新版ALD与NAFLD诊疗指南解读

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,新版,的解读,浙江大学医学院附属第一医院,厉有名,(,温州,2010-7-4),诊疗指南的历史沿革,1995,年,7,月：提出酒精性肝病诊断要点,2001,年,8,月：制定酒精性肝病诊断标准,(,草案,),2002,年,10,月：明确酒精性肝病诊断标准,2006,年,3,月：制定酒精性肝病诊疗指南,2010,年,3,月：新版,一，新版,中华肝病杂志,2010, 18(3):167170,本稿修订主要在,2006,年,2,月“,ALD,诊疗指南”修订稿的基础上进行的,;,参考了“美国,2009,年版,ALD,指南”的最新进展,;,按照循证医学原则修订了本稿。,修订说明,主要内容,流行病学,危险因素,临床诊断标准,影像学诊断,组织病理学诊断,治疗,流行病学,增加了流行病学内容,美国,2009,年版,ALD,指南对,ALD,流行病学的进行了详细的描述；,中国大陆对,ALD,流行病学调查也作了一些地区性的工作。,流行病学,我国尚缺乏,ALD,的全国性大规模流行病学调查资料；但各地一些流行病学调查为全国,ALD,状况提供了一些参考 。,(1992,年,),中国,9,个城市,4,种职业人群酒依赖协作研究。,浙江 、西安、湖南等地,ALD,流行病学研究报道。,吉林大学的,ALD,临床资料研究。,中国心理卫生杂志, 1992,6:112.,中华肝脏病杂志, 2003,11:647-649.,中华肝脏病杂志,2002,10:467-468.,中国医师杂志，,2005,，,7,：,426-427.,白求恩医科大学学报，,1998,，,24,：,652-653,吉林医学，,2004,，,25:40-42.,我国酒精性肝病的流行病学现状,已有相关资料,尚缺相关资料,我国各地区的酒精性肝病流行病学调查情况：,四川,湖南,浙江,上海,北京,吉林,内蒙古,陕西,浙江省酒精性肝病流行病学调查,浙江，,2000,年，厉有名等,约,2,万人的流调结果显示,:,(1),人群,ALD,患病率为,4.34%;,(2) 29.39%,的嗜酒者出现不同程度的肝脏损害。,中华肝脏病杂志,2003, 11:647-649.,不同性别酒精性肝病及各分型患病率,分 型,男性,女性,轻度酒精性肝损伤,1.80 %,0.06 %,酒精性脂肪肝,1.35 %,0.16 %,酒 精 性 肝 炎,2.24 %,0.08 %,酒精性肝硬化,0.97 %,0.11 %,总 患 病 率,6.36%,0.42 %,浙江省酒精性肝病流行病学调查结果,中华肝脏病杂志,2003, 11:647-649.,全国酒精性肝病的多中心调查分析,-7,家医院,2000-2004,年,902,例回顾性分析,占同期住院肝病患者的病例构成比：,2.4% , 2.7%, 2.8%, 3.4%, 4.3%,年龄：,40-49,岁者居多,每日饮酒量：,80-159,克,饮酒年限：,20-29,年者居多,合并症： 乙醇相关性精神障碍,19.7%,乙醇戒断综合征,11.9%,乙醇性肌病,10.8%,乙醇性心肌病,4.6%,乙醇性胰腺损害,3.1%,中华消化杂志,2007, 27: 231-234,主要内容,流行病学,危险因素,临床诊断标准,影像学诊断,组织病理学诊断,治疗,危险因素,增加了危险因素内容,美国,2009,年版,ALD,指南对,ALD,危险因素进行了详细的描述；,中国大陆对,ALD,危险因素作了详细的解说。,危险因素,参考“美国,2009,年版,ALD,指南”的危险因素分析，结合国内外最新研究成果基础上，提出了十个,ALD,相关危险因素。,饮酒量、饮酒年限、酒精饮料品种、饮酒方式、性别、种族、肥胖、肝炎病毒感染、遗传因素、营养状况。,危险因素,影响酒精性肝损伤进展或加重的因素很多，目前国内外研究已经发现的危险因素主要包括：,危险因素,酒精性肝损伤有阈值效应，即达到一定饮酒量或饮酒年限，肝损害风险就会大大增加（,）。但研究显示饮酒与肝损害的剂量效应关系并不十分明确（,）。,不同的酒精饮料对肝脏所造成的损害也有差异（,）。饮酒方式也是肝损伤的一个危险因素，空腹饮酒较伴有进餐的饮酒方式更易造成肝损伤（,）。,女性对酒精的肝毒性更敏感，与男性相比，更小剂量和更短的饮酒期限就可能出现更重的酒精性肝病（,）。饮用同等量的酒精饮料，男女血液中酒精水平明显有差异（,-2,）。,危险因素,种族,(-2),、遗传,(),、个体差异,(),也是酒精性肝病的重要危险因素。,酒精性肝病病死率的上升与营养不良的程度相关,(),。维生素,A,缺乏或维生素,E,水平的下降，可能加重肝损害,(),。富含多不饱和脂肪酸的饮食可促进酒精性肝病的进展，而饱和脂肪酸可对酒精性肝病起保护作用,(),。肥胖可增加酒精性肝病进展的风险,(),。,肝炎病毒感染与酒精对肝损害起协同作用,(),，在肝炎病毒感染基础上饮酒，或在酒精性肝病基础上并发,HBV,或,HCV,感染，都可加速肝病的发生和发展。,危险因素,饮酒量、饮酒年限,根据流行病学调查，对一地区人群来说，酒精所造成的肝损伤是有阈值效应的，即达到一定饮酒量或饮酒年限，就会大大增加肝损害风险。,当然,对个体来说，这并不是绝对的。国内外研究发现饮酒与肝损害的剂量效应关系并不明确。,World J Gastroenterol, 2008, 14:2255-2261.,Hepatology, 1996,23:1025-1029.,J Hepatol, 2004,41:25-30.,危险因素,饮料种类、饮酒方式,酒精饮料品种较多，不同的酒精饮料对肝脏所造成的损害也有差异。,饮酒方式也是酒精性肝损伤的一个危险因素，空腹饮酒较伴有进餐的饮酒方式造成的肝损伤更大。,Hepatology, 2002,35:868-875.,World J Gastroenterol, 2004, 10:2423-2426.,危险因素,性别,女性对酒精介导的肝毒性更敏感，与男性相比，更小剂量和更短的饮酒期限可能就出现更重的酒精性肝病。,饮用同等量的酒精饮料，男女在血中酒精浓度水平明显有差异。,Alcohol Clin Exp Res, 2001,25:40S-45S.,Alcohol Clin Exp Res, 2001, 25:502-507.,危险因素,种族、遗传、个体,种族、遗传以及个体差异也是酒精性肝病的重要危险因素。,汉族人群的酒精性肝病易感基因,ADH2,、,ADH3,和,ALDH2,等的等位基因频率以及基因型分布不同于西方国家，可能是中国嗜酒人群酒精性肝病的发病率低于西方国家的原因之一。,并不是所有的过量饮酒者都会出现酒精性肝病，这只是发生在一小部分人群中，这表明同一地区人们之间还存在着个体差异。,Alcohol Alcohol,1995,30:675-680.,Chin Med J (Engl), 2002, 115: 1085-1087.,Ann Epidemiol, 1997, 7:542-549.,危险因素,营养不良、肥胖,酒精性肝病死亡率的上升与营养不良的程度相关。,维生素缺少如维生素,A,的缺少或者维生素,E,水平的下降，也可能潜在加重肝脏疾病。,富含多不饱和脂肪酸的饮食可促使酒精性肝病的进展，而饱和脂肪酸对酒精性肝病起到保护作用。,肥胖或体重超重可增加酒精性肝病进展的风险。,Alcohol Clin Exp Res 1995;19:635-641.,Clin Liver Dis, 2005, 9:67-81.,Hepatology, 1998, 28:901-905.,World J Gastroenterol, 2008, 14:2255-2261.,危险因素,肝炎病毒感染,肝炎病毒与酒精对肝脏损害起协同作用。,在肝炎病毒感染基础上饮酒，或在酒精性肝病基础上并发,HBV,或,HCV,感染，都可加速肝脏疾病的发生和发展。,J Hepatol, 1999, 31 Suppl 1:113-118.,主要内容,流行病学,危险因素,临床诊断标准,影像学诊断,组织病理学诊断,治疗,临床诊断标准,世界各地现有的诊断标准，都设定了相关的饮酒量的危险阈值。,澳大利亚,男 平均,40g/,天；大量饮酒史,60g/,天；每周,5,天以上饮酒。女 平均,20g/,天；大量饮酒史,40g/,天；每周,5,天以上饮酒。,美国,男 平均,60g/,天；女 平均,48g/,天,日本,男,:,平均,80g/,天；且连续,5,年以上；女性比男性量低。,英国,男 平均,30g/,天；女 平均,20g/,天,中国大陆,男 平均,40g/,天；女 平均,20g/,天 超过,5,年；或两周内有大量饮酒史，,80g/,天。,台湾,男 平均,30g/,天；女 平均,20g/,天,40,克酒精的酒：,=333,毫升（黄酒，葡萄酒）,=1250,毫升（啤酒）,=125,毫升（,40,度白酒）,=100,毫升（,50,度白酒）,临床诊断标准,1.,长期饮酒史或,2,周内大量饮酒史,符合饮酒量阈值,(),。,2.,临床症状非特异性,(),。,3. AST,、,ALT,、,GGT,，,TBil,，,PT,，,MCV,和,CDT,等指标升高。其中,AST/ALT2,、,GGT,和,MCV,升高为酒精性肝病的特点,(-2),。,4.,肝脏超声或,CT,检查有典型表现,(-2),。,5.,排除嗜肝病毒现症感染以及药物、中毒性肝损伤和自身免疫性肝病等,(),。,符合第,1,、,2,、,3,项和第,5,项或第,1,、,2,、,4,项和第,5,项可诊断酒精性肝病；仅符合第,1,、,2,项和第,5,项可疑诊酒精性肝病。符合第,1,项，同时有病毒性肝炎现症感染证据者，可诊断为酒精性肝病伴病毒性肝炎。,临床诊断标准,临床分型：,轻症酒精性肝病：生化、影像学和组织学检查基本正常或轻微异常。,酒精性脂肪肝：影像学符合脂肪肝标准，,ALT,、,AST,或,GGT,可轻微异常。,酒精性肝炎：血清,ALT,、,AST,升高和血清,TBil,明显增高，可伴有发热、外周血中性粒细胞升高。重症酒精性肝炎是指酒精性肝炎患者出现肝功能衰竭的表现。,酒精性肝硬化：有肝硬化的临床表现和血生化指标的改变。,主要内容,流行病学,危险因素,临床诊断标准,影像学诊断,组织病理学诊断,治疗,影像学诊断,(,一,),超声显像诊断,具备以下三项腹部超声表现中的两项者为弥漫性脂肪肝：,肝脏近场回声弥漫性增强，回声强于肾脏；,肝脏远场回声逐渐衰减；,肝内管道结构显示不清。,影像学诊断,(,二,) CT,诊断,弥漫性肝脏密度降低,肝脏与脾脏的,CT,值之比小于或等于,1,。,弥漫性肝脏密度降低，肝,/,脾,CT,比值,1.0,但大于,0.7,者为轻度；,肝,/,脾,CT,比值,0.7,但大于,0.5,者为中度；,肝,/,脾,CT,比值,0.5,者为重度。,主要内容,流行病学,危险因素,临床诊断标准,影像学诊断,组织病理学诊断,治疗,组织病理学诊断,酒精性肝病病理学改变主要为大泡性或大泡性为主伴小泡性的混合性肝细胞脂肪变性。,依据病变肝组织是否伴有炎症反应和纤维化，可分为；单纯性脂肪肝、酒精性肝炎、肝纤维化和肝硬化。,酒精性肝病的病理学诊断报告应包括肝脂肪变程度,(F0,4),、炎症程度,(G0,4),、肝纤维化分级,(S0,4),。,主要内容,流行病学,危险因素,临床诊断标准,影像学诊断,组织病理学诊断,治疗,评估方法,关于评价肝病严重程度及存活率主要提出了三种方法：,Child-Pugh,积分系统、,Maddery,判别函数（,DF,）、,MELD,分级。,患者的,DF,得分大于或等于,32,时，死亡风险程度最高，有研究表明一个月的死亡率高达,30-50%,。尤其是，既有肝性脑病又,DF,分值升高的患者风险最高。,MELD11,也被用于预测患者预后差的指标。,治疗原则,戒酒和营养支持,减轻酒精性肝病的严重程度,改善已存在的继发性营养不良,对症治疗酒精性肝硬化及其并发症,治疗方法,戒酒,药物治疗,营养支持,ALD,抗氧化剂,抗纤维化药物,抗炎药物,细胞膜保护剂,糖皮质激素,其它药,治疗方法,1.,戒酒：戒酒是治疗酒精性肝病的最重要的措施,(),。,2.,营养支持：酒精性肝病患者需要良好的营养支持，应在戒酒的基础上提供高蛋白、低脂饮食,并注意补充维生素,B,、维生素,C,、维生素,K,及叶酸,(-2),。,3.,药物治疗,(1),糖皮质激素可改善重症酒精性肝炎（有脑病者或,Maddrey,指数,32,）患者的生存率,(),。,(2),美他多辛可加速酒精从血清中清除，有助于改善酒精中毒症状和行为异常,(),。,治疗方法,3.,药物治疗,腺苷蛋氨酸治疗可以改善酒精性肝病患者的临床症状和生化指标（,I,）。,多烯磷脂酰胆碱对酒精性肝病患者有防止组织学恶化的趋势,(),。,治疗方法,3.,药物治疗,其它类药,:,双环醇治疗可改善酒精性肝损伤（,-2,）,甘草酸制剂、水飞蓟素类和还原性谷胱甘肽等药物有不同程度的抗氧化、抗炎、保护肝细胞膜及细胞器等作用,临床应用可改善肝脏生化指标（,-2,-3 ),治疗方法,3.,药物治疗,其它类药,:,双环醇治疗可改善酒精性肝损伤（,-2,）,甘草酸制剂、水飞蓟素类和还原性谷胱甘肽等药物有不同程度的抗氧化、抗炎、保护肝细胞膜及细胞器等作用,临床应用可改善肝脏生化指标（,-2,-3 ),。,但不宜同时应用多种抗炎保肝药物,以免加重肝脏负担及因药物间相互作用而引起不良反应,(),。,治疗方法,3.,药物治疗,(6),酒精性肝病患者肝脏常伴有肝纤维化的病理改变，故应重视抗肝纤维化治疗,(),。,4.,积极处理酒精性肝硬化的并发症,(),。,5.,严重酒精性肝硬化患者可考虑肝移植,(-2),。,二,新版,中华肝病杂志,2010, 18(3):163166,主要内容,流行病学,自然转归,诊断策略,治疗对策,流行病学,肥胖症患者,SFL,（,60-90%,）、,NASH,（,20-25,）及肝硬化（,2-8,），,2,型糖尿病和高脂血症患者,NAFLD,患病率分别为,28%,55%,和,27%,92%,。,患病率,主要死因,NAFLD,国内,15%,恶性肿瘤和,动脉硬化性心血管疾病,欧美,2033%,危险因素,NAFLD,危险因素包括高脂肪高热量膳食结构、多坐少动生活方式，,IR,和代谢综合征及其组组分（肥胖、高血压、血脂紊乱和,2,型糖尿病）。,主要内容,流行病学,自然转归,诊断策略,治疗对策,自然转归,NAFLD,患者肝病进展速度主要取决于初次肝活检组织学类型，,NAFL,常呈静止状态，随访,10-20,年肝硬化发生率低（,0.6-3%,），而,NASH,患者,10-15,年内肝硬化发生率高达,15-25%,。,NAFLD,与代谢综合征互为因果，,NAFLD,可能比,BMI,所反映的总体肥胖和腰围所提示的内脏性肥胖更能预测危险因素聚集。即使是体重正常的,NAFLD,患者，随访,6-15,年,2,型代谢综合征、糖尿病和冠心病发病率亦显著增高 。,主要内容,流行病学,自然转归,诊断策略,治疗对策,诊断标准,临床诊断：明确,NAFLD,的诊断需符合以下,3,项条件：,（,1,）无饮酒史或饮酒折含乙醇量小于,140 g/wk,（女性, 70 g/wk,）；,（,2,）除外病毒性肝炎、药物性肝病、全胃肠外营养、肝豆状核变性等可导致脂肪肝的特定疾病；,（,3,）肝活检组织学改变符合脂肪性肝病的病理学诊断标准。,诊断标准,鉴于肝活检组织学诊断难以获得，,NAFLD,工作定义为,（,1,）肝脏影像学表现符合弥漫性脂肪肝的诊断标准且无其他原因可供解释；和（或）,（,2,）代谢综合征相关组分患者出现不明原因血清,ALT,和（或）,AST,、,GGT,持续增高半年以上。,减肥和改善,IR,后，肝酶异常和影像学脂肪肝改善甚至恢复正常者明确,NAFLD,的诊断。,排除标准,在将影像学或病理学脂肪肝归结于,NAFLD,之前，需除外慢性丙型肝炎、,ALD,、自身免疫性肝病、肝豆状核变性等可导致脂肪肝的特定疾病；除外药物、全胃肠外营养、炎症性肠病、甲状腺功能减退症、柯兴氏综合征、乏,脂蛋白血症以及一些与,IR,相关的综合征等可导致脂肪肝的特殊情况。,排除标准,在将血清转氨酶和（或）,GGT,增高归结于,NAFLD,之前，需除外病毒性肝炎、,ALD,、自身免疫性肝病、肝豆状核变性、,-1,抗胰蛋白酶缺乏症等其他类型的肝病；除外肝脏恶性肿瘤、感染和胆道疾病，以及正在服用或近期内曾经服用可导致肝酶升高的中西药物。,排除标准,对于无过量饮酒史的慢性,HBV,以及非基因,3,型,HCV,感染患者，并存的弥漫性脂肪肝通常属于,NAFLD,范畴。对于肝酶持续异常的,HBsAg,阳性患者，若其血清,HBV DNA,滴度低于,104,拷贝,/ml,且存在代谢危险因素时，则肝酶异常更有可能是由,NAFLD,所致 。,排除标准,每周饮用乙醇介于少量（男性,140g/wk,，女性,280g/wk,，女性,140g/wk,）之间的患者，处理这类患者时需考虑酒精滥用和代谢因素并存的可能。同样，对于代谢综合征合并嗜肝病毒现症感染和（或）酒精滥用者，需警惕病毒性肝炎与脂肪性肝病以及,ALD,与,NAFLD,并存的可能 。,主要内容,流行病学,自然转归,诊断策略,治疗对策,治疗对策,防治代谢综合征,逆转肝脂肪变,去脂保肝抗炎 防治,NASH,防治肝病相关并发症,目的,治疗措施,控制,体重,NAFLD,改变生活方式,纠正代谢紊乱,保肝,抗炎,减轻肝脏损害,处 理并发症,抗氧化剂,抗纤维药物,抗炎药物,*,基础治疗效果不佳的患者治疗,基础治疗,36m,以上肝内脂肪沉积仍未缓解者需考虑：,（,1,）,FLD,的病因或诱因没有去除且仍在起作用；,（,2,）未能找到脂肪肝的真正病因；,（,3,）已发生脂肪性肝炎和进展性肝纤维化。,相应对策：,（,1,）重新考虑病因和诱因；,（,2,）加强原发基础疾病的治疗；,（,3,）联用保肝药物。,注意：对于基础治疗过程中,新发肝酶异常、黄疸、胆石症。应警惕药物源性肝胆损伤的发生，此时应及时停用相关可疑药物。必要时加用保肝药物。,范建高，脂肪性肝病的治疗现状及展望，药品评价,2007,年第,4,卷第,2,期,基础治疗,6,个月影像学仍无改善的脂肪肝，伴脂肪性肝炎,/,肝纤维化危险因素者,肝酶学持续异常的,NAFLD,或肝活检证实存在炎症和纤维化（,NASH,）者,隐源性脂肪肝，临床或肝活检提示有慢性肝病症象者,快速减肥和,/,或正规降血脂药物治疗的预防性用药,脂肪性肝病应用保肝药指征,保肝药物在脂肪性肝病中的应用,常用药物,五味子衍生物：百赛诺,甘草甜素类：甘利欣、美能等,水飞蓟类：利加隆、水林佳等,必需磷脂类：易善复,抗氧化剂：还原型谷胱甘肽,.VitE,等,腺苷蛋氨酸,:,思美泰,熊去氧胆酸和牛黄熊去氧胆酸,(TUDCA).,应用抗炎保肝治疗的注意事项,不宜同时应用多种抗炎保肝药物,熟悉掌握各类抗炎保肝治疗药物的性能及用药注意事项，合理用药,用药期间应定期观察患者的症状、体征和肝功能变化,取得药效者不可骤然停药。应根据病情逐渐减量、维持治疗，然后缓慢停药，以免病情反复,.,谢 谢,