心脑血管疾病防治抗血小板临床治疗

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,心脑血管疾病防治,抗血小板临床治疗走过,40,年,中国正在经历传染性疾病到,非传染性慢病的快速健康转型期,据,Lancet,最新,GBD,研究报道，中国非传染性疾病发生率已逐渐超过感染性疾病，,2010,年中国卒中死亡人数为,170,万，是第一位死因，但与,1990,年相比卒中死亡率已有所下降，但基数巨大；,2010,年缺血性心脏病死亡人数约,95,万，死亡率较,1990,年仍有显著的提升,Rapid health transition in China, 19902010: findings from the Global Burden of Disease Study 2010.,Lancet,2013; 381: 19872015,2,中国正处于快速健康转型期，,如何实现“心脑血管健康梦”？,健康是“中国梦”的重要组成部分，中国正在经历经济快速发展期，老龄化、城市化带来的心脑血管健康问题也是前所未见的。,面对快速增长的心脑血管发病率，如何提高心脑血管病患者生存率，改善其生活质量是实现“心脑血管健康梦”的关键。,The Lancet, Volume 381, Issue 9882, Page 1959, 8 June 2013,对于,CVD,二级预防也应吸取欧美国家的先进疾病管理经验。,3,对于已是慢病化的欧美国家,心脑血管疾病死亡率正在逐步降低,欧美国家经济较发达，很早步入非传染性慢病时代，随着治疗的进步，近年来,Circulation. 2010;121:586-613,卒中死亡率,冠心病死亡率,美国冠心病与脑卒中死亡率变化趋势,Circulation. 2004;109:1101-1107.,欧洲冠心病死亡率变化趋势,冠心病死亡率,/10,万人,男性,女性,4,欧美国家心脑血管死亡率降低溯源启示：重视二级预防,英国和威尔士一项大规模调查发现，,19812000,年,CHD,死亡率降低原因归因于,CHD,危险因素的控制，即二级预防治疗非常重要，其中阿司匹林在,CHD,二级预防中起到了关键性的作用，预防的死亡例数甚至超过,ACEI,和受体阻滞剂等常规治疗药物,Circulation. 2004;109:1101-1107.,延缓或预防死亡例数,治疗率,患者例数,治疗手段,绝对风,险降低,最佳,估计值,最小,估计值,最大,估计值,心肌梗死后二级预防,血运重建术后二级预防,所有二级预防,5,系统回顾研究发现：近半个世纪以来,卒中复发率降低主要归因于降压及抗血小板治疗,汇总,59,项自,1960,至,2009,年公布的脑卒中,RCT,研究，,n=66157,。,结果发现，,90,年前后，抗血小板使用从,39.8%,提升到,88.9%,，平均血压也从,154.9/90.5,下降至,144.5/ 83.8 mmHg,，糖尿病和血脂异常也各有增加，但多元回归分析结果仅血压降低和抗栓治疗（主要为阿司匹林）有关,Circulation. 2011;123:2111-2119.,年卒中复发率,年致死性,卒中发生率,年血管事件,发生率,入选研,究数量,入选研,究数量,入选研,究数量,抗栓治疗,高血压，,%,年龄，岁,性别，,%,吸烟，,%,血脂异常，,%,糖尿病，,%,6,心脑血管抗血小板治疗的发展历程概述,血小板的激活有若干途径和靶点，因此抗血小板治疗也发展出多种途径,阿司匹林,ADP,受体拮抗剂,噻氯吡啶,非噻氯吡啶,GP IIb/IIIa,抑制剂,尚未广泛用于临床,血栓烷受体拮抗剂,凝血酶受体拮抗剂,血小板,Clinical Hemorheology and Microcirculation 53 (2013) 8196,7,临床抗血小板治疗,40,年话从头,Peter Elwood,教授,受英国朴茨茅斯以为血液病学医生,John OBrien,提出小剂量阿司匹林,(,乙酰水杨酸,),对血栓形成可能有预防作用的启发，,Peter Elwood,等最早对阿司匹林治疗心肌梗死进行了随即对照研究,他们收集了南威尔士,6,所医院确诊心肌梗死的出院患者，确认没有禁忌症后予阿司匹林或安慰剂治疗，,1970,年，研究入选了第一位受试者，至,1973,年，共,1200,多例心肌梗死患者参与研究，,1974,年该研究在,BMJ,杂志发表，距今已,40,年。,J R Soc Med 2006;99:586588,8,累积死亡率,%,首项心肌梗死患者应用阿司匹林二级预防的随机对照研究：显著降低死亡风险,Br Med J. 1974 Mar 9;1(5905):436-40.,N=1239,近期发生心肌梗死的患者,最长随访,30,个月,12%,25%,34%,阿司匹林使用时间越长，,MI,后生存获益越明显,随访时间（月）,9,阿司匹林奠定心脑血管疾病,二级预防抗血小板治疗基础,经几十年的临床应用，阿司匹林在心脑血管疾病二级预防累积了大量证据。,2009,年,ATT,汇总了其中,16,项,RCT,研究，结果表明使用阿司匹林进行心脑血管疾病二级预防可使,20%,主要冠脉事件,19%,卒中,9%,血管性死亡,Lancet 2009; 373: 184960,meta分析，入选16项心脑血管二级预防研究，43000人年,10,从单一抗血小板到双联抗血小板时代,对,ACS,等严重血管事件高危以及行,PCI,患者，单一抗血小板治疗尚不足够，继,2001,年,CURE,研究公布起，,ACS,治疗进入了阿司匹林联合,ADP,抑制剂的双联抗血小板研究历程,阿司匹林,阿司匹林,+,氯吡格雷,主要终点累积发生率,随访时间（月）,n=12562,，,NSTE-ACS,患者，出现症状后,24,小时内与阿司匹林或阿司匹林,+,氯吡格雷治疗,312,个月，主要终点为心血管源性死亡、非致死性心肌梗死或脑卒中,N Engl J Med 2001;345:494-502.,20%,心血管源性死亡、非致死性心肌梗死或脑卒中风险,11,新型抗血小板药物出现,为心脑血管疾病抗栓治疗再添利器,Drugs 2012; 72 (16): 2087-2116,替格瑞洛,坎格雷洛*,普拉格雷,氯吡格雷,直接作用,药物前体,血小板内,血小板外,ADP,受体,起效慢，常规剂量约,5,日起效,部分患者存在氯吡格雷代谢不良的现象,与,PPI,可能有药物相互作用,不可逆的与,P2Y,12,受体结合，需长时间停药才能清除其影响,目前临床常用的,ADP,受体拮抗剂（氯吡格雷），虽然疗效肯定，但使用上有一定的局限性：,促使研发出,不经,/,较少经体内代谢或可逆的,与,P2Y,12,受体结合的抑制剂，丰富了临床抗血小板治疗选择,肠内吸收,肠内吸收,无活性代谢物,酯酶,肝脏,CYP,代谢,肝脏,CYP,代谢,肝脏,CYP,代谢,可逆的结合,可逆的结合,*目前只能经静脉使用,12,但新型抗血小板药物也是一把双刃剑,N Engl J Med 2007;357:2001-15.,N=13608,，中高危,ACS,患者，计划行,PCI,，在阿司匹林基础上随机予普拉格雷或氯吡格雷治疗,TRITON-TIMI 38,研究提示，尽管新型抗血小板药物较氯吡格雷抗血小板疗效更佳，但大出血风险也显著增加，临床使用应更为谨慎,疗效终点：,心血管源性死亡、非致死性心肌梗死或非致死性脑卒中,安全性终点：大出血,终点事件发生率，,%,13,CHANCE,研究开启双联抗血小板,在小卒中,/TIA,急性期和二级预防早期的探索,阿司匹林,75mg/d,氯吡格雷单药治疗期,首剂：氯吡格雷,300 mg,小卒中,/TIA,发作后,24 h,内,氯吡格雷,+,阿司匹林,第,1,天,第,21,天,3,个月,氯吡格雷,75 mg/d,首剂：阿司匹林,75300 mg,40,岁,小卒中指非致残性脑卒中，,NIHSS,评分,3,分,实际双抗治疗期,出于双抗出血风险较高的考虑，双抗组在治疗,21,天时停止使用阿司匹林,n=5170,疗效比较：,双抗组90天时卒中（缺血和出血）发生率显著低于阿司匹林单药组，相对风险降低32%(HR=0.68, P .001),安全性比较：,两组严重出血风险相似，均为0.2%,双抗组轻度出血发生率高于阿司匹林单药组（1.2% vs 0.7%）,TIA:,短暂性脑缺血发作,指伴有局灶症状的短暂的脑血液循环障碍，症状和体征在,24,小时内消失,。,14,抗血小板治疗已成为欧美心脑血管病,指南更新最频繁的领域之一,血栓形成是心脑血管疾病的共同病生理特征，抗血小板治疗是的基础治疗之一,新型抗血小板药物,不断问世，其在冠心病治疗中的,地位,尚有争议,普拉格雷,替格瑞洛,PCI抗血小板治疗选择及时长,争论仍是临床热点问题,临床证据,不断丰富,冠心病、TIA、脑卒中急性期和二级预防抗栓相关大型临床研究和后续分析不断公布,各指南对抗血小板治疗进行持续更新,15,欧美,STEMI,指南,抗血小板治疗之“变”与“不变”,STEMI指南,2008 ESC,2012 ESC,2013 AHA/ACC,直接PCI,阿司匹林,阿司匹林150325mg,IA,阿司匹林150325mg嚼服,IB,162325 mg负荷剂量,IB,未变,P2Y12受体抑制剂,口服负荷剂量(300mg，600mg更佳)氯吡格雷,IC,未使用过氯吡格雷、无TIA/脑卒中病史、年龄75岁使用75mg,IB,在阿司匹林基础上联合氯吡格雷,IA,年龄75,前14天300mg；年龄75,不使用负荷剂量,IA,长期,阿司匹林,终身75100mg/d阿司匹林维持,IA,终身75100mg/d阿司匹林维持,IA,81325 mg/d终身维持,IA,未变,双抗(阿司匹林+一种P2Y12受体抑制剂),氯吡格雷 75mg/d持续12个月,IIaC,普拉格雷/替格瑞洛优于氯吡格雷,IA,氯吡格雷或普拉格雷,DES:双抗维持治疗至少1年;,BMS双抗维持治疗最短1个月，推荐1年,IC,双抗治疗疗程延长，并增加普拉格雷/替格瑞洛,双抗应持续12个月,IC,BMS双抗治疗最短 1个月,IC,DES双抗治疗最短6个月,IIbB,16,欧美,NSTEMI/UA,指南,抗血小板治疗之“变”与“不变”,AHA NSTEMI/UA指南,2007,2011更新,2012更新,急性期抗血小板治疗,阿司匹林,立即给予阿司匹林,IA,立即给予阿司匹林,IA,立即给予阿司匹林,IA,未变,P2Y12受体抑制剂,介入,在阿司匹林基础上可联合负荷剂量氯吡格雷,IA,在阿司匹林基础上可联合负荷剂量氯吡格雷,IA,在阿司匹林基础上可联合负荷剂量氯吡格雷、普拉格雷、替格瑞洛中的一种,IB,加入普拉格雷和替格瑞洛，与氯吡格雷并列,证据等级下调,保守治疗,在阿司匹林和抗凝基础上，联合负荷剂量氯吡格雷,IA,在阿司匹林和抗凝基础上，联合负荷剂量氯吡格雷,IA,在阿司匹林和抗凝基础上，联合负荷剂量氯吡格雷或替格瑞洛,IB,长期维持,阿司匹林,75162 mg，终身,IA,75162 mg，终身,IA,75100 mg，终身,IA,推荐未变，,剂量有所变化,P2Y12受体抑制剂,未置入支架,联合氯吡格雷至少1个月，持续1年,IB,联合氯吡格雷持续至12个月,IB,联合氯吡格雷或普拉格雷持续至12个月,IB,加入普拉格雷和替格瑞洛,BMS推荐的应用时长略有变化，证据级别下调,置入支架,BMS：至少1个月,IA,BMS：阿司匹林+氯吡格雷至少1个月；DES至少1年,IB,氯吡格雷/普拉格雷或替格瑞洛；DES至少12个月，BMS持续12个月,IB,DES：持续1年,IB,双嘧达莫,不推荐使用,IIIB,不推荐使用,IIIA,不推荐使用,IIIB,未变,17,二级预防,指南,2006 AHA/ASA,2008 ACCP,2008 ESO,2008 AHA/ASA,2011 AHA/ASA,抗血小板治疗地位,对非心源性缺血性脑卒中/TIA患者，抗血小板治疗优于抗凝 IA,不推荐阿司匹林+氯吡格雷进行抗血小板治疗 IIIA,未变,长期抗血小板初始治疗,阿司匹林50325 mg/d，或,IIaA,阿司匹林50100 mg/d，或,IA,优先使用阿司匹林38 300 mg/d + ERDP 200 mg bid，或氯吡格雷 75 mg/d;,IA,阿司匹林50325,IA,阿司匹林,IA,三种药物并列到阿司匹林+ERDP、氯吡格雷优选，再到并列，并对三种药物进行分别评价，其中阿司匹林仍是证据最详实的抗血小板药物,ERDP+阿司匹林，或,ERDP+阿司匹林200/25 mg，或,ERDP+阿司匹林,氯吡格雷,IIaB,氯吡格雷,氯吡格雷,阿司匹林可作为替代治疗,氯吡格雷,ERDP+阿司匹林,IB,抗血小板药物比较,ERDP+阿司匹林可替换阿司匹林单药,IIaA,ERDP+阿司匹林优于阿司匹林单药,IA,ERDP+阿司匹林/氯吡格雷优于阿司匹林单药,IA,ERDP+阿司匹林由于阿司匹林,IIaA,抗血小板药物选择应基于患者危险因素特征、花费、耐受性等,氯吡格雷可考虑替换阿司匹林单药,IIbB,氯吡格雷优于阿司匹林单药,2B,氯吡格雷可考虑替换阿司匹林单药,IIbB,欧美指南对卒中,/TIA,抗血小板治疗推荐的“变”与“不变”,18,抗血小板治疗走过,40,年：,阿司匹林被证实具有更全面的心血管保护作用,血小板,激活,活化的白细胞,粘附分子,/,炎性因子,内皮功能障碍,生成活性氧自由基,氧化应激,加速动脉粥样硬化进程,平滑肌增殖,炎细胞趋化,阿司匹林,动脉粥样硬化病生理改变,阿司匹林,J Atheroscler Thromb, 2005;12: 185190.,阿司匹林抗血小板外获益,内皮保护,抗炎,抗氧化应激,抗血管重构,19,抑制血小板激活,抑制血管炎症因子,抗氧化应激,保护血管内皮功能,促进,NO,释放,抑制平滑肌细胞增殖,逆转血管重构,减少斑块面积,稳定斑块,减少心血管事件,心肌梗死,卒中,心血管死亡,阿司匹林,高血压,/,糖尿病,/,血脂异常,/,吸烟,/,肥胖,/,早发冠心病家族史,/50,岁以上,阿司匹林作用于,动脉粥样硬化全程是,CVD,全面获益的基础,20,反观我国抗血小板二级预防治疗现状,Lancet. 2011 Oct 1;378(9798):1231-43.,抗血小板药物使用率（,%,）,我国部分农村及城市社区抗血小板药物的使用情况,虽优于南亚、非洲等地，但与北美、欧洲、南美、中东还有一定的差距,PURE,研究,入选,3,个高收入国家、,7,个中等偏上收入国家、,3,个中等偏下收入国家和,4,个低收入国家的,628,个城市和农村社区共入选,153 996,例成年受试者。,21,即使是三甲医院,抗血小板使用率、规范程度也不理想,王拥军,.,缺血性脑卒中患者二级预防中抗血栓药物使用现况调查,.,中华老年心脑血管病杂志,.2006,5.,N=607,，缺血性脑卒中患者，某三甲医院神经内科调查结果,26.9%,未接受任何抗栓治疗,34.7%,阿司匹林剂量,40 mg,22,依据指南推荐,规范抗血小板治疗,可显著改善我国冠心病预后,中国31省市ST段抬高型ACS住院患者治疗现状分析,北京大学学报.2011,43(3):440,阿司匹林,受体阻滞剂,ACEI,再灌注治疗,住院期间死亡风险降低,60%,60%,70%,70%,中国冠心病二级预防架桥工程研究协作组,;,全国三级医院及二级医院各32家,n=3233,STE-ACS,住院期间死亡多因素回归分析,23,总结,抗血小板治疗已经历了40年，抗血小板从单一到双联抗血小板策略，已成为心脑血管二级预防的基础治疗手段,从阿司匹林到新型抗血小板药物，抗栓作用越来越显著，但同时出血风险也在增加，权衡出血与抗栓的获益是临床医生的面临的新问题,抗血小板药物需遵循指南推荐，提高心脑血管二级预防抗血小板使用率并规范其应用，使心脑血管患者获益最大化,24,阿司匹林肠溶片简要处方,详细处方资料请参阅药品说明书。本简要处方资料仅供医学药学专业人士阅读。,【,药品名称,】,通用名：阿司匹林肠溶片,【,成份,】,主要成分：阿司匹林,【,性状,】,本品为白色肠溶包衣片，除去包衣后显白色。,【,规格,】100mg,【,适应症,】,降低急性心肌梗死疑似患者发病风险，预防心肌梗死复发，中风的二级预防，降低短暂性脑缺血发作（,TIA,）及其继发脑卒中的风,险，降低稳定性和不稳定性心绞痛患者的发病风险，动脉外科手术或介入手术后，预防大手术后深静脉血栓和肺栓塞，降低心血管危险因素者（冠心病家族史、糖尿病、血脂异常、高血压、肥胖、抽烟史、年龄大于,50,岁者）心肌梗死发作的风险。,【,用法用量,】,预防心肌梗死复发、中风的二级预防、降低,TIA,及其继发脑卒中的风险、降低稳定性和不稳定性心绞痛患者的发病风险、动脉外科或介入手术后：每天,100-300mg,；降低心血管危险因素者心肌梗死发作的风险：每天,100mg,。,【,不良反应,】,上下胃肠道不适，罕见的胃肠道炎症、胃十二指肠溃疡。非常罕见的可能出现胃肠道出血和穿孔；过敏反应包括哮喘症状，轻度至中度的皮肤反应；极罕见的一过性肝损害伴肝转氨酶升高。,【,禁忌症,】,对阿司匹林或其它水杨酸盐，或药品的任何其它成份过敏；水杨酸盐或含水杨酸物质、非甾体抗炎药导致哮喘的历史；急性胃肠道溃疡；出血体质；严重的肾、肝、心功能衰竭；与氨甲蝶呤合用；妊娠的最后三个月。,【,注意事项,】,下列情况时使用阿司匹林应谨慎：对止痛药,/,抗炎药,/,抗风湿药过敏，或存在其它过敏反应；胃十二指肠溃疡史，包括慢性溃疡、复发性溃疡、胃肠道出血史；与抗凝药合用；对于肾功能或心血管循环受损的患者，乙酰水杨酸可能进一步增加肾脏受损和急性肾衰竭的风险；肝功能损害；阿司匹林可能导致支气管痉挛并引起哮喘发作或其它过敏反应；由于阿司匹林对血小板聚集的抑制作用可持续数天，可能导致手术中或手术后增加出血。,【,贮藏,】,密封、在,25,以下保存。,【,包装,】,铝塑包装。,30,片,/,盒,【,有效期,】60,个月,【,执行标准,】,进口药品注册标准,JX20120237,【,进口药品注册证号,】H20130192,【,药品批准文号,】,国药准字,J20130078,【,生产企业,】Bayer .,【,修改日期,】2013,年,06,月,25,日,25,谢 谢,26,Backup,27,延伸讨论,心脑血管二级预防策略未来,发展趋势,是什么？,我国心脑血管二级预防抗血小板治疗现状亟待改善，如何贯彻指南推荐的,规范使用,？,28,PLATO,研究,:,新型抗血小板药物的优势,主要终点发生率,(%),氯吡格雷,替格瑞洛,月,在阿司匹林基础上，替格瑞洛显著降低,ACS,患者,PCI,术后,1,年内血管源性死亡、心肌梗死或卒中风险,N Engl J Med. 2009 Sep 10;361(11):1045-57.,29,