晚期NSCLC的内科治疗进展

,单击此处编辑母版标题样式,2020/11/3,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2020/11/3,*,晚期非小细胞肺癌,的内科治疗进展,2020/11/3,1,主 要 内 容,2020/11/3,2,一、肺癌流行病学情况,1,WHO2008,年全世界,:,癌症死亡人数达,760,万,其中肺癌,137,万,被诊断为肺癌的人数为,1.61,亿，占癌症总发病人数的,13%,，居第一位，其中,55%,在发展中国家。男性肺癌发病率为女性的,2.5,倍。,亚洲地区肺癌的,发病率,男性为,32.4,人,/10,万，在所有男性肿瘤的发病率中占第一位，女性为,22.3,人,/10,万。,肺癌的,年龄标准化,死亡率,以每年,1,5%,的速度逐年增长，而且女性肺癌的死亡率也在快速增加。,2020/11/3,3,一、肺癌流行病学情况,2,中国：肺癌为我国,首位恶性肿瘤死亡原因,，占全部恶性肿瘤死亡的,22.7%,。,目前我国肺癌,发病率,每年增长,26.9%,，如不及时采取有效控制措施，预计到,2025,年，我国肺癌病人及每年死亡人数将达到,100,万，成为世界第一肺癌大国。,发病率和死亡率仍在继续迅速上升,发现时已经是中晚期，是导致中国肺癌死亡率高的主要因素。,2020/11/3,4,发病因素,现在研究公认导致肺癌的主要原因为,吸烟、环境污染和氡暴露,等,，,87%,的肺癌患者与吸烟有关。有吸烟习惯者肺癌发病率比不吸烟者高,10,倍。,2020/11/3,5,控制烟草,是本世纪中国控制肺癌一个巨大挑战,2020/11/3,6,肺癌的病理类型,非小细胞肺癌,(NSCLC,80%,以上,),小细胞肺癌,(SCLC20%,以下,),鳞状细胞癌,腺癌,(,支气管肺泡癌,),大细胞癌,病理类型,2020/11/3,7,二、肺癌的诊治情况,早期诊断困难，不足,2,80,以上为非小细胞肺癌,80,以上肺癌患者就诊时属晚期,一般生存期仅,8,到,10,个月,五年生存率,10%-15,，以铂类为基础的联合化疗失败后再次治疗的一般生存期仅,5-7,个月。,90,的肺癌患者是由综合医院呼吸科医师首诊,2020/11/3,8,三、肺癌首发症状,1,发生发展 表现,肺癌形成 无症状,累及小支气管 咳 嗽,累及粘膜微血管 血 痰,侵及胸膜胸壁 胸闷胸痛,阻塞支气管 气促发热,胸膜播散 胸 水,非特异性症状,:,食欲不振 体重下降,2020/11/3,9,肺外症状就诊,转移症状,:,骨、脑、肝脏,上腔静脉阻塞综合征：纵膈淋巴结转移压迫上腔静脉,外周淋巴结肿大,Horner,s Syndrome,肺癌伴随症状（副癌综合征）,:,肺性骨关节病,类癌综合征,内分泌异常：抗利尿激素分泌,不当综合征等,男性乳房发育,三、肺癌首发症状,2,2020/11/3,10,四、肺癌诊断手段,2020/11/3,11,2020/11/3,12,2020/11/3,13,肺癌,CT,常见征象,2020/11/3,14,五、局部晚期非小细胞肺癌治疗,定义,局部晚期非小细胞肺癌（,LANSCLC,）是指已伴有纵隔淋巴结（,N2,）和锁骨上淋巴结（,N3,）转移、侵犯肺尖部和纵隔重要结构（,T4-,心包、心脏、大血管、食管和隆突），且用现有的检查方法未发现有远处转移的非小细胞肺癌。,按照国际抗癌联盟,2009,年国际肺癌分期标准，,LANSCLC,为,A,期和,B,期,肺癌，约占,NSCLC,的,60%,70,，占全部肺癌的,50%,左右。,2020/11/3,15,局部晚期非小细胞肺癌治疗,1.,可切除的：,首选手术切除。也可新辅助化疗,/,或,+,放疗后再手术切除,完全切除者,:,术后辅助化疗,切缘阳性（不完全切除）,:,术后放疗,+,化疗,新辅助化疗：一般术前,2,3,周期为宜，化疗后,20,天左右,做手术,辅助化疗（,4,个周期），可减少复发，延长中位生存期,均含铂类药物方案（长春瑞滨，依托泊苷，长春花碱等）,2020/11/3,16,2.,不可切除的：,标准方案：含铂方案的,化疗和放疗联合,同步,化放疗,（,EP,、,NP/,多西他赛,或,TC/,紫杉醇,）,优于序贯,化放疗,(NP,或,TC),模式,:,中位生存期,17,月,VS 13,月，,5,年生存率,16% VS 9%,含顺铂的方案优于卡铂方案，顺铂应给予全量,治疗,2-3,周期后再分期，技术上可切除的建议手术治疗,PS=2,分的，建议化放疗联合；耐受力低的老年患者，单独化疗或放疗。,局部晚期非小细胞肺癌治疗,2020/11/3,17,六、晚期非小细胞肺癌的治疗,晚期肺癌,：,癌症已经扩散到一个或者多个远处部位。,恶性胸腔积液、恶性心包积液、胸膜转移结节者归为,M1a,；对侧肺出现转移结节者为,M1a,其他部位的远处转移为,M1b,2020/11/3,18,1.,晚期,NSCLC,的姑息治疗,晚期、不可治愈的,NSCLC,的治疗以化疗、放疗、靶向治疗和最佳支持治疗为主，从而延长生存期，改善症状。,循证医学已确认：,化疗,是晚期或转移性,NSCLC,首选,的治疗,方法,化疗适应症：,PS,评分,2,，,重要脏器功能可耐受化疗，,鼓励患者参加临床试验,。,2020/11/3,19,2.,不适宜肺癌化疗的情况,一般状况：,KPS,60,或,PS,2,的肺癌患者不宜进行化疗，,SCLC,的化疗,PS,评分,可放宽到,3,。,血常规：,白细胞,少于,3.010,9,/L,，中性粒细胞少于,1.510,9,/L,、,血小板,少于,60 10,9,/L,，红细胞少于,210,12,/L,、,血红蛋白,低于,80g/L,的肺癌患者原则上不宜化疗。,肺癌患者,肝、肾功能,异常，实验室指标超过正常值的,2,倍，,或有严重,并发症和感染、发热，出血倾向,者不宜化疗。,2020/11/3,20,2.,肺癌化疗的原则,治疗,2,周期,后病变进展，或在化疗周期的休息期中再度恶化者，应当停止原方案，酌情选用其他方案；,每化疗,2,个周期应行,肿瘤反应性评定,，如能获得缓解或稳定可继续化疗至,4-6,周期。,化疗不良反应达,3-4,级，对患者生命有明显威胁时，应当停药，下次治疗时改用其他方案；,出现严重的并发症，应当停药，下次治疗时改用其他方案。,2020/11/3,21,2.,肺癌化疗的原则,化疗时应根据患者的年龄、耐受性、病理组织类型、分子生物学检测、机体状况和器官功能 制定方案,:,规范化和个体化,除常规应用止吐药物外，铂类药物除,卡铂,外需要水化和利尿。化疗后每周两次检测血常规。,化疗的疗效评价参照,WHO,实体瘤疗效评价标准或,RECIST,疗效评价标准。,2020/11/3,22,Karnofsky,评分,(KPS,，百分法,),60,分：生活能大部分自理，但偶尔需要别人帮助，不能从事正常工作。,50,分：生活大部分不能自理，经常治疗和护理。,Zubrod-ECOG-WHO,评分,(ZPS,，,5,分法,),2,分：能耐受肿瘤的症状，生活自理，但白天卧床时间不超过,50%,。,3,分：肿瘤症状严重，白天卧床时间超过,50%,，但还能起床站立，部分生活自理。,2020/11/3,23,WHO,实体瘤疗效评价标准,1.,完全缓解,(CR),：肿瘤完全消失,超过,1,个月,2.,部分缓解,(PR),：肿瘤最大直径及最大垂直直径的,乘积,缩小达,50%,，其他病变无增大，持续,超过,1,个月,。,3.,病变稳定,(SD),：病变两径,乘积,缩小不超过,50%,，增大不超过,25%,，,持续超过,1,个月,。,4.,病变进展,(PD),：病变两径乘积增大超过,25%,。,2020/11/3,24,RECIST,疗效评价标准,目标病灶,的评价：,完全缓解（,CR,）：所有目标病灶消失。,部分缓解（,PR,）：目标病灶,最长径之和,与,基线,状态比较，至少,减少,30%,。,病变进展（,PD,）：目标病灶最长径之和与,治疗开始之后,所记录到的,最小,的目标病灶最长径之和比较，增加,20%,，或者出现一个或多个新病灶。,病变稳定（,SD,）：介于部分缓解和疾病进展之间,2020/11/3,25,RECIST,疗效评价标准,非目标病灶,的评价：,完全缓解,(CR),：所有非目标病灶消失和肿瘤标志物恢复正常。,未完全缓解,/,稳定,(IR/SD),：存在一个或多个非目标病灶和,/,或肿瘤标志物持续高于正常值。,病变进展,(PD),：,出现一个或多个,新,病灶和,/,或已有的非目标病灶,明确进展。,2020/11/3,26,3.,晚期,NSCLC,的化疗,化疗,是晚期或转移性,NSCLC,首选,的治疗方法,以,铂类药物为基础,的,联合,化疗方案,第三代细胞毒药物与铂类联合化疗。,（第三代,非铂类,两药联合疗效低于标准含铂类方案，但毒性反应较低，可被不能耐受含铂方案的,NSCLC,者选择使用）,2020/11/3,27,3.,晚期,NSCLC,的化学治疗（,I,）,一线药物治疗,含铂两药方案为标准的一线治疗；有效率,20%-40%,。,有条件者，在化疗基础上可联合抗肿瘤血管药物。,对一线治疗达到疾病控制（,CR+PR+SD,）的患者，有条件者可选择维持治疗。,2020/11/3,28,常用的,NSCLC,化疗药,铂类,：,顺铂（缓解率高于卡铂：,30%,对,24%,）,卡铂（神经系统、耳、肾及消化道毒性较小，不需水化，但血液学毒性较大，尤其是血小板抑制）对于老年人耐受性较好,第二代非铂类,药物：,依托泊苷，,长春花碱，,异环磷酰胺，,丝裂霉素，,长春花碱酰胺等,2020/11/3,29,三代新药,：,1.,吉西他滨：抗代谢的核苷衍生物,2.,长春瑞滨：阻止微管形成,3.,紫杉醇：抗微管分裂,4.,多西他赛：抗微管分裂,5.,伊立替康：拓扑异构酶,抑制剂,有效率相似，但含多西他赛或吉西他滨方案 在疾病进展率分别减少,7%,和,12%,2020/11/3,30,常用的第三代细胞毒药,药 物,总有效率,中位生存期,不良反应,长春瑞滨,29.4%,33,周,白细胞减少,静脉炎,紫杉醇,23-63%,25.5,到,53,周,骨髓抑制，过敏，手足麻木,吉西他滨,22-32%,34,周,血小板减少、贫血，皮肤损害,多西他赛,2041%,21,到,47,周,骨髓抑制，过敏反应，水钠潴留,伊立替康,32%,42,周,骨髓抑制，腹泻,少数肺毒性：气急,2020/11/3,31,常用的,NSCLC,一线化疗方案,化疗方案,剂量（,mg/m2,）,用药时间,时间及周期,长春瑞滨,25,d1,，,d8,NP,顺铂,75,d1,q21d4,紫杉醇,135-175,d1,TP/TC,顺铂,75,d1,或卡铂,AUC=5-6,d1,q21d4,吉西他滨,1000,d1,，,d8,GP/GC,顺铂,75,d1,或卡铂,AUC=5-6,d1,q21d4,多西他赛,75,d1,DP/DC,顺铂,75,d1,或卡铂,AUC=5-6,d1,q21d4,2020/11/3,32,晚期,NSCLC,的化学治疗（,II,）,二线治疗可选择的药物包括,多,西他赛,（,75mg/m,2,，,D1,，每,3,周重复,1,次）,、,培美曲塞,（,500mg/m,2,，,D1,，每,3,周重复,1,次）,以及靶向药物,EGFR-TKI,（,厄洛替尼,、吉非替尼等）。,二线药物也包括,异环磷酰胺、吉西他滨、长春瑞滨等，但,RR,均较低。,三线药物治疗可选择,EGFR-TKI,或进入临床试验。,2020/11/3,33,培美曲塞：多靶点叶酸拮抗剂,期临床实验表明与多西他赛疗效相似：（,有效率,8.8%,和,9.1%,，中位生存期,7.9,月和,8.3,月）,、,度血液毒性,5%,及,40%,，白细胞减少所致的发热分别为,2%,和,13%,，,有,19%,患者可能出现转氨酶迅速增高，但数天能降至正常。,血液毒副反应较多西他赛轻，使患者住院时间短，使用,G-CSF,支,持的比例减少。,2020/11/3,34,目前化疗中的热点,靶向药物与一线治疗的联合可进一步提高疗效，延长生存期。,贝伐单抗,联合化疗,培美曲塞,+,卡铂与,吉西他滨,+,卡铂,效果相似，但前者毒性更低，耐受性良好，后者有更多需要输血或输血小板，腺癌应用培美曲塞效果更好,一线对二线的影响 一线,GP/GC,方案较其他方案能更显著延长二线治疗的中位生存期,2020/11/3,35,目前化疗中的热点,对维持治疗 一直有争议,维持治疗：一线化疗,4-6,周期后，达到疾病控制的患者，再继续应用毒性低、安全性好、使用方便、疗效佳的药物以巩固疗效，延长无疾病进展时间。,1,）紫杉醇,+,卡铂,/,紫杉醇：不适合,2,）吉西他滨,+,顺铂,/,吉西他滨：有效,3,）培美曲塞？临床试验正在进行,4,）靶向药物可能更理想 需要进一步研究,2020/11/3,36,非小细胞肺癌化疗疗效已进入平台期,2020/11/3,37,2020/11/3,38,4.NSCLC,的个体化靶向治疗,肺癌的治疗提倡,规范化,与,个体化,治疗模式。,个体化,是基于肺癌患者的驱动基因表达状态，即根据肺癌患者是否存在驱动基因的个体化治疗。,2020/11/3,39,4.NSCLC,的靶向治疗,靶点：,1.,表面生长因子受体,(EGFR),抑制药,EGFR Her-2 EGFR+Her-2,（即将上市）,2.,血管生成抑制药：,VEGF,3.MMP,4.,诱导凋亡,5.,其他,2020/11/3,40,靶向治疗,EGFR,突变是重要的癌症驱动因子，我国肺癌患者,EGFR,突变率达,30%,以上。不吸烟、女性、腺癌患者中比较多见，约有,50%,左右的突变率。,2020/11/3,41,化学名：吉非替尼,gefitinib,商品名：,Iressa,研究名：,ZD1839,化学名：厄罗替尼,erlotinib,商品名：,Tarceva,研究名：,OSI774,盐酸,埃克替尼,浙江贝达药业 自主研发,美国,FDA,批准其作为标准方案治疗无效的晚期的,NSCLC,二线或三线治疗方案。,表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂,（,EGFR-TKI,）,2020/11/3,42,获益人群：,亚裔、腺癌、女性、非吸烟者,全球,20,万例应用经验,总体有效率,10,19,症状改善率,35,43,肺癌症状缓解率,85, 在,10,天内,毒副反应较轻 （主要为皮疹、腹泻，对铂类耐药者也有效果）,2020/11/3,43,EGFR,抑制药,1.,西妥昔单抗（,Cetuximab, IMC-225, Erbitux,，,爱必妥,）,：,EGFR,的单克隆抗体。,适用于：,EGFR,阳性,一线治疗，与一线,含铂,化疗方案联用,二线治疗，与,多西他赛,联用,毒性反应：痤疮、感染、疲劳，少数有过敏性反应，总的耐受性良好。,2.,曲妥珠单抗：若,FISH,检测,Her-2,呈阳性，,（,Trastuzumab,Herceptin,，,赫赛汀,),3.,泰欣生,（尼妥珠单抗注射液）：鼻咽癌,2020/11/3,44,间变性 淋巴瘤 激酶（,ALK,）,EML4-ALK,融合出现在大约,3-5%,的非小细胞肺癌中，基本上不与,EGFR,突变重叠。,来自,CAP,、国际肺癌研究协会、分子病理学协会的当前草案版本,指南建议,，在所有表现,有腺癌成份,的非小细胞肺癌患者中进行,ALK,检测，不论年龄、种族、性别和吸烟史如何。,靶向治疗药：,克唑替尼,（辉瑞公司）,2011,年,8,月美国,FDA,批准,克唑替尼,用于局部晚期或转移性,ALK,阳性,NSCLC,的一线治疗。,2012,版,NCCN,指南推荐对于,ALK,阳性的,NSCLC,患者一线治疗可选择,克唑替尼,。,2020/11/3,45,血管生成抑制药（,VEGF,）,1.,贝伐单抗,(Avastin,阿瓦斯汀, Bevacizumab,rhuMab-VEGF,）：可以引起咯血、出血、高血压、蛋白尿和栓塞等血管不良事件。,要求为：初治非鳞癌，无咯血、近期大手术或外伤、消化道溃疡，无需要治疗的血栓、心功能下降等。,2,.,血管内皮抑制素,(Endostatin,，,恩度,）,2020/11/3,46,血管生成抑制药（,VEGF,）,3.,凡德他尼,(,ZD6474, Zactina),：同时作用于,VEGFR,和,EGFR,的酪氨酸激酶抑制药,故被称为双通道抑制药。它可以口服,吸收好,分布容积大,清除率高,半衰期长,体内分布广泛,可通过血脑屏障。,4.,Cediranib,（,Recentin,AZD2171,）,5.,索拉菲尼（,Sorafenib,）,6.,舒尼替尼（,Sunitinib,）,2020/11/3,47,靶向治疗在,NSCLC,治疗中的地位,目前化疗已经到了一个平台期，,与传统化疗相比它具有无可比拟的优越性，,靶向治疗的进一步研究和应用将大大地改善肺癌患者的整体生存期和生活质量,2020/11/3,48,5,、老年患者的化疗,在新诊的,NSCLC,中，超过,65,岁的占,50%,，超过,70,岁的占,30-40%,在美国，,65,岁以上的老年肺癌患者约,2/3,最终死于化疗的合并症及脏器衰竭。因老年人重要脏器储备较差，对肺癌的治疗的耐受性也差。,ASCO,指南推荐老年人及,PS=2,的患者的标准治疗方案以,单药化疗,为主,。,2020/11/3,49,多西他赛单药治疗,4,周期,2020/11/3,50,6.,并发症和转移的综合治疗,气管和主支气管的阻塞：支气管镜局部治疗，再通，放置内支架后 外放疗和,/,或后装内放疗,恶性胸腔积液：胸膜腔内穿刺抽液或置管，注入化疗药物、免疫功能调节剂或胸腔封闭治疗。胸腔热灌注治疗。,心包转移；当引起明显的心包压塞时，心包穿刺后注入化疗药（剂量为胸腔积液用量的,1/3,）,2020/11/3,51,6.,并发症和转移的综合治疗,颅内转移：,a.,原发灶控制的颅内,单个病灶,，手术后全颅放疗或全颅放疗后结合,刀治疗。,b.,多发或,弥漫转移,：全颅放疗。,c.,脑转移合并,其他部位转移或肺原发灶未控制,者：全颅放疗结合化疗。,腔静脉阻塞综合征：脱水、糖皮质激素、放疗和化疗；放置上腔静脉内支架,2020/11/3,52,6.,并发症和转移的综合治疗,骨转移：外放疗,双膦酸盐或降钙素等阻止骨溶解,肝转移：介入、放疗和其他局部治疗（如氩氦刀、微波、酒精或射频消融等）。,2020/11/3,53,小 结,肺癌的发生率与死亡率均在增加,非小细胞肺癌占肺癌的,80%,以上，诊断时约,80%,为晚期,治疗方案应,规范化和个体化,局部晚期,NSCLC,以手术、化疗和放疗相结合治疗,晚期,NSCLC,患者一般状况较好者化疗为首选，以第三代细胞毒药物联合铂类的两药方案为一线治疗，有效治疗,4-6,周期，,有条件者，在化疗基础上可联合抗肿瘤血管药物，,不能耐受化疗的予最佳支持治疗。,对于,EGFR,突变阳性或,ALK,基因阳性的,NSCLC,在化疗基础上联合靶向治疗 而发挥其优势,。,2020/11/3,54,是全球领先的,最具权威和影响广泛的临床肿瘤专业学术组织，宗旨是,预防癌症及改善癌症服务,。一年一度的,ASCO,年会汇聚了全球临床肿瘤学研究的精英，被公认为全球最重要的肿瘤学术会议,美国临床肿瘤学会,American Society of Clinical Oncology,（,ASCO,）,2020/11/3,55,ASCO 2014:,NSCLC,系统治疗进展,50,年回顾,NSCLC,：占所有肺癌的,85%-90%,也是最常见的死亡病因。,以铂类为基础的化疗疗效明显：不仅提高早期的治愈率，而且对改善晚期患者的生活质量和延长生存起到了作用。,过去,10,年里靶向药物迅速发展，抗,VEGF,药物贝伐单抗、抗,EGFR,等药物的疗效也正在接受研究性评估。,2020/11/3,56,Edelman,教授重点强调以下六方面,对淋巴结阳性的,NSCLC,尤其是肿瘤大小,4cm,时，以铂类为基础的化疗是标准治疗。,对合适（,PS 0-1,）的进展期（,期）并且没有基因突变的,NSCLC,，含铂类的双药化疗是标准治疗，不仅能延长生存，还能改善生活质量；对存在特征性基因突变的晚期,NSCLC,，针对性的靶向药物能够延长无进展生存期。,2020/11/3,57,Edelman,教授重点强调以下及方面,对合适的局部晚期患者，同步放化疗是标准治疗。,在晚期,NSCLC,，获得组织学类型（鳞或非鳞）和分子标记（,EGFR,、,ALK,、,ROS,、,RET,等）的信息，对治疗决策有重要意义。,肿瘤生物免疫治疗,在,NSCLC,有美好的前景,2020/11/3,58,Edelman,教授,总结,过去,50,年，晚期,NSCLC,治疗的有效性取得了很大进展，显著改善了患者的生命质量，延长了患者生命。,但整体而言，患者的获益还不多，癌症依然严重威胁着患者的生命。,生物学的进步以及临床试验设计的精细化，使我们在未来,10,年将取得更大进步。未来,50,年，前景必然更加光明。,2020/11/3,59,2020/11/3,60,谢谢,2020/11/3,61,