晚期肺鳞癌的靶向治疗

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,四川大学,华西医院肿瘤中心,Cancer Center, West China Hospital, SCU,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,仅供医疗专业人士进行医学科学交流，不可用于推广目的,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,仅供医疗专业人士进行医学科学交流，不可用于推广目的,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,晚期肺鳞癌的靶向治疗,晚期肺鳞癌的靶向治疗晚期肺鳞癌的靶向治疗,晚期肺鳞癌的靶向治疗,华西医院胸部肿瘤科 黄媚娟,中国肺鳞癌患者的基因变异概况,最为常见的是,FGFR1,扩增、,EGFR,扩增、,PI3KCA,突变等,Shi Y, et al. J Thorac Oncol. 2015;10(9Suppl 2): Abstract MINI13.04.,对,157,例中国肺鳞癌患者采用二代测序的方法,肺鳞癌,EGFR,突变率低,NCCN,指南：鳞癌,EGFR,突变率约,2.7%,吴教授中国数据：非腺癌,EGFR,突变率约,8-10%,肺鳞癌,ALK,阳性率极低,作者,人种,鳞癌的患者数,ALK,检测方法,阳性率,1,Jennifer M et al,1,Caucasian,150,RT-PCR, FISH,1,（,0.7%,）,2,Wu et al,2,Asian,75,FISH, IHC,1(1.33%),3,Calio et al,3,Caucasian,40,FISH,1(2.5%),4,Wang et al,4,Chinese,207,RT-PCR, FISH,3(1.4%),Human Pathology (2009) 40, 11521158,PLOS One 2013,8e70839,Clin Lung Cancer 2014, 15:e37-e40,Journal of Experimenta & Clinical Cancer Research, 2014,33:109,指南推荐鳞癌,EGFR,、,ALK,检测,指南推荐,EGFR,突变、,ALK+,鳞癌靶向治疗,EGFR突变肺鳞癌患者使用 EGFR-TKI疗效究竟如何呢,？,一项多中心回顾性研究及已发表文献的合并分析,2008.1月至2013.12月在四川大学华西医院、中山大学肿瘤防治中心及四川省肿瘤医院确诊为晚期肺鳞癌，携带EGFR突变并接受EGFR-TKI治疗的,41,例患者资料,检索PUBMED数据库，收集到21篇文献中的,62,例EGFR突变肺鳞癌患者资料，均接受EGFR-TKI治疗并有疗效评价。17篇来自亚洲，4篇来自西方国家。,共103例,合并分析,刘咏梅等,2015,全国肺癌大会,CR/PR 45例（43.7%）,SD 31例,（30.1%）,PD 27例(26.2%),客观缓解率（ORR）：43.7%,疾病控制率（DCR）：72.8%,中位无进展生存（PFS）5.6月,95%CI（3.8-7.4）,中位生存时间（OS）21.7月,95%CI（13.0-30.3）,合并分析结果,刘咏梅等,2015,全国肺癌大会,Stage IV,期患者化疗进展后克唑替尼治疗有效,55,岁女性,Stage IV,鳞癌，,ALK,阳性。一线化疗，,PD,。经分子检测,ALK+,，克唑替尼治疗,26,天,PR,，持续超过,23,周,一线化疗前,一线化疗后,克唑替尼治疗,26,天,克唑替尼治疗,11,周,Wang et al. BMC Pulmonary Medicine 2014,14:83,EGFRTKI治疗EGFR未知/野生型,肺鳞癌,J Clin Oncol,2014,32(18):1902-1908.,Lancet Oncol,2013,14(10):981-988,缓解率,中位,PFS,中位,OS,CheckMate 017,（鳞癌,2,线患者）,nivolumab,20%,3.5,月,9.2,月,多西他赛,9%,2.8,月,6.0,月,REVEL,(NSCLC 2,线,),ramucirumab +,多西他赛,（鳞癌亚组）,27%,4.2,月,9.5,月,多西他赛,（鳞癌亚组）,11%,2.7,月,8.2,月,LUX-Lung 8,厄洛替尼,3%,1.9,月,6.8,月,阿法替尼,6%,2.7,月,7.9,月,Spigel et al,ASCO 2015,Maurice Perol, et al. 2014 ASCO Abstract,LBA,8006.,Soria et al, ASCO 2015,3,期肺鳞癌临床研究药物疗效比较,EGFR-TKI,并不是非选择肺鳞癌的合适药物,2016 V4 NCCN,指南,不再推荐,TKI,用于晚期,EGFR,肺鳞癌二线治疗,EGFR抗体治疗鳞癌患者,FLEX,研究：鳞癌患者中,OS,延长趋势,Median OS (months),CT + Cetuximab,CT,HR 95% CI,p-value,All (n=1125),11.3,10.1,0.871 0.762,0.996,0.044,鳞癌,(n=347),10.2,8.9,0.7940.64,1.00,0.057,Pirker R,et al.Lancet. 2009;373(9674):1525-31.,FLEX,研究纳入人群：经免疫组化证实,EGFR,表达阳性的,NSCLC,SQUIRE:,Necitumumab,一线治疗晚期肺鳞癌,III,期研究,Necitumumab,800 mg D1, 8,吉西他滨,1250 mg/m D1, 8,顺铂,75 mg/m D1,(N = 545),I,V,期肺鳞癌,PS 0-2,分,(N = 1093,),Necitumumab 800 mg D1, 8,吉西他滨,1250 mg/m,D1, 8,顺铂,75 mg/m,D1,(N = 548),最多,6,个周期,PD,PR/CR/SD,首要终点：,OS,OS,延长,1.6,月,PFS,延长,0.2,月,SQUIRE,研究阳性结果背后的质疑,微小的,OS,获益和后续治疗不均衡有关系吗？,吉西他滨,/,顺铂,+Neci,(N=538),病人数,%,吉西他滨,/,顺铂,(N=541),病人数,%,事件分类,任何,AE,3,级,任何,AE,3,级,低镁症,31.2,9.3,15.7,1.1,皮疹,76.2,7.1,10.2,0.4,动脉血栓栓塞事件,5.4,3.9,3.9,2.0,静脉血栓栓塞事件,9.1,5.0,5.4,2.6,微小的,OS,获益是否值得冒此风险？,Thatcher N, et al. The Lancet Oncology, 2015, 16(7): 763-774,.,抗血管生成治疗肺鳞癌患者,REVEL,：雷莫芦单抗联合多西他赛二线治疗,NSCLC,Ramucizumab:,是一种人源化的,IgG1,单克隆抗体，特异性结合于,VEGFR-2,胞外段,Ramucirumab 10mg/kg,+,多西他赛,75mg/m,2,q3w,N=628,治疗直至疾病进展或毒性不可耐受,安慰剂,+,多西他赛,75mg/m,2, q3w,N=625,N=1253,病理学证实的,IV,期,NSCLC,一线铂类基础化疗,+/-,维持治疗后,ECOG PS 0/1,允许既往接受过贝伐珠单抗治疗,R,1:1,Garon E B, et al. The Lancet, 2014, 384(9944): 665-673.,REVEL,研究,:,鳞癌亚组分析,PFS,OS,获批转移性,NSCLC,二线治疗适应症,Garon E B, et al. The Lancet, 2014, 384(9944): 665-673,.,NP+,恩度,III,期研究,肺鳞癌亚组,ORR,王金万，孙燕等，中国肺癌杂志,2005,；,8:283-290,Thoracic Cancer, 2013,，,4(4): 440448.,（,%,）,III,期临床研究中，试验组鳞癌患者,129,例,(,占试验组总患者的,40. 1 %),NP+,恩度,III,期研究肺鳞癌亚组,TTP,肿瘤无进展率,3.45m,6.45m,NP+,恩度,NP,王金万，孙燕等，中国肺癌杂志,2005,；,8:283-290,Thoracic Cancer, 2013,，,4(4): 440448.,开放、大样本、多中心单臂试验,晚期,NSCLC,FAS,集（,2717,例）,临床分期,a,：,145,例,(5.34%),b,：,674,例,(24.81%),：,1898,例,(69.86%),均为不能,/,不愿手术或放疗患者,联合用药,NP,：,34.06%,GP,：,35.82%,DP,：,16.18%,TP,：,12.40%,病理类型,鳞癌,841(30.95%),腺癌,1669(61.43%),其他,207(7.62%),主要终点,:,安全性、,OS,、,TTP,次要终点：,RR,、,CBR,Results of phase IV clinical trial of endostar with chemotherapy for treatment of (NSCLC).JCO, 2010 ,28(15): 7598,恩度,IV,期临床研究设计,恩度,IV,期临床研究：肺鳞癌一线客观疗效,ORR,CBR,36.0%,83.3 %,肺鳞癌一线,(95%CI),TTP,8.16,7.34,，,9,.32,MST,16.89,14.24,18.66,Results of phase IV clinical trial of endostar with chemotherapy for treatment of (NSCLC).JCO, 2010 ,28(15): 7598,恩度,IV,期试验：肺鳞癌一线,TTP,肺鳞癌新靶点的研究结果无惊喜,FGFR1,扩增者,AZD4547,、,Dovitinib:,疗效欠佳而提前终止,FP1039/GSK3052230,：目前数据有限,PI3K,改变者,BKM120,、,Pictilisib,的,II,期,:,阴性,PDGFR,抑制剂：,Motesanib,的,III,期：毒性太大,DDR2,突变者,入组慢而终止,S768R,激酶结构域突变尤其少见,PARP,抑制剂：,iniparib,的,III,期：未达到主要研究终点而提前终止,IGF-IR,抑制剂：,figitumumab,的,III,期：疗效差且毒性大而提前终止,Shi Y, et al.,J Thorac Oncol.,2015;10(9Suppl 2): Abstract MINI13.04,总结,推荐特定分子分型的靶向治疗,抗血管生成治疗能提高鳞癌患者生存,EGFR,单克隆抗体用于晚期肺鳞癌还需更多前瞻性研究来明确,目前肺鳞癌靶向治疗研究不甚满意，新靶点的研究大多处于探索阶段,病例分享,63,岁老年男性，无吸烟史。,诊断右肺鳞癌，肺门纵膈淋巴结肿大，胸膜转移，恶性胸腔积液。骨转移。,一线,GC,*,4,联合胸液引流腔内注药，骨转移放疗，最佳疗效,SD,（缩小） ，,PFS7,月,.,化疗期间查出,L858R+,，二线特罗凯，最佳疗效,SD,（缩小）。,PFS7,月。,无明显症状，目前继续特罗凯,2015-10-14,2016-1-12,2016-5-24,2015-10-14 2016-1-12 2016-5-24,2015-10-14 2016-1-12 2016-5-24,谢 谢！,谢谢观赏！,2020/11/5,34,