糖尿病肾病DiabeticNephropathy

Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,糖 尿 病 肾 病,Diabetic Nephropathy,WHO Report 1997. World Health Organisation. Geneva 1997,Estimated prevalence (millions),1995,2000,2025,0,10,20,30,40,50,60,70,80,Africa,America,Europe,Southeast Asia,Estimates of diabetes,p,revalence,in world regions,50,100,World,150,200,250,300,350,流 行 病 学,糖尿病肾病约占糖尿病的 1/3,新诊断的,ESRD,中糖尿病肾病接近一半,USRDS 2000 Annual Data Report,在 2001年, 41,312 位糖尿病患者因合并终末期肾病开始接受治疗,2001年用于治疗肾衰的花费是$228 亿,Incidence Rates of Reported ESRD by Primary Diagnosis,United States Renal Data System (USRDS),2000 Annual Data Report ,Diabetes,50%,Hypertension,27%,Glomerulonephritis,13%,Other,10%,Primary Diagnoses for Patients Who Start Dialysis,United States Renal Data System (USRDS) 2000 Annual Data Report ,流 行 病 学,致,ESRD,病因中糖尿病所占比例,中国 5%,台湾 26%,日本 28%,评估流行病学中存在的问题,既往,T2DM,使用胰岛素治疗的部分患者被归为,T1DM,接受了肾移植治疗的,T2DM,患者中25%患其他慢性肾病,（原有肾病基础者，,DM,加快其肾病进程）,T2DM,患者致,ESRD,升高的可能原因,T2DM,患病率高（部分原因是由于人口年龄）,糖尿病诊断延迟,高血糖、高血压控制不理想,心血管死亡率减低，病人生存时间延长,转诊至肾专科医生的比例增高,DN,病因及发病机理,多因素综合作用,糖代谢异常,血流动力学改变,细胞因子的作用,基因背景,发病机理-基因背景,致病基因,易感基因,ACE,基因,DD,型和,GLUT1,基因,XBa-I（-）,等位基因与中国人糖尿病肾病的发生明显相关,不同基因背景导致的钠-锂反转运体活性异常与糖尿病肾病的发生有关,发病机理-,糖代谢异常,多元醇（山梨醇）代谢通路的激活,蛋白激酶,C（PKC）,糖基化终末产物（,AGEs）,葡萄糖转运蛋白（,GLUT1）,发病机理-,血流动力学改变,全身高血压影响,肾内血流动力学改变,发病机理-,细胞因子的作用（1）,肾小球血流动力学,胰岛素样生长因子（,IGF-1）、,血小板来源生长因子（,PDGF）,细胞肥大,转化生长因子（,TGF-）、IGF-1,细胞外基质代谢,TGF-、IGF-1、PDGF,发病机理-,细胞因子的作用（2）,细胞增殖,PDGF、,成纤维细胞生长因子（,FGF）,胰岛素信号传递,肿瘤坏死因子（,TNF-）、IGF-1,细胞凋亡,TNF-、TGF-1,发病机理-,TGF-1,TGF-1,为细胞因子网络中的核心因子,促使肾脏细胞肥大,增加系膜细胞胞外基质产生；增加基质降解酶抑制物活性、抑制基质降解酶合成而减少细胞外基质的降解,糖尿病,肾脏局部活性因子,血管紧张素,血栓素,内皮素,PDGF,PKC,TGF-,ECM,合成,肾小球高滤过,高血糖,AGE,ECM,降解,肾小球硬化,肾小球肥大,Role of Angiotensin II in Chronic Renal Disease,Adhesion molecules,Chemotactic factors,Cell growth,Apoptosis,TGF-, CTGF,PAI-1,Glomerular capillary,pressure,Single nephron GFR,Macrophage,infiltration,Angiotensin II,Mechanical stress,Mesangial changes,Oxidative stress,Proteinuria,NF-,B activation,Glomerulosclerosis,& Tubulo-interstitial,fibrosis,Renal,disease,Nephron,loss,Adapted from Berk B. 2001.,Angiotensin II: Role in Renal Injury,Angiotensin II,AT,1,R,AT,2,R,NF-,B,TNFR1,TNFR2,Angiotensinogen,Fibroblasts,Proliferation and differentiation,Matrix,FIBROSIS,Inflammation,Cellular adhesion molecules,Tubule cells,TNF-,+,+,Profibrotic cytokines,Ang-,致,DN,的可能机制,血流动力学效应,非血流动力学效应,*,系统性高血压,*,系统和肾内血管收缩,*,肾小球毛细血管压和渗透性增加,*,系膜细胞收缩导致滤过表面积减少,*,致肾脏肥大和细胞增殖,*,刺激细胞外基质合成,*,抑制细胞外基质降解,*,刺激细胞因子（如：,TGF-，VEGF，,内皮素）产生,*,刺激过氧化物产生,糖尿病肾病,（,DN）,的自然病程,DN,病程中的主要特点是尿白蛋白排泄率,（,AER）,和肾小球滤过率,（,GFR）,改变,Mogensen,曾根据,T1DM,的病理生理过程将,DN,分为,5,期，它在一定程度上也适用于,T2DM,糖尿病肾病,期-,高功能/肾肥大期,肾脏肥大，,RBF、GFR,增加,1型,GFR,增加20%40%,2型,GFR,增加15%（,Pima Indian），,可能与年龄有关,尿蛋白排泄率正常，应激时（,运动、血糖控制不良、发热、高血压）,增加,血压正常,胰岛素治疗后，肾脏肥大、高灌注、高,GFR,可逆转,1型糖尿病,GFR150,170ml/min,者易发生糖尿病肾病,糖尿病肾病,期-,正常白蛋白尿期,GFR,正常或增高,尿蛋白排泄率（,UAE）,正常，剧烈运动后可增高,病程大于2年者运动后,UAE,可明显增加,病程小于2年者,UAE,无明显增加,血压正常,基底膜增厚，系膜基质增加,糖尿病肾病,期-,早期糖尿病肾病,糖尿病10年以上进入早期糖尿病肾病,固定的微量白蛋白尿（尿,AER30mg/24h,或,20g/min,）,肾小球和肾小管基底膜增厚，肾小球和肾小管上皮细胞肥大，系膜基质增宽（最有意义）,小动脉壁玻璃样变,GFR,升高或正常,血压可升高但仍在正常范围（140/90,mmHg），,夜间血压不降,57,年后进入第期,糖尿病肾病,期-,临床糖尿病肾病期（1）,糖尿病15年后,大量白蛋白尿，尿,AER300mg/24h,或蛋白尿500,mg/24h,血压升高,肾组织呈弥漫性或结节性肾小球硬化，小管间质纤维化和早期动脉粥样硬化,GFR,降低,，,血肌酐仍正常，肾功能进行性减退,糖尿病肾病,期-,临床糖尿病肾病期（2）,经4-6年后发展至晚期糖尿病肾病（期）,肾综水平的蛋白尿,明显高血压,肾功能减退速度受血压高和蛋白尿程度影响,未经治疗者，,GFR,下降速度约10-12,ml/min/year,纠正代谢紊乱和降压治疗后，,GFR,下降速度约5.3- 5.7,ml/min/year,糖尿病肾病,期-,终末期肾功能衰竭,再经13年发展至,ESRD,由于肾小球闭锁，尿蛋白可减少,糖尿病肾病伴其他表现（1）,肾动脉狭窄（加速型动脉粥样硬化）恶性高血压，应用,ACEI,后发生,ARF,泌尿系反复细菌和真菌感染，可并发肾乳头坏死、肾内或肾周围脓肿,尿潴留（梗阻性肾病、糖尿病性膀胱病变、前列腺肥大）,糖尿病肾病伴其他表现（2）,高钾血症,型肾小管酸中毒：易发生于原有高血压和肾功能不全病人，由于低肾素、低醛固醛血症或酮固酮对远端肾小管泌钾部位的作用障碍,容量缺失、,ACEI、,肝素、,NSAID、-B、,储钾利尿剂可导致严重高钾血症,糖尿病肾病伴其他表现（3）,并发急性肾衰,尿路感染、肾乳头坏死,梗阻性肾病,造影剂肾病： 伴高血压和肾功能不全者发生率为100%,ACEI ，NSAID,血容量、滥用利尿剂、胃肠麻痹致呕吐、自主神经障碍致腹泻、高血压、心力衰竭,0,2,5,11-23,13-25,15-27,开始出现,糖尿病,开始出现,蛋白尿,血肌酐,升高,ESRD,早期肾病,微量白蛋白尿,血压升高,高血压,功能改变,GFR,可逆性白蛋白尿,肾体积,结构改变,肾小球基底膜厚度,系膜扩张,DN,的自然病程,DN,的病理,DN,早期（、期，临床静止期）,期,GFR、,不伴或极少有肾结构改变,期 肾小球基底膜增厚、系膜基质扩张,DN,临床期 （ 期）,肾结构和功能改变可能被逆转,系膜基质扩张进展、毛细血管腔闭塞形成结节（,Kimmelstiel-Wilson）,和弥散性肾小球硬化,DN,的病理,DN,临床晚期（、期）,肾结构和功能改变不可被逆转？,入、出球动脉受累和细胞外蛋白及,IgG,沉积增多,GBM THICKENING,MESANGIAL SCLEROIS- DIFFUSE- NODULAR(KWL),FIBRIN CAP/CAPULAR DROP,ARTERIOLAR HYALINOSIS,INTERSTITIAL FIBROSIS,ISHEAMIC CHANGES,PYELONEPHRITIC CHANGES.,DN,的病理,糖尿病肾病的临床诊断（1）,DN,期,99,TC-DTPA（,99,锝-二乙三胺五乙酸）一次性静脉注射法测定,GFR,DN,期,肾活检是最可靠的方法,（肾小球基底膜增厚、系膜扩张）,DN,期,微量白蛋白尿（24小时尿,mg/24h,、,阶段尿,g/min,、,随机尿,g/,mg,肌酐,）,糖尿病肾病的临床诊断（2）,晨尿白蛋白/肌酐比值30,mg/g,作为检测微量白蛋白尿的筛选方法,微量白蛋白尿可以是高血压的表现,30%的2型糖尿病肾病病人可没有视网膜病变,20%糖尿病肾病病人可同时有原发性肾小球疾病,糖尿病病人有白蛋白尿而无视网膜病变者应作肾活检,、期糖尿病肾病伴有红细胞管型、白细胞或白细胞管型者需除外多发性骨髓瘤、淀粉样变、,HIV,相关性肾病，亦需肾活检,2型糖尿病伴蛋白尿患者肾活检的指征,病史小于5年,肾炎性沉积物（异型红细胞、棘红细胞、各种管型、部分为红细胞成分）,无糖尿病肾病史,蛋白尿快速增加（数周内）,蛋白尿5,g/24h,有蛋白尿但无视网膜或周围神经病变,不伴蛋白尿但肾功能下降,不明原因的肾功能快速减退,影响糖尿病肾病自然病程的因素,年龄、性别,糖尿病病程,基因（家族和种族）,代谢紊乱的控制,血压,吸烟,蛋白质摄入量,血脂异常,蛋白尿,糖尿病肾病的防治,DN,防治措施,控制高血糖,治疗高血压,饮食疗法,保护肾功能,（包括减肥、戒烟、纠正血脂紊乱等）,控制高血糖,DCCT,强化胰岛素治疗在初级预防中可使微量白蛋白尿发生率降低34%，但仍有16%的病人发生微量白蛋白尿，这些病人血糖控制仍不理想（15030,mg/dl），,未达到126,mg/dl，,也与遗传因素有关,UKPDS,严格控制高血糖能使微量白蛋白尿发生率降低33%，降低2型糖尿病患者,DN,的发生,% relative risk reduction,P=0.03,P0.01,P1,Yr),总量 减少,减少 下降,*,Ravid et al,Ann Int Med,1993 94,有 有,没有,Lebovitz et al,Kid Int,1994 121,有,有,没有,Bakris et al,Kid Int,1996 52,有,有,没有,Ahmad et al,Diab Care,1996 103,有,有,没有,Nielsen et al,Diabetes,1997 43,有,有,没有,UKPDS et al,Br Med J,1998 758,有,有,没有,Fogari et al,J Hum Hypertens,1999 107,有,有,没有,ABCD,Diab Care,2000 470,有,有,没有,Ruggenenti et al (REIN) 352(27)*,没有 有,有*,Am J Kid Dis,2000 MICRO-HOPE*,Lancet,2000 3577,有 没有,有*,sAIPRI Maschio et al,N Engl J Med 1996,504,有,有 有,*,终末期肾病的危险性下降 (肾移植或透析,),* 352名患者中只有27位,(8%)是,2型糖尿病患者,* 研究中雷米普利与安慰剂相比肾透析的危险性没有减少 (,p = 0.70),ACEI,对2型糖尿病是否可明显降低ESRD的危险？,*,AHT =,其他,抗高血压治疗(,除外,ACEIs, ARBs,和,CCBs).,AHT =,其他,抗高血压治疗 (,除外,ACEIs, ARBs,和,DHP CCBs).,AHT =,其他,抗高血压治疗 (,除外,ACEIs,和,ARBs).,临床试验,例数,诊断,随机,分组,主要,终点,IDNT,1715,2,型,糖尿病,伴,肾病,伊贝沙坦,/,氨氯地平,/,安慰剂,+,AHT*,终末期,肾病,2,x,肌酐,死亡率,IRMA 2,590,2,型,糖尿病,伴微量白蛋白尿,伊贝沙坦,(150,mg)/,伊贝沙坦,(300,mg)/,安慰剂,+,AHT,进展至,蛋白尿,RENAAL,1513,2,型,糖尿病,伴,肾病,氯沙坦,/,安慰剂,+,AHT,终末期,肾病,2,x,肌酐,死亡率,MARVAL,332,2,型,糖尿病,伴,微量白蛋白尿,代文,/,氨氯地平,UAER,ARBs,在,糖尿病肾病中的临床研究,(,ASH 2001,),2004年ADA治疗指南（一）,1.,ACE,抑制剂和,ARBs,可用于治疗白蛋白尿,/,肾病：,l,对有高血压的,1,型糖尿病伴不同程度白蛋白尿患者，,ACE,抑制剂能延缓肾病进程。,（,A,）,l,对有高血压的,2,型糖尿病伴微量白蛋白尿患者，,ACE,抑制剂和,ARBs,均显示能延缓进展至大量白蛋白尿。,（,A,）,l,2,型糖尿病有高血压、大量白蛋白尿、肾功能不全者（,Scr,1.5mg/dl,），,ARBs,能延缓肾病进程。,（,A,）,2. 如其中一类药物不能耐受，可换用另一类药物。,（,E,）,2004年ADA治疗指南（二）,3.,有关减缓肾病进展方面，二氢吡啶类钙通道抑制剂用于初始治疗与安慰剂相比无明显效果；在肾病中使用应限于已用,ACE,抑制剂或,ARBs,治疗而需要进一步降低血压时。,（,B,）,4.,涉及白蛋白尿或肾病，当患者不能耐受,ACE,抑制剂和,/,或,ARBs,，,可使用非二氢吡啶类钙通道抑制剂、,-,受体阻滞剂或利尿剂。,（,E,）,5.,一旦发展至临床肾病期，应限制蛋白质摄入至,0.8,克,/,公斤体重,/,天（占每日热卡的,10%,），即目前的成人推荐每日蛋白允许量。对选择性病人进一步限制蛋白质摄入量可能有助于延缓,GFR,的下降。,（,B,）,2004年ADA治疗指南（三）,6.,若使用,ACE,抑制剂或,ARBs,，,应监测血钾水平以防发展成高钾血症。,（,B,）,7.,当,GFR,下降至,60,ml/min/1.73m,2,，,或处理高血压、高血钾有困难时，应请有经验的糖尿病肾病医生会诊。,（,B,）,使用,ACEI、ARB,注意事项,监测血钾水平,监测肾功能，若,Scr,上升幅度35%时应停药,CCBs,CCB,在糖尿病肾病防治中的作用不及,ACEI,明确,非二氢吡啶类或长效制剂以扩张出球小动脉为主，有减少肾小球内压力、减少蛋白尿的作用，其疗效与,ACEI,相近,短效二氢吡啶类如心痛定以扩张入球小动脉为主，使肾小球内压力升高，加重蛋白尿的程度；抑制胰岛素释放,糖尿病患者使用,CCB,应首选硫氮卓酮和尼卡地平,利尿剂,噻嗪类利尿剂降压肯定,发生低血钾可抑制胰岛素分泌,使用过量有诱发高渗性非酮症性昏迷的可能,-,受体阻滞剂,抑制胰岛素分泌,掩盖低血糖症状,延迟低血糖恢复,减少周围组织血流，加重间歇性跛行,血脂升高,支气管痉挛,使用外源性胰岛素时，对血糖升高的作用可忽略，但应防止低血糖,选择性,1-,受体阻滞剂副反应轻,-,肾上腺素能阻滞剂,可提高胰岛素敏感性，对防治高血糖有利,可降低总胆固醇和提高高密度脂蛋白胆固醇,饮 食 治 疗,低蛋白饮食：,0.8克/公斤体重/天,0.6克/公斤体重/天 +,-,酮酸,其他治疗措施,调脂治疗：他汀类,醛糖还原酶抑制剂,氨基胍,谢 谢,