA 2011.9.,中国亚组分析：中位OS达16.5个月,生存百分比,时间 (天),75,349.0,50 (中位),495.0,25,-,生存患者,95% CI下限,95% CI上限,START中期结果（数据截至2010-12）. ILCA 2011.9.,联合治疗安全性良好,患者百分比 (%),常见不良事件评价标准分级 SOC / PT,总数,1,2,3,4,5,缺失,皮肤及皮下组织疾病,62.6,22.4,29.9,10.2,0,0,0,脱发,25.2,23.1,2.0,0,0,0,0,皮疹,27.2,12.2,14.3,0.7,0,0,0,皮肤反应,32.0,14.3,13.6,4.1,0,0,0,胃肠功能疾病,23.8,14.3,6.1,3.4,0,0,0,腹泻,13.6,8.8,3.4,1.4,0,0,0,整体/ 给药部位的反应,8.8,5.4,2.7,0.7,0,0,0,疲劳,6.1,4.1,1.4,0.7,0,0,0,异常实验室检查,8.8,0.7,0.7,7.5,0,0,0,谷丙转氨酶升高,2.7,0,0.7,2.0,0,0,0,天冬氨酸转氨酶升高,2.0,0,0.7,1.4,0,0,0,呼吸/胸腔/纵隔病变,7.5,6.8,0,0,0,0,0.7,神经系统病变,3.4,3.4,0,0,0,0,0,血管病变,3.4,1.4,2.0,0,0,0,0,高血压,3.4,1.4,2.0,0,0,0,0,START中期结果（数据截至2010-12）. ILCA 2011.9.,小 结,亚太TACE联合索拉非尼治疗有效,中位TTP：9.3月；中位PFS：9.0月,中国亚组分析结果更令人鼓舞,中位TTP：10.6月；中位PFS：10.3月；中位OS：16.5月,国内TACE联合索拉非尼研究：结果喜人,单臂研究,回顾性分析,对照研究,伴肝外转移HCC,不同AFP水平的中晚期HCC,HCC合并门静脉癌栓（PVTT）,单臂研究：联合治疗生存获益显著,研究,N,随访时间,OS,mTTP,DCR (%),白苇, 韩国宏等（2009）,17,1-35周,总存活76.5%,徐立涛,孟志强等（2010）,40,2-18月,1年生存率54%,67.5%,李勇,陆骊工等（2010）,36,mOS 12.41月,8.62月,44.4%,夏锋, 别平等 （2010）,8,88%,谢晓莺,任正刚,等（待发表）,60,3-41月,mOS 13月,4月,陈俊伟, 朱康顺, 单鸿等（待发表）,27,6-25月,mOS 17月,9月,术后1个月70.4%，,3个月77.8%,6个月63.0%,9个月35.0%,回顾性分析：联合治疗获益明显、安全、有效,研究,N,随访时间,OS,mTTP,DCR (%),闫东, 李槐等（2010）,13,4.5-15月,存活率61.5%,54%,管生, 李明省等（待发表）,36,3-23月,mOS 12月,半年为69.4%,杨正强等（待发表）,49,A期（4例）：5-22月，均生存,B期（14例）：2.5-22月，9例生存,C期（31例）：1-32月，14例生存，,mOS 12.5月,郝明志, 林海澜等（待发表）,40,mOS 8.8月,132天,对照研究：联合治疗近期疗效更优(滕皋军 中国介入学组),多中心、非随机对照、前瞻性临床观察,TACE+索拉非尼,(n=35),TACE,(n=36),统计量,P值,评价结果 (%),Z=-2.056,P=0.040,CR,9,3,PR,38,24,SD,47,56,PD,6,17,客观有效率 (%),2=3.100,P=0.078,CR+PR,47,26,疾病控制率(%),校正2=1.275,P=0.259,CR+PR+SD,94,82,疗效评价标准：mRECIST,滕皋军 中国介入学组-中期分析结果：评估TACE联合索拉非尼vsTACE治疗中晚期肝细胞癌患者的疗效和安全性研究.待发表,对照研究：联合治疗显著延长OS及TTP(黄振,蔡建强等研究),中位OS：联合组16.0个月,单用组 5.3个月,P0.01,中位TTP：联合组11.0个月,单用组 4.5个月,P10m的病例比例,联合治疗中位PFS达9.0个月,单用组中位PFS达6.0个月,黄勇慧,杨建勇等.索拉非尼联合TACE治疗进展期肝癌：关于合理安排疗程的单中心经验.待发表,HCC合并肺转移：联合治疗有效控制疾病进展(段峰,王茂强等研究),段峰, 王茂强等.中华肿瘤杂志 .2009; 31(9): 716-8.,HCC合并肺转移：联合治疗延长OS及PFS(段峰,王茂强等研究),连续纳入52例非选择性肝癌伴肺转移患者，应用TACE治疗肝内病灶，TAI治疗肺内转移灶，并给予索拉非尼（400 mg bid, TACE后7天）,OS 12.0个月,PFS 10.0个月,段峰,王茂强,等.索拉非尼联合肝动脉化疗栓塞及支气管动脉灌注化疗治疗伴肺转移的原发性肝癌.International Journal of Clinical Oncology 已接收,待发表(英文),不同AFP水平HCC：联合治疗提高DCR，延长肿瘤进展时间(王燕,王茂强等研究),中晚期HCC患者148例，根据AFP水平分为4个亚组：亚组I 020ug/L；亚组II 20400 ug/L；亚组III 40020000 ug/L；亚组IV 20000 ug/L,不同水平血清AFP对索拉非尼的反应,王燕 王茂强等. 索拉非尼联合TACE治疗中晚期肝癌不同血清AFP亚组的疗效观察（待发表）,AFP在正常值以下者口服索拉非尼中位肿瘤进展时间优于AFP高于正常值者,HCC合并PVTT：提高DCR，延长TTP和OS(陈俊伟、朱康顺、单鸿研究),入组32名原发性肝癌合并PVTT患者，根据PVTT分布范围分为3组：,门静脉主干10例（A组）；门静脉一级分支（门脉左支或右支）10例（B组）；门静脉二级及以上分支12例（C组）,CR,PR,SD,PD,DCR,A组,0,1,1,8,20%,B组,0,2,5,3,70%,C组,1,4,6,1,92.7%,治疗后2个月肿瘤反应率,3组患者的中位OS,3组患者的中位TTP,陈俊伟 朱康顺 单鸿.TACE联合索拉非尼治疗原发性肝癌合并门静脉癌栓的临床观察（待发表）,小 结,TACE联合索拉非尼对比单独TACE治疗，可进一步延长生存时间。,TACE联合索拉非尼治疗中晚期HCC患者，无论有无远处转移，均可获得较长的的生存时间以及疾病稳定状态,不同AFP水平HCC，TACE联合索拉非尼的疗效相似，但AFP在正常值以下者疗效更好,HCC合并PVTT，特别是癌栓未侵犯门静脉主干的患者，TACE联合索拉非尼治疗可提高DCR，并延长TTP和OS,国内研究显示口服索拉非尼后TACE间隔延长,行TACE次数,TACE治疗间隔天数,口服索拉非尼前,口服索拉非尼后,口服索拉非尼前,口服索拉非尼后,回顾性分析行TACE联合索拉非尼的13例连续病例，均为BCLC C期患者，全组口服索拉非尼后随访时间为4.5-15个月,闫东, 李槐等. 临床肿瘤学杂志 2010; 15(4):359-61.,全组患者口服索拉非尼前共行41次TACE，平均治疗间隔时间67天,口服索拉非尼后共行23次TACE，平均治疗间隔103天,次数减少54%,间隔时间延长36天,1年及2年的生存率：在短间隔组分别为1364% (124)及0% (024)；长间隔组分别为20% (525)及4% (125)。两组生存时间比较，差异有统计学意义(P =0.020),王德兴等。中国临床医学. 2010;17(2):191-93.,适当延长TACE治疗间隔可延长生存时间,短间隔组24例，两次TACE间隔时间6周；,长间隔组25例，两次TACE间隔时间6周,START：也证实联合治疗延长TACE治疗间隔,TACE次数,患者比例（%）,N=62,N=147,中国亚组约有60%的患者、亚太约有75%的患者,接受了1-2次TACE治疗,29.0,30.6,19.4,8.1,9.7,3.2,39.5,34,11.6,7.5,6.1,0.7,START中期结果（数据截至2010-12）. ILCA 2011.9.,联合治疗后，TACE治疗间隔延长,TACE联合索拉非尼治疗，TACE治疗间隔的示意图,本图为男性，37岁，肝癌接受两次外科切除手术(LS)，仍有复发，18个月中，接受了 8次TACE治疗，联合索拉非尼后，19个月中，只接受了3次TACE治疗，联合治疗后，TACE治疗的间隔时间延长，目前仍生存。,杨正强等.TACE联合Sorafenib 治疗原发性肝癌的回顾分析（未发表）,小 结,口服索拉非尼后，延长TACE治疗间隔，避免了短期TACE治疗对肝功能的损伤，起到保护作用。,根据复查的影像学表现确定是否进行再次TACE，而非规律重复TACE，更有利于改善患者的生存状况,2011年9月JCO杂志发表述评,TACE联合索拉非尼: A Good Marriage！,内 容,START中期结果（数据截至2010-12）. ILCA 2011.9.,1、现状,2、索拉非尼临床应用,3、索拉非尼联合TACE,4、索拉非尼术后辅助治疗；,5、索拉非尼及化疗的联合应用；,6、其它靶向药物的研究进展,STROM一项III期随机双盲的安慰剂对照试验：索拉菲尼辅助治疗防止肝细胞癌术后复发,2014 ASCO Abs 4006,背景,肝细胞癌术后或局部消融术后5年复发率高达70%。,在切除术或消融术后没有残余病灶的患者，还没有出现有效方法来预防复发。,索拉菲尼是一种口服多激酶抑制剂，治疗不可切除肝细胞癌已被证实有生存获益。,本项III期试验的目的是评估索拉菲尼辅助治疗术后无损伤肝细胞癌的有效性和安全性。,2014 ASCO Abs 4006,STORM试验设计,诊断为肝细胞癌,手术切除,局部消融术,（RFA或PEI）,4个月,4周,（3-7周）,无残余肝细胞癌,经放射学检查证实,4周,（+/- 1周）,R,1:1,索拉菲尼,400mg BID,（n=556）,安慰剂,（n=558）,治疗4年或直至复发,或退出,分层,地区：美国，欧洲，亚太,切除或局部消融,CHILD-Pugh A vs B7,中等 VS 高复发风险,终点,首要终点：RFS（无复发生存）,次要终点:TTR(至复发时间)，OS(总生存),其他：患者报告结果，药代动力学，生物,学标记物,PEI：经皮穿刺酒精消融,RFA：射频消融,2014 ASCO Abs 4006,主要入组标准,没有肝外转移和大血管侵犯的新诊断肝细胞癌,手术切除和完全性局部消融后3-7周经独立放射检查证实没有残余病灶,有进行肝细胞癌的抗癌治疗,Child-Pugh 状态A(5，6）或B7（无腹水）,ECOG PS 0，有充足的骨髓和肾功能,有中度和高复发风险的肝细胞癌,复发风险,中度,高度,外科切除,以下所有,单个肿瘤2cm,中/高度分化,没有微血管侵袭和卫星肿瘤,任何大小的单个肿瘤并有下列情况之一的：,大血管侵袭,卫星肿瘤,低分化或2-3个肿瘤，均3cm,消融,单个肿瘤2-3cm,单个肿瘤3-5cm或2-3个肿瘤，均3cm,2014 ASCO Abs 4006,统计方法,首要终点是RFS，由RECIST version1.0评估的第一疾病复发或者由于任何原因引起的死亡，无论哪一个先出现,-研究有80%的效力来监测RFS30%的改善，假设安慰剂中位RFS时间为21个月，HR 0.7692 1100名随机患者发生457个事件,-应用log-rank检验比较RFS，单侧=0.025,-到分析截止日时，共有464个实际RFS事件,两项预先设立的OS临时分析，第一项是在RFS分析时进行,所有随机患者1个研究药物剂量的都进行了安全性评估,-安慰剂组 n=548,-索拉菲尼组 n=559(n=3随机),2014 ASCO Abs 4006,基线数据（1/3）,分层因数，n(%),索拉菲尼,（n=556）,安慰剂,（n=558）,地区,美国（北部和南部）,60(10.8),60(10.8),亚太（如澳大利亚，新西兰）,330(59.4),330(59.1),欧洲,166(29.9),168(30.1),治疗方法,局部消融,106(19.1),108(19.4),外科切除,450(80.9),450(80.6),复发风险,中度,298(53.6),308(55.2),高度,258(46.4),250(44.8),Child-Pugh A,5,429(77.2),432(77.4),6,112(20.1),106(19.0),Child-Pugh B,7,15(2.7),16(2.9),8,0,4(0.7),基线数据（2/3）,索拉菲尼,（n=556）,安慰剂,（n=558）,年龄，中位（范围）,58(24-85),60(19-83),65岁，n（%）,173(31.1),197(35.3),男性，n(%),451(81.1),461(82.6),种族，n（%）,亚洲,348（62.6）,342（61.3）,白种人,186（33.5）,190（34.1）,其他或未报告,22（4.0）,26（4.7）,ECOG PS,n(%),0,551（99.1）,555（99.5）,1,5（0.9）,3（0.5）,从诊断到入组时间，中位（范围）,2.6（1.5-8.6）,2.6（1.5-6.5）,2014 ASCO Abs 4006,索拉菲尼,（n=556）,安慰剂,（n=558）,有肝硬化，n（%）,357（64.2）,344（61.6）,损伤数，n(%),1,506（91.0）,521（93.4）,2,44(7.9),33（5.9）,3,6(1.1),4（0.7）,最大肿瘤直径（mm）,中位（范围）,35（10-200）,35（10-190）,肿瘤卫星，n(%),没有,408（73.4）,303（54.3）,有,42（7.6）,147（26.3）,甲胎蛋白（ng/mL），n（%）,200,418（75.2）,404（72.4）,200,96（17.3）,93（16.7）,基线数据（3/3）,2014 ASCO Abs 4006,RFS(独立REVIEW),索拉菲尼,（n=556）,安慰剂,（n=558）,事件，n(%),194(34.9),270（48.4）,中位RFS（95%CI）,33.4个月,(27.6-44.0）,33.8个月,（27.6-39.0）,2014 ASCO Abs 4006,RFS亚组分析（独立review）,HR(95%CI),2014 ASCO Abs 4006,RFS和TTR（研究者评估）,TTR,索拉菲尼,（n=556）,安慰剂,（n=558）,事件，n(%),180(32.4),270（50.7.4）,中位TTR（95%CI）,41.4个月,(33.2-51.6）,34个月,（27.9-39.0）,RFS,索拉菲尼,（n=556）,安慰剂,（n=558）,事件，n(%),197(35.4）,291（52.2）,中位RFS（95%CI）,33.4个月,(30.5-42.0）,33.7个月,（25.6-38.7）,2014 ASCO Abs 4006,OS,索拉菲尼,（n=556）,安慰剂,（n=558）,事件，n(%),102(18.3）,115（20.6）,中位OS（95%CI）,未达到,未达到,2014 ASCO Abs 4006,安全性,N(%),索拉菲尼,（n=559）,安慰剂,（n=548）,TEAE,545（97.5）,491（89.6）,药物相关,526（94.1）,254（46.4）,严重TEAE(包括肝细胞癌复发),225（40.3）,228（41.6）,药物相关严重性,52（9.3）,14（2.6）,5级TEAE,15（2.7）,9（41.6）,药物相关5级,4（0.7）,2（0.4）,TEAE引起的剂量调整,439（78.5）,111（20.3）,TEAE引起的永久性停药,147（26.3）,59（10.8）,2014 ASCO Abs 4006,10%患者的TEAE,NCI CTCAE,患者，%,索拉菲尼,（n=559）,安慰剂,（n=548）,所有级别,3级,4级,5级,所有级别,3级,4级,5级,HFSR,72.5,28.1,-,-,5.5,0.7,-,-,脱发,33.6,-,-,-,3.5,-,-,-,皮疹,23.1,3.2,0.2,0,13.0,0.2,0,0,腹泻,43.6,6.4,0,0,11.7,0.9,0,0,高血压,26.5,6.3,0.4,0,12.4,1.8,0,0,疲劳,19.7,2.3,0.2,-,15.0,0.5,0,-,肝胆（其他）,16.6,8.4,4.3,0,25.5,15.0,6.2,0.2,腹痛,14.3,1.3,0,-,10.8,0,0,-,血小板,13.6,5.7,0.2,0,7.1,1.8,0,0,体重降低,10.7,1.4,-,-,2.6,0,-,-,ALT,10.0,5.4,0.2,-,7.1,3.8,0,-,2014 ASCO Abs 4006,治疗停止的主要原因,N(%),索拉菲尼,(n=556),安慰剂,（n=558）,治疗停止,471（84.7）,447（80.1）,疾病进展，复发,165（29.7）,274（49.1）,不良事件,133（23.9）,41（7.3）,撤销同意书,93（16.7）,35（6.3）,完成所有的计划评估（4年）,35（6.3）,65（11.6）,放射学检查和临床进展,8（1.4）,8（1.4）,不适应药物治疗,11（2.0）,5（0.9）,死亡,10（1.8）,5（0.9）,随访丢失,7（1.3）,3（0.50,偏离协议,2（0.4）,7（1.3）,其他原因,7（1.3）,4（0.7）,2014 ASCO Abs 4006,研究药物监测,索拉菲尼,（n=559）,安慰剂,（n=548）,治疗持续时间（月份）中位（范围）,12.5(0.1-48.1),22.2（0.1-49.2）,中位RFS（95%CI）,578(200-800）,778（223-808）,2014 ASCO Abs 4006,结论,索拉菲尼辅助治疗术后或肝细胞癌消融术后的STORM试验没有达到改善RFS的首要终点,-HR=0.940;95% CI 0.780-1.134;p=0.26(一侧),-中位RFS在索拉菲尼和安慰剂分别是33.4和33.8个月,-TTR或OS都没有改善,-治疗持续时间在索拉菲尼组更短（中位12.5个月 VS 22.2个月）,不良反应及已知索拉菲尼在肝细胞癌中的安全资料一致。,2014 ASCO Abs 4006,内 容,START中期结果（数据截至2010-12）. ILCA 2011.9.,1、现状,2、索拉非尼临床应用,3、索拉非尼联合TACE,4、索拉非尼术后辅助治疗；,5、索拉非尼及化疗的联合应用；,6、其它靶向药物的研究进展, 奥沙利铂 IV (85 mg/m2),第1天, 卡培他滨 (850 mg/m2 BID),第1-7天, 索拉非尼 (400 mg BID),SECOX,Cycle 5 to 8,CT Scan at,Cycle 8,索拉非尼,Regular CT, 入组 51例晚期,HCC患者, 香港4个中心, 新加坡1个中心,SD,肿瘤,评价,SECOX研究,索拉非尼 + 奥沙利铂+卡培他滨治疗晚期HCC的期研究,2周一个疗程（共8个疗程）,第1-14天（连续给药）,Cycle 4 CT scan,首要终点: 总生存 （OS),次要终点: 无疾病尽早生存（PFS)、肿瘤缓解率 (RECIST)、安全性,0,0,3,6,9,12,PFS,mPFS 7.1 个月,（95%CI: 1.619.9）,0,%,100,80,60,40,OS,mOS 10.2 个月,（95%CI: 2.120.5）,15,18,21 时间（月） 0,3,6,9,12,21,15,18,20,20,%,100,80,60,40,SECOX: 奥沙利铂 IV (85 mg/m2)， 第1天：卡培他滨 (850 mg/m BID)，第1-7天：,索拉非尼 (400 mg BID) , 第1-14天（连续给药）. 2周为一个疗程，,SECOX方案可显著延长晚期HCC 患者的生存时间,纳入51例晚期HCC患者（84%为HBSAg阳性），单臂研究,SECOX方案可显著延长患者中位PFS和中位OS,ADM+SOR,ADM+安慰剂,HR,P 值,mTTP（月）,8.6,4.8,0.60,0.076,mOS（月）,13.7,6.5,0.45,0.0049,阿霉素索拉非尼治疗HCC II期研究,1. Abou-Alfa GK, et al. EJC Suppl. 2007;5(4):259.,2. ASCO-GI 2008.1报告.,ADM用量: 60 mg/m2,中位生存率率(%),100,80,60,40,20,0,0,5,10,15,20,25,中位PFS：3.7 个月,（95%CI:1.95.5）,100,80,60,40,20,0,时间（月）0,5,10,15,20,25,中位OS：7.4 个月,（95%CI:3.211.6）,索拉非尼联合小剂量5-FU,有效延长患者中位PFS和中位OS,索拉非尼联合小剂量5-FU治疗晚期肝癌II期临床研究结果表明：该方案治疗,晚期肝癌安全、有效，显著延长患者中位PFS和中位OS,一项纳入53例晚期HCC患者（72%为乙肝表面抗原阳性）的单臂研究。,Hsu CH, et al. Journal of Hepatology 2010;53:126-131,病人：索拉非尼失败或不耐受，2：1入组，共548例入组，其中80%因进展入组,方法：everolimus 7.5 mg/d 或安慰剂,结果：OS 7.56 vs 7.33; TTP 2.96 vs 2.6,Andrew X. Zhu ,2014 asco GI, No172,内 容,START中期结果（数据截至2010-12）. ILCA 2011.9.,1、现状,2、索拉非尼临床应用,3、索拉非尼联合TACE,4、索拉非尼术后辅助治疗；,5、索拉非尼及化疗的联合应用；,6、其它靶向药物的研究进展,Phase II study of first-line trebananib plus sorafenib in patients with advanced hepatocellular carcinoma (HCC).,研究对象：30例晚期肝癌患者,结论：trebananib联合sorafenib未优于单药sorafenib,Ghassan K , 2014 asco GI, No286,Prognosis of advanced hepatocellular carcinoma (HCC) in patients undergoing surgery combined with peri- or postoperative treatment with sorafenib.,研究对象：28例肝手术后，10例肝移植后，复发的高危因素，或已复发；,结果：中位OS17个月，中位TTP19个月；随访4-59个月，中位12.9个月，随访期内20例死亡，其中18例死于进展；肿瘤体积超过3段的，预后明显差（OS 8 vs 28个月）；术后立即用好