伊班膦酸钠临床应用

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,伊班膦酸钠临床应用,双膦酸盐与伊班膦酸钠简介,双膦酸盐分类,一代：,依替膦酸二钠、氯屈膦酸二钠,二代：,帕米膦酸二钠、阿仑膦酸钠、,利塞膦酸钠,三代,：伊班膦酸钠、唑来膦酸,焦磷酸盐和双膦酸盐的结构比较,O O O,R1,O,O P O P O O P,C,P O,O O O,R2,O,焦磷酸盐,双膦酸盐,双膦酸盐药物化学结构,抗骨吸收最低有效剂量（,LED,）比较（大鼠体内）,双膦酸盐,剂量（,mg/kg,）,依替膦酸,Etidronate,作用太弱，未比较,氯屈膦酸,Clodronate,作用太弱，未比较,帕米膦酸,Pamidronate,0.03,阿仑膦酸,Alendronate,0.001,利塞膦酸,Risedronate,0.0003,伊班膦酸,Ibandronate,0.0001,唑来膦酸,Zoledronate,0.0001,J Pharmacol Exp Ther. 2001 Feb;296(2):235-42.,破骨细胞,成骨细胞,巨噬细胞,肿瘤细胞,内皮细胞,双膦酸盐作用的靶细胞,抑制肿瘤细胞的自分泌活动,双膦酸盐,促进骨的二次矿化作用，高效修复溶骨病灶,抑制肿瘤细胞对骨的黏附和侵袭,抑制破骨细胞活性,双膦酸盐的生物学作用,Cancer Research,2000, 60(11):2949-2954,Cancer,2003,97(Suppl 3):840847,双膦酸盐的作用机制取决于其化学结构,不含氮的一代双膦酸盐（如依替膦酸，氯屈膦酸）被代谢成,ATP,类似物，从而抑制破骨细胞功能。,含氮的双膦酸盐因能抑制破骨细胞中的法尼基二膦酸合酶，可以干扰脂质粘着到调控蛋白上，进而引,起,破骨细胞的灭活。故其作用较不含氮双膦酸盐类药物更强。,Cancer. 2003, 97(3 Suppl):840-7.,Bone. 1999, 25(1):97-106.,双膦酸盐作用机制,双膦酸盐不能被代谢，只能以原型从肾脏排泄，排泄速度与肌酐清除率有关，并存在肾脏主动排泌。,J Clin Pharmacol. 2004 Sep;44(9):951-65.,口服吸收吸收率一般,1%,。,静脉应用,40-50%,分布于血液，半衰期,10-60,小时；其余,50-60%,分布于骨，半衰期明显延长。,药代动力学,主要应用于破骨细胞活性增强的相关疾病,预防和治疗恶性肿瘤骨转移引起的溶骨性破坏（高钙血症、骨痛、病理性骨折、脊髓压迫症）,预防和治疗骨质疏松症,治疗变形性骨炎,(,pagets,病）,良性高钙血症,小儿成骨不全,双膦酸盐的适应症,禁忌,对本品及辅料或其他双膦酸盐过敏者禁用，未纠正的低血钙者禁用 。,合并用药,本品不应与含钙溶液混合使用。,同时给予氨基糖苷类药物需谨慎。,与常用抗癌药物、利尿剂、抗生素和镇痛药物合用，没有发现明显相互作用。,禁忌与合并用药,伊班膦酸钠临床前研究,伊班膦酸钠实验室资料,伊班膦酸钠可以抑制骨基质金属蛋白酶的活性，进而抑制骨溶解过程。实验表明伊班膦酸钠可以抑制,MMP3,、,MMP12,、,MMP13,和,MMP20,等的活性。,Anticancer Drugs.2002,13(13):245-254,伊班膦酸钠可以抑制肿瘤细胞的内分泌活动，实验表明伊班膦酸钠可以抑制,PTHrP,、,VEGF,的分泌及其活性。,Ann Oncol,2003,14(7):1468-1476,Dr,Dumon,：,伊班膦酸钠通过抑制细胞繁殖和诱导凋亡 等机制,（,Mevalonate,pathway,、,Caspase-3 enzyme,）,能显著抑制,PC-3,癌细胞生长。,Eur,Urol,2004,45(4):521-528,Hiraga,T,等，伊班膦酸钠诱导转移至骨的人类,MDA-MB-231,乳腺癌细胞凋亡。,Cancer Res.2001,61(11):4418-4424,Fournier P,等伊班膦酸钠诱导内皮细胞凋亡并抑制血管形成。,Cancer Res.2002.62(22):6538-6544,伊班膦酸钠能抑制乳腺癌细胞和前列腺癌细胞对骨质的粘附和浸袭作用，即抑制了骨转移形成的早期过程。,Cancer Res. 2000,60(11):2949-2954,诱导细胞凋亡,Neader M,等,动物模型：人乳腺癌,MDA-MB-231,细胞经股动脉注入形成股骨远端与胫骨近端多发生性骨转移，成功率,95-100%,，并不伴有其他部位的病损。,未经处理：癌细胞植入,18,天后，溶骨病灶生长速度,天。,溶骨病灶完全建立之后，采用伊班膦酸钠（,10microgram/Kg,）治疗：溶骨速率减至,天。,当溶骨病灶,0.05),。,Oncologist 2006;11(Suppl 1):27-33,两组患者血清,I,型胶原蛋白,C,端肽,(S-CTX),的改变,预防芳香化酶抑制剂引起的骨质疏松症,结论：伊班膦酸钠可增加骨密度，使骨转换正常,.,Clin Cancer Res. 2008 Oct 1;14(19):6336-42,131,例乳腺癌术后服用芳香化酶抑制剂阿那曲唑,1mg/,天的绝经后妇女，其中,50,例已出现全髋或腰椎骨量减少。随机接受口服,150mg/,月伊班膦酸钠或安慰剂治疗。治疗时长,2,年。,伊班膦酸钠治疗肺癌骨转移痛,结果：,伊班膦酸钠,纠正高钙血症,疗效显著并持续有效,(,P,279,天,p,发生骨损害时间,81,天,214,天,p,Eur J Cancer Care (Engl). 2007;16(6):539-42,.,73,例结肠癌患者，随机接受,6mg,伊班膦酸或安慰剂静脉治疗,3-4,周一次。结果：伊班膦酸可有效降低骨骼患病几率，减少骨骼事件发生，推迟第一次骨骼事件发生时间。,艾本与放疗治疗恶性肿瘤骨转移,中国肿瘤临床,2004;31(7):398-401.,P,P,80,例恶性肿瘤局限性骨转移患者（乳腺癌、肺癌、前列腺癌、鼻咽癌、食管癌、直肠癌），随机分为两组，治疗组,40,例,:,艾本,静脉滴注,+,局部放疗；对照组,40,例,:,只采用局部放疗,观察期一年。,中国肿瘤临床,2004;31(7):398-401.,艾本与放疗治疗恶性肿瘤骨转移,P,P,艾本联合化疗治疗骨转移,化疗组,(n=40),：单纯化疗,艾本联合组,(n=40),：化疗,+,艾本,4mg,静滴，每,3-4,周重复,1,个周期，治疗,2,个周期。,第三军医大学学报,.,2006, 28(l8): 1903-5.,两组各指标差异显著,(,P,0.05,),80,例恶性肿瘤骨转移患者（肺癌、乳腺癌、前列腺癌、鼻咽癌、食管癌、大肠癌）随机分组：,伊班膦酸较帕米磷酸和唑来膦酸有更好的安全性资料，不损害肾功能，采用负荷剂量，即,6 mg /d,，连续,3,天，,6mg/d,连续使用,3,天每，,4,周,1,次，可使骨痛患者的疼痛分值迅速降低，甚至对鸦片抵抗的骨痛依然有效。,Ther Clin Risk Manag,2008,4(2): 453458,memo ,2009, 2(3):161165,The Oncologist. 2006, 11( suppl_1)27-33.,负荷剂量的伊班膦酸钠的安全性,负荷剂量治疗乳腺癌骨转移痛,J Clin Oncol 28, 2010 (suppl; abstr e19507),VAS,疼痛评分,结果,：,7,天内患者疼痛分值显著降低,(,P,0.05),55,例（评价,53,例）发生至少,1,处骨转移的,NSCLC,患者，随机接受静唑来膦酸,(n=26) 4mg/ 4,周,或口服 伊班膦酸（,n=27)50mg/,天,负荷剂量治疗泌尿系统癌症骨转移痛,abstract 897. Eur J Cancer 1:S270,2003 (suppl 5),Semin Oncol 2004,，,31:67-72,结果：治疗第,2,天，疼痛有效缓解率为,83%,， 其中,25,的患者疼痛完全缓解。第,3,天骨痛评分由降低到,2.5(,P,）。患者体能状态改善，,85%,的患者止痛药的使用剂量减少了,1/2,。,一项开放、前瞻性研究中，共入组了,53,例泌尿系统癌症患者，,接受伊班膦酸钠,6mg,静脉滴注治疗，连续,3,天，后续治疗,6mg,/4,周，,连续观察,20,周,负荷剂量治疗阿片类抵抗骨痛,J Clin Oncology, 2004, 22(17). 3587-92.,结果,：,7,天内患者疼痛分值显著降低,(,P,0.001),，至少,6,周观察期内止痛持续有效,，,生存质量明显提高（,P,），,未出现肾脏毒性,，药物耐受性良好。,18,例恶性肿瘤晚期骨转移患者,(,肺癌、乳腺癌、前列腺癌、肾上腺癌、脂肪肉瘤,),，应用吗啡类药物,400mg/,天止痛效果不佳，采用伊班膦酸钠静脉,4mg/,天连续,4,天强化治疗。,一名原发性甲状旁腺功能亢进女性患者，血钙高达,6mmol/L,，急性肾衰竭，透析和降钙素等常规治疗降低血钙作用短暂。基于伊班膦酸出色的肾脏安全性，给予大剂量,6mg,治疗，连续,5,天，使血钙在一定时间内维持较低水平，甲状旁腺摘除手术顺利进行，患者肾功能恢复正常，康复出院。,大剂量伊班膦酸治疗肾衰竭高钙血症,Internist (Berl).2006Mar;47(3):293-6.,伊班膦酸钠在骨质疏松治疗领域中的应用,骨质疏松症的定义,骨质疏松症,(osteoporosis),是以骨组织显微结构受损，骨矿成分和骨基质等比例的不断减少，骨质变薄，骨小梁数量减少，骨脆性增加和骨折危险度升高的一种全身骨代谢障碍的疾病。,World Health Organization (WHO), 1994,50,岁,以上,髋部骨折发生情况,万,骨质疏松白皮书,2008,年,髋部骨折流行病学,196,349,1035,0,300,600,900,1200,2006,2020,2050,髋部骨折发病率每,10,万人,骨质疏松症的诊断标准,与健康年轻人骨峰值比较,正常,BMD T,值,-1 SD,骨量低下,-2.5SD,BMD T,值,-1 SD,骨质疏松症,BMD,T,值,-2.5SD,严重骨质疏松症,骨质疏松症,+,骨折,BMD T,值,=,（实测的个体,BMD-,健康年轻人,BMD,峰值的均值）,/,健康年轻人骨量峰值的标准差,SD,WHO,规定的诊断标准如下,：,绝经后女性和,50,岁以上男性伴有以下情况时,应当接受药物治疗,已发生,(,临床或形态学,),髋骨或椎骨骨折者；,股骨颈或腰椎,T,值，除外继发原因；,低骨量,(,股骨颈或腰椎,T,值在,-1.0,-2.5,之间,),，使用,WHO,评估骨折绝对风险工具判定的,10,年髋部骨折可能性,3%,或,10,年所有骨质疏松相关骨折可能性,20%,者；,对,10,年骨折的可能性高于或低于这些水平的患者,临床医师判定和,/,或患者的选择可以进行治疗。,NOF 2010,指南需要进行药物治疗者,http:/professionals/clinical-guidelines,WHO,使用临床危险因素与股骨颈,BMD,发展出可预测,10,年内髋部及其他重要骨质疏松性骨折（包括脊椎骨折、髋部骨折、前臂和肱骨）发生的风险测量工具,FRAX,。数据模型基于来自全球包括北美、欧洲、亚洲、澳洲、等多个独立的大样本、前瞻性的人群研究原始资料和大样本的荟萃分析，最大程度上减少偏倚的影响，保证数据的有效性。,WHO,骨折风险评估工具,FRAX,model,中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志,.2008,1(1):3-8,http:/FRAX,防治骨质疏松药物,基础,药物,抑制骨吸收药,促进骨形成药,钙、维生素,D,双膦酸盐,氟制剂,SERMS PTH,降钙素,雌激素,每日口服或间断口服治疗绝经后骨质疏松症,Bone Miner Res. 2004,，,19(8):1241-1249.,FDA,于,2003,年,5,月批准了伊班膦酸钠每日口服用于预防与治疗绝经后骨质疏松症,！,2.5mg vs.,placbo P0.001 20mg vs.,placbo,绝经后妇女,2946,名，腰椎,BMD T,值,2.0(,此前至少有一处椎体骨折,),。随机接受：,安慰剂、,伊班每日一次、,20mg,伊班隔日一次，每,3,个月服用,12,次，,疗程,3,年。,每月口服一次治疗绝经后骨质疏松症,Bone Miner Res. 2005,，,20(8):1315-1322,.,FDA,于,2005,年,3,月批准了伊班膦酸钠,150mg,每月一片，治疗绝经后骨质疏松症,！,150 mg was found to be better (,p,0.001),1609,例绝经后骨质疏松症妇女，随机接受：,每日口服；,50mg/50mg,连续两天口服，每月一次；,100mg,每月一次或,150mg,每月一次口服。,每三个月静脉注射一次治疗绝经后骨质疏松症,FDA,于,2006,年,1,月批准了伊班膦酸钠,3mg/3,个月静注一次（,15-30s,），治疗绝经后骨质疏松 ！,Arthritis Rheum. 2006, 54(6):1838-46,P,DIVA,试验,: 1395,名绝经后骨质疏松症（,55-80,岁，腰椎,BMD T,值,），所有患者接受钙剂,500mg/,天和维生素,D,400IU/,天基础治疗。,降低非椎体骨折的疗效分析,Current Medical Research & Opinion 2010, 26(3), 599604.,DIVA,试验结果,非椎体骨折,post-hoc,分析,：,高剂量组：静脉治疗组（,2mg/2,月、,3mg/3,月，年累积剂量均为,12mg,）,低剂量组：每日口服组（,2.5mg/,日、年累积剂量均为,5.5mg,）,2,年后非椎体骨折发生率,骨折发生率,4.8,艾本治疗绝经后骨质疏松症的随机、开放、多中心对照试验,负责单位：北京协和医院,主要研究者：邢小平,参加单位：中国人民解放军总医院,上海交通大学附属第六人民医院,研究起止日期：,2005,年,1,月,2006,年,8,月,试验组：艾本静滴,2mg/3,月,对照组： 福善美口服,70mg/,周,艾本临床试验,主要指标骨密度结果,与基线比较： *；艾本组与福善美组比较,J Bone Miner Metab. 2010, 28(3):299-305.,骨代谢生化指标,与基线比较： *；艾本组与福善美组比较,#P0.05,，,碱性磷酸酶,型胶原羧基末端肽,J Bone Miner Metab. 2010, 28(3):299-305.,身高改变：治疗前、治疗,6,月和,12,月身高无明显改变,胸腰椎新发骨折：,X,光侧位片未发现新的胸腰椎骨折,椎体外新发骨折：未出现非暴力脆性骨折发生,SFDA,于,2009,年,1,月批准艾本,2mg,每,3,个月静滴,一次，治疗绝经后骨质疏松症 ！,身高改变、椎体及椎体外新发骨折,伊班膦酸钠降低骨折风险,四项临床试验荟萃分析：,N=8710,例,Curr Med Res Opin 2008 ,Vol. 24: 237245,降低椎体骨折发生率比较,%,椎,体,骨,折,发,生,率,本研究统计了,6,项为期三年的随机双盲试验，涉及,14087,名妇女患者，研究目的是比较几种含氮口服双膦酸盐治疗绝经期骨质疏松症，减少椎体骨折的几率。,Curr Med Res Opin. 2008; 24(9):2669-77,.,44-47%,41-49%,62%,Bone 2007;41(5):s8-15.,非,椎,体,骨,折,发,生,率,降低非椎体骨折发生率比较,口服双膦酸盐疗效比较,口服双膦酸盐依从性与疗效的关系,Mayo Clin Proc.,2006;81:101322,.,处方符合率,骨折发生率,BPs,的依从性和持续性与骨折风险间的关系,1990,年,2006,年各类有关,BPs,治疗骨质疏松症的临床报道中，对符合依从性和持续性的研究进行分析，共有,35537,名妇女进入分析系统。服药与处方符合率（,MPR,）,达,80%,以上并持续应用,BPs,药物达,24,个月的患者骨折的发生率明显低于服药与处方符合率小于,80%,的患者（,8.5%vs10.7%,，）。,BMC Musculoskelet Disord 2007.8(1):97,依从性差与,BPs,疗效丢失的关系,在对,8822,名新应用,BPs,的患者进行的研究中发现：,MPR80%,的,BPs,患者骨折的风险性比,MPR80%,的患者降低了,45%,，而,MPR20%,的人群骨折的风险性比,MPR90%,的人群高,80%,。结论为：,BPs,药物的依从性与临床疗效间关系密切。要想获得最佳的临床疗效，必须重视,BPs,药物的依从性。,Osteoporos Int,静脉伊班膦酸钠的依从性,依从性,Clin Ther 2008;30(4):605-21,p,0.001,结论：伊班膦酸钠具有最佳用药间隔，依从性最好。,543,例由于每日或每周口服阿仑膦酸或利塞膦酸产生胃肠道反应而终止治疗的患者，自愿选择每月一次,口服伊班膦酸钠,或,每三月一次静脉伊班膦酸钠,治疗，疗程一年。,治疗男性骨质疏松症,J Endocrinol Invest. 2003;26(8):728-32.,治疗后各部位骨密度（,BMD,）增加情况：,部位,BMD,增加,p,-,值,腰椎,6.71.5%,p, 0.001,大转子,3.20.8%,p, 0.05,14,名原发性骨质疏松症男性患者，平均年龄,5712,岁（范围：,40-73,岁），所有患者应用钙和维生素,D,，同时接受伊班膦酸钠,2mg/3,个月静脉治疗，为期,2,年以上,。,预防男性骨质丢失,Bone. 2010, 46( 4):970-6,.,伊班组,BMD,增加差异显著,p,132,例男性骨量低下者（年龄,30,岁，原发性、特发性、性机能减退导致），在口服,1000mg/,日钙和,VitD400IU/,日的基础上，随机接受口服伊班膦酸钠,150mg,或安慰剂治疗，疗程,12,个月。,治疗皮质激素引起的骨质疏松症,Osteoporos Int. .2003;14(10):801-7,.,两组各部位骨密度变化差异显著（,p,）,115,例皮质激素引起骨质疏松症,(CIO),的患者（,L2-4T,值,-2.5,男性,53,例、女性,62,例），均每日补充钙剂,500mg,，分别接受静脉滴注,伊班膦酸钠,2mg/3,个月或口服阿法骨化醇,1g/,天，,治疗,3,年。,p,p,治疗皮质激素引起的骨质疏松症,治疗,3,年患者疼痛缓解及发生新椎体骨折情况,结论：伊班膦酸钠可明显增加患者骨密度，降低椎骨骨折发生率。,Osteoporos Int. 2003;14(10):801-7.,治疗透析患者骨量丢失,J Nephrol. 2008, 21(4):510-6.,治疗前,治疗后,p,-,值,羟基磷灰石钙,88.9431.68,93.5135.36,p,=0.032,腰椎,BMD T,值,-3.08 1.11,-2.781.27,p,90,mL,/min,，,4.9% ),轻度肾功能不全,(60-90,mL,/min ,44.5% ),，中度,(30-60,mL,/min,，,50%),严重（,30,mL,/min,，,0.4%,）。,不同肾功能肿瘤患者中双膦酸盐推荐用量,Ann Oncol. 2009 Aug;20(8):1303-17.,Oncologist. 2005;10 Suppl 1:19-24.,肌酐清除率,(ml/min),60,帕米膦酸二钠,不推荐,延长输注时间,90mg 2-4h,唑来膦酸,不推荐,3.0-3.5mg,4mg 15min,伊班膦酸钠,2mg 1h,4 mg 1h,6mg 15min,国外：,一项伊班膦酸钠治疗多发性骨髓瘤肾脏安全性开放性研究中，入组,21,例患者，血清肌酐清除率为,8-120ml/min,，其中，,4,例肾功能正常，,17,例已有不同程度的肾功能损害，接受伊班膦酸钠,6mg,、,30,分钟静滴治疗，用药,72h,血肌酐和,GST,水平无明显改变。,Cancer Treat Rev 2005;31(suppl 1):S45.,血肌酐,aGST,伊班膦酸钠在肾功能受损患者中的应用,已有代偿性肾功能损害的泌尿系统肿瘤的患者，使用负荷剂量的伊班膦酸钠（每天,6mg,*,3,天），持续监测血清肌酐水平,28,天，无一例肾功能受损的报道。,Oncologist. 2005;10 Suppl 1:14-8.,血肌酐,负荷剂量的伊班膦酸钠肾脏安全性,国外关于双膦酸盐药物安全性的警示信息,颌骨坏死,2005,年,5,月，,FDA,发布信息：静脉注射双膦酸盐癌症患者身上发现颌骨坏死症状，,帕米膦酸二钠和唑来膦酸的制药厂商已修改其说明书,。美国牙科杂志又发布研究结果：,阿仑膦酸钠,可能增加颌骨坏死风险。,2010,年底，英国药品和健康产品管理局和相关生产企业联合发布药品安全性信息：,舒尼替尼合并双膦酸盐,药物治疗时出现颌骨坏死的病例。,肌肉骨骼痛,2008,年,1,月，美国,FDA,发布双膦酸盐药物可能导致,严重肌肉骨骼痛,的警示信息。,2010,年,1,月，,FDA,称所有的双膦酸盐药物说明书的警示部分,均会添加用于治疗骨质疏松症时可能出现,大腿骨的非典型骨折风险,的信息。,食道癌,自,1995,年,10,月阿仑膦酸钠上市至,2008,年,5,月， 美国,FDA,收到,23,例食道癌报告，其中,21,例将,阿仑膦酸钠,作为怀疑药品，,2,例为并用药品；另外，欧洲和日本也收到,31,例患者服用阿仑膦酸钠后被诊断出食道癌的报告。,2010,年,11,月，英国药品和健康产品管理局也发布了,口服双膦酸盐药物,可能导致食道癌的风险警示信息。,肾功能衰竭,2005,年,8,月，加拿大卫生部发布消息警告,唑来膦酸导致肾功能衰竭的危险,，并提请注意制药厂商修改唑来膦酸注射液的有关内容。,中国医学论坛报,2011-4-21,SFDA,药品不良反应信息通报（第,37,期）（,20110415,）,关注双膦酸盐药物的严重不良反应,（国内）,截至,2011,年,2,月底，国家药品不良反应监测中心共收到双膦酸盐药物相关不良反应报告,1072,例，涉及不良反应,1351,例次；严重病例,67,例，占,6.25%,。,主要不良反应包括发热、呕吐、皮疹、腹泻、头晕、腹痛、肌肉骨骼痛、疼痛、头痛、过敏样反应、胸痛、流感样症状、溃疡性口炎、低钙血症、心悸、厌食、消化不良、水肿、眼部症状等。其中骨骼肌肉损害,191,例次、食道损害,53,例次、肾功能损害,20,例次、下颌骨损害病例,3,例次。,尽管所有的双膦酸盐药物都存在上述风险，但每个品种出现风险的概率并不相同。,建议：切监护患者健康状况，应针对患者不同状况调整治疗方案，避免或减少不良后果的发生。,中国医学论坛报,2011-4-21,1,2,国际公认伊班膦酸钠的肾脏安全性最好,伊班膦酸钠首剂反应少、不良反应轻微,双膦酸盐是恶性肿瘤骨转移和骨质疏松症的标准治疗药物,总 结,4,3,5,仅伊班膦酸钠可采用“负荷剂量” ，且安全性好,伊班膦酸钠为作用强度高的第三代双膦酸盐,Thank You!,Thank You !,不尽之处，恳请指正！,