时间药理学及药物评价

单击此处编辑标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,时间药理学与药物评价,“As more and more promising results accumulate in chromopharmacology, dosing time can influence desired effects and adverse reactions of drugs. The right time of administration, just like the right dose, can determine whether the therapy will be of benefit or harm for human beings”.,目 录,天人感应与生物钟,生物节律与时间药理学,择时用药：合理用药的新途径,时间药理学：药物评价的新启发,一、天人感应与生物钟,1. 生命：宇宙的产物,万物皆动、皆变、皆生、皆灭,生命循环：兴盛停滞衰亡,2. 时空变换与生物荣衰、生命健康,地球绕地轴自转,458.8m/sec,地球绕太阳公转,30km/sec,太阳绕银河系公转,250km/sec,银河系向长蛇星座移行,600km/sec,3. 生命的适应策略,内平衡（homeostasis）,4.天人感应、天人合一：人与自然的关系,古希腊哲学最高境界：,认识自己,古中国哲学最高境界：,天人合一,“易经”：人与环境（哲学、社会层面）,八卦：天、地、雷、风、水、火、山、泽,自然法则与人文法则的结合,”如果人类有智慧可言的话，中国的易经应该是唯一的智慧宝典“。（荣格）,”内经“：人与环境（生存、健康层面）,阴阳、五行、天干、地支、气血流注,天人相应，生气通天，脏气法时,因时制宜,5.中医时间医学成就,时间单位,年、季、月、昼夜、甲子（60年）、属相（12年）、时辰（2h）,12时辰,“盖天有12次，日月所止舍”（郑玄）,天体分12等分，即12辰，“天步”。,12时,平旦、日出、食时、隅中、日中、日映、下晡,黄昏、合夜、人定、夜半、鸡鸣,12辰,子、丑、寅、卯、辰、巳、午、未、申、酉、,戊、亥,特点：,突出人与自然关系,根据太阳活动规律,根据人类活动规律,可因季节、区域变化而不同,中医对生物节律的认识,节律的普遍性,节律成因的内、外因综合性,环境对节律的影响,整体对节律的调节,6.生物节律（,biological rhythm,）,生物钟（,biocolock,）,生命基本特征：生命活动的时间有序性,（1）生物节律广泛性,存在于各类生物的生命活动,表现在生命活动的各种层次,植物：向日葵、牵牛花、苔藓类,动物：候鸟、爬行动物、鱼类,人类：生死、体温、血压、精神、情绪,（2）生物节律多样性,宏观：,器官功能、生理功能,微观：,内源介质、生化指标、细胞、亚细胞水平,频率：,年、月、日、时、分、秒、毫秒,图1 部分生理生化指标昼夜节律峰值时,表1 常见生物节律,（3）节律参数,周期（,period，P,）：,变量重复一次经历时间,频率=1/周期,振幅（,amplitude，A,）：,周期变化幅度,（峰值谷值）/2,均值（,mesor，M,）：,变量平均值,相位（,phase,）：,峰（谷）值在周期中出现时间,余弦法（,cosinor,）：,y= M+Acos(t+),= 360/ 24h = 15/ h,图2 余弦节律图,图3 余弦节律图,二、生物节律与时间药理学,1.时间药效学与时间毒理学,生物节律见于：,激素分泌、递质释放、受体敏感性、亲和力,酶活性、免疫功能、神经活动,精神、情绪、运动,病原生物、细胞增殖,表2 毒性呈昼夜变化的部分药物,表3 致敏性呈昼夜变化的部分药物,表4 药效呈昼夜变化的部分药物,表5 各类受体的生物节律性,2. 时间药动学,生物节律、生活习惯对药物ADME影响,吸收：进食时间、质量，胃肠pH、血流量,分布：组织血流、血清蛋白、膜通透,代谢：肝血流量、肝酶活性,排泄：肾功能、肾血流量,表6 血药浓度呈昼夜变化的部分药物,（1）,Clofarabine Mortality,Acute Toxicity,Clofarabine,330mg/kg, ip,Mice , n=20,y,=0.517+0.125cos(15/h185）（p0.01, ANOVA),3、 实 例,65%,40%,50%,60%,45%,50%,Clofarabine,LD,50,mice，ip,t=1.93,（2）,Clofarabine Sub-acut Toxicity,contral,contral,dosing,p0.01,dosing,Clofarabine 50mg/kg,ip,15d，mice, n=20,WBC,Cr,Clofarabine 50mg/kg, ip, 15d，mice, n=20,P0.05,P0.05,ALT,AST,P0.05,P0.05,Clofarabine 50mg/kg, ip, 15d，mice, n=20,Liver,Spleen,P0.05,P0.01,Clofarabine 50mg/kg, ip, 15d，mice,n=20,Organ Coefficient,（3）Valproic Acid pharmacokineties,Valproic acid 50mg/kg, iv,ICR mice, n=10,Time (min),Valproic acid plasma level,Valproic acid,osmotic miuipump (1.062mg/h),Constant-rate administration,ICR mice , n=10,y=35.8+13.9cos(15/h .t - 236),55.112.3mg/L,25.66.0mg/L,Tramadol kinetic parameters (52mg/kg, ip, n=20),Tramadol Mortality and blood levels,Tramadol 185mg/kg , ip,Mice, n=20,y=77.5+13.0cos(0.26t-0.46),Tramadol 33mg/kg, ip,Mice, n=10,y=6.60+1.55cos(0.26t-0.002),(p0.05),（4）Clofarabin Effect on EAC Mice,BW,increment,survival time,P0.05,Clofarabine 40mg/kg, ip, 5d,EAC mice, n=15,P0.01,WBC,Cr,Clofarabine 40mg/kg ,ip, 5d,EAC mice , n=15,P0.01,P0.05,Irbesartan Effect,SHR rat, n=6,Y=209.5+163cos(0.26t-0.25) (p0.01),Y=125.3+9.2cos(0.26t-0,18) (p0.05),Irbesartan 50mg/kg, ig, 5d,Plasma angiotensin levels,Irbesartan 50mg/kg, ig, 3wks,n=6,典出：,证治准绳,功效：,祛湿化浊、行气解郁、通络除滞,主治:,骨伤、软组织损伤,择时用药：,平旦鸡鸣时,（5）鸡鸣散 Ji-MingSan ( JMS ),药理实验,镇静,止痛、抗炎、利尿、抗凝血,JMS Analgesic Effects,hot-plate method,Acetic acid method,JMS 7.5mg/kg, ig，4d,mice, n=10,JMS 7.5mg/kg, ig,mice, n=10,JMS Anti-inflamatory Effect,JMS 5.8mg/kg,ig,7d,rat, n=10, 10% egg white, 0.1ml,(voixpedis swelling method),P0.01,P0.05,JMS Diuretic Effect,JMS 5.8mg/kg , ig,rat, n=10,(metabolic cage method),JMS Anticoagulation Effect,(clotting time method),JMS 7.5ml/kg, ig, mice, n=10,4. 疾病发生的时间节律,中医关于疾病发生、加剧的昼夜节律、季节节律,哮喘病：夜喘,关节炎：晨僵,精神病：春季,抑郁症：秋冬,图14 某些疾病发作、恶化的昼夜节律,表7 可望进行时间治疗的疾病,三、择时用药：合理用药的新途径,1. 择时用药：中医治疗学的重要原则,子午流注,冬病夏治,午时茶、鸡鸣散、桂枝汤,2. 按机体功能节律择时用药,糖皮质激素8：00一次用药,溃疡病睡前用药,型糖尿病按血糖节律用药,3. 按疾病节律择时用药,关节痛凌晨用药,强光照射治抑郁症,按细胞增殖周期抗癌“波浪式给药”,按免疫节律设计器官移植时间,4.按药效-药动-毒性节律择时用药,四、时间药理学：药物评价的启发,毒性的昼夜节律变化 LD,50,昼夜波动,药动学的昼夜节律变化 稳态水平不稳,药效学的昼夜节律变化 观测指标差异,季节节律的影响,1. 时间因素对研究的影响,2. 授时因子的控制,光照、温度、湿度,进食进水：时间、质量、方式,社会因素：群养、隔离、性别,声响、操作、电磁场、经纬度,平行对照、同步对照,环境因素的周期变化可被生物感知并成为感知时间进程的信号,3. 新仪器、药物开发,（1）腕表（Actigraph）,监测基本生物节律,（2）人工胰,按胰岛素分泌、进餐、活动规律择药,（3）程控多速道药泵（Melodie）,个体化给药,包括口服、注射、植入、透皮、眼用制剂,维拉帕米渗透片（Searle）,维拉帕米择时崩解片,西咪替丁双层片,酮洛芬洛药亲水凝胶片,茶碱控释微丸,4. 择时释药系统,Thank you for your attention!,