新药研发过程

,人文关怀、专注药研,黄从海博士与大家共勉,新药的研发过程,新药研究与开发的历程,新药的分类,(SFDA),新药开发的一般程序,新药研发的六个主要步骤,一、研发靶标的确立、新药物实体的发现和确立,二、临床前研究,三、研究新药申请（,IND,，即申请临床试验）,四、临床试验,+,临床前研究（继续）补充,五、新药申请（,NDA,）,六、上市及监测,新药研究与开发的历程,确定候选药物,研究阶段,开发阶段,0,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,1,候选化合物,药代,/,安全性,批准,II,期临床,注册,I,期临床,发现与优化,5,10,15,价值贡献,度,时间：年,新药研究与开发各个阶段的价值贡献,III,期临床,假定结构优化修饰,200,个化合物，每个用于制备、确证、和活性评价费用,5,万元，共,1000,万元,假定用于临床前和临床试验费用共,2000,万元,新药的分类,(SFDA),中药、天然药物注册分类,1,、未在国内上市销售的中药、天然药物中提取的有效成份及其制剂,;,2,、未在国内上市销售的来源于植物、动物、矿物等药用物质制成的制剂,;,3,、中药材的代用品,;,4,、未在国内上市销售的中药材新的药用部位制成的制剂,;,5,、未在国内上市销售的从中药、天然药物中提取的有效部位制成的制剂,;,6,、未在国内上市销售的由中药、天然药物制成的复方制剂,;,7,、未在国内上市销售的由中药、天然药物制成的注射剂,;,8,、改变国内已上市销售药品给药途径的制剂,;,9,、改变国内已上市销售药品剂型的制剂,;,10,、改变国内已上市销售药品工艺的制剂,;,11,、已有国家标准的中成药和天然药物制剂。,新药的分类,(SFDA),化学药品注册分类,1,、未在国内外上市销售的药品：,（,1,）通过合成或者半合成的方法制得的原料药及其制剂；,（,2,）天然物质中提取或者通过发酵提取的新的有效单体及其制剂；,（,3,）用拆分或者合成等方法制得的已知药物中的光学异构体及其制剂；,（,4,）由已上市销售的多组份药物制备为较少组份的药物,;,（,5,）新的复方制剂；,2,、改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂,;,3,、已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品：,（,1,）已在国外上市销售的原料药及其制剂；,（,2,）已在国外上市销售的复方制剂,（,3,）改变给药途径并已在国外上市销售的制剂。,4,、改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基（或者金属,元素），但不改变其药理作用的原料药及其制剂。,5,、改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途,径的制剂。,6,、已有国家药品标准的原料药或者制剂。,新药的分类,(SFDA),生物制品注册分类,1.,未在国内外上市销售的生物制品。,2.,单克隆抗体。,3.,基因治疗、体细胞治疗及其制品。,4.,变态反应原制品。,5.,由人的、动物的组织或者体液提取的，或者通过发酵制备的具有生物活性的多组份制品。,6.,由已上市销售生物制品组成新的复方制品。,7.,已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的生物制品。,8.,含未经批准菌种制备的微生态制品。,9.,与已上市销售制品结构不完全相同且国内外均未上市销售的制品（包括氨基酸位点突变、缺失，因表达系统不同而产生、消除或者改变翻译后修饰，对产物进行化学修饰等）。,10.,与已上市销售制品制备方法不同的制品（例如采用不同表达体系、宿主细胞等）。,11.,首次采用,DNA,重组技术制备的制品（例如以重组技术替代合成技术、生物组织提取或者发酵技术等）。,12.,国内外尚未上市销售的由非注射途径改为注射途径给药，或者由局部用药改为全身给药的制品。,13.,改变已上市销售制品的剂型但不改变给药途径的生物制品。,14.,改变给药途径的生物制品（不包括上述,12,项）。,15.,已有国家药品标准的生物制品。,新药开发的一般程序,期,期,期,期,发现新药的途径,定向筛选：,设计某一特定的疾病模型或观察指标；设计、合成一定结构的化合物进行筛选；,广泛筛选：,有目的、有针对性的对大量样品进行广泛的活性筛选，以供进一步研究，如化学药物所用的高通量筛选、生物菌株等的广泛筛选等；,一药多筛：,建立模拟人类疾病的动物实验模型，即筛选系统，对每样品进行系统筛选；,药效关系研究：,化学结构相似或立体结构相似的化合物，可能具有相似或相反的生物活性。 （图,1-1,，,1-2,）；,新方法、新技术：,评价生物活性的新方法、新技术，对于发现新的活性物质致关重要；如对高通量筛选的反思、对现有评价思路的反思和发展（药效、药代效果甚至制剂方法等的综合考量）；,偶然发现。,建立在大量的研发工作和细心全面的总结的基础上，如,“,伟哥,”,的发现。,图,1-1,主要的血管紧张素转化酶抑制剂的化学结构,图,1-2,主要二氢吡啶类钙拮抗剂的化学结构,新药研发的六个主要步骤,一、研发靶标的确立、新药物实体的发现和确立,二、临床前研究,三、研究新药申请（,IND,，即申请临床试验）,四、临床试验,+,临床前研究（继续）补充,五、新药申请（,NDA,）,六、上市及监测,一、研发靶标的确立、新药物实体的发现和确立,根据化学或生物学药物设计、天然药物、生物药物既有的经验理论、偶然的发现或,现有临床的经验启发等等确立研发靶标及新药物实体（化学或生物实体）的来源方案,天然物的提取和筛选,植物：长春花,长春碱、长春新碱,太平洋红豆杉树,紫杉醇,动物：胰岛素、激素、天花疫苗,有机合成和筛选,分子设计 合成,体外、体内的活性筛选,特异性疾病动物模型筛选,（药效、药代等） 化合物结构优化 再评价 新化合物实体（,NCE,）,既有药物的分子改造（药物的升级换代）,头孢菌素：从第一代发展到第四代，其抗菌范围和抗菌活性也不断扩大和增强。,生物制品实体的设计、发现和筛选,其他途径：,如既有药物的适应症的拓展和转变、复方的研发等,二、临床前研究,化学或生物实体的工艺研发及产品制备,开发出符合新药申报要求的化合物实体制备工艺研发，并按照该工艺制备足够量的化合物实体,(,药物,),用以临床前试验、临床研究、小规模和大规模制剂制备等等，每一步必须进行质量控制和验证。,生物学特性研发及方案确立,药理学,药代动力学,毒理学,处方研究,物化性质,最初的处方设计,化学或生物实体的工艺研发及产品制备,该部分为确立（化学、生物）药物实体后临床前研发的主体工作；,该部分研发是系统的体系，需要严格依据相应指导原则等的要求，过程和结果必须符合指导原则、结果必须考虑放大和生产的可能性、药品的有效性和安全性（两方面都必须与既有的类似品种对照）、原料药,/,制剂,/,药理药代的过程系统配合和效果融合等等；,研发过程中不断的判断宏微观效果、并作方案的调整、优化和再评价，并在不同的阶段作出相应的决策。,Project evaluation,Project initation,Laboratory API,&Standards Available,Technology,Transfer,Initial,research,Process& Analytical,Development Complete,Production Of Qualification Batches,APIs R&D,Avaliable,Patent& literature review,Raw materal sourcing,Establish project team,Synthetic Route Selection,Product Form Definition,Confirm Strategy,The designed route run-through and comfirmed,Unit Operations Optimization (Crystallization,filtration,drying etc.),Yield/Purity Efficiency Optimization,Impurities Idetification /Synthesis,Hazard Studies And Waste Handing/Recovery,Analytical Development/Speciifications,Production of lab batches (at least 3 batches),Compilation Of Technology Information,Receiving Laboratory Venfication,Implementation Plannning,Implementation Engineening,All the CTD files preparation,API R&D MILESTONES,生物学特性研发及方案确立,目的,判断一个化合物是否具有足够的安全性和有效性，使之继续成为一个有前景的新药，必须经过全面研究以获得有关药效；如何吸收、在体内的整个分布,/,积蓄,/,代谢,/,排泄的情况；以及如何作用于机体的细胞、组织和器官。,参入范围,需要应用于新药开发的生物学家、微生物学家、分子生物学家、生物化学家、遗传学家、药理学家、生理学家、药物动力学家、病理学家、毒理学家、统计学家等参与共同完成。,生物学特性之药理学,与治疗作用有关的主要药效学研究,一般药理学研究,毒理学研究,-,急性毒性试验,-,大鼠长期毒性试验,-,犬长期毒性试验,-,皮肤刺激性试验,-,皮肤过敏试验,-,致突变试验,-,生殖毒性试验,-,致癌试验,药物依赖性试验,受试样品：,API,相关事宜；,实验动物：,离体动物组织、整体动物试验（啮齿动物和非啮齿动物）,实验方法：,-,体外实验：,分子水平,-,酶系统工作,-,细胞水平：,体外细胞培养和样品测试,-,组织、器官水平,-,整体动物实验,实验分组： 空白（模型）对照,阳性药对照,样品：低剂量、中剂量、高剂量,给药方式：,静脉注射,(iv),、腹腔注射,(ip),、口服,(po),、皮下注射,(sc),、灌胃,(ig),；,生物统计处理,与治疗作用有关的主要药效学研究,目的：,了解新药主要药效作用以外的广泛药理作用。,指导原则：,“,当发现一种化合物具有某种药理活性时，应进行广泛的动物药理学试验，以测定其是否具有任何可供治疗应用的作用,”,。,“,应在机体的主要器官系统上进行综述，以揭示药物的其它作用，不论这种作用是希望的，还是不希望的,”,。,主要观察指标：,1,、精神神经系统,2,、心血管系统,3,、呼吸系统,4,、其它,一般药理学研究,目的：,观察受试样品一次给予动物后所引起的毒性,反应和死亡情况。,动物：,样品：,方法：,剂量选择,给药途径、体积,观察指标,结果：,LD,50,或最大给药量,Note:,LD50,是半数致死剂量，指在预定时间之内，如,96h,，导致,50%,被暴露个体死亡的剂量。常与,ED50【,半最大效应浓度,】,配合计算治疗指数,LD50/ED50,，用以评价药物的安全性，治疗指数大的药物相对安全。,急性毒性试验,目的：,观察受试样品连续给予动物后所引起的毒性反应和严重程度， 提供毒性反应的靶器官及损害的可逆性，确定无毒反应剂量。,动物：,样品：,方法：试验分组：,对照组、低、中、高剂量,动物数：,给药方法：,检测指标：,一般观察、血液学、血液生化、尿液、系统尸解、组织病理学、,心电图（只对犬）、,其它；,恢复性观察,资料整理,大鼠、犬长期毒性试验,目 的：,观察动物皮肤接触受试物后所产生的刺激,反应情况。,试验材料：,动物,受试物,试验方法：,用药后不同时间，观察用药部位红斑，水肿情况。,结果判断：,表,1,、,2,皮肤刺激试验,根据受试物的化学结构、理化性质及对遗传物质作用终点的不同，,进行微生物回复突变试验、哺乳动物细胞染色体畸变试验、动物微核试验,1,、微生物回复突变试验,组胺酸缺陷型鼠伤寒沙门氏菌,样品（溶媒，阳性药） 回变菌落数,哺乳动物肝微粒体酸（,S,9,）,结果判定：,（,1,）受试物诱发的回变菌落数增加，超过对照,2,倍，有,量效关系。,（,2,）某测试点超过对照,2,倍以上，可重复并有统计学意义。,致突变试验,48-72h,2,、哺乳动物培养细胞染色体畸变试验,中国仓鼠肺细胞,样品（溶媒，阳性药） 染色体畸变率,S9,结果判定：,（,1,）受试物诱发的染色体畸变数的增加剂量相关。,（,2,）某一侧试点呈现可重复的，并有统计学意义的增加。,3,、啮齿动物微核试验,NIH,小鼠,给样品,(,溶媒、阳性药,),取骨髓、涂片、染色,微核出现频度,结果判定：,（,1,）受试物诱发微核频率的增加与剂量相关。,（,2,）某一测试点微核增加可呈重复，并有统计学意义的增加,12-72h,选合适选样时间,计数,1000,个多染红细胞,观察,100,个中期分裂相,1,、一般生殖毒性试验,设计：,合笼前给药，,60-80d,，,14d,。孕后雌鼠继续给药至多数器官形成期。,观察指标：,一般状况，体重、受孕率、死胎数、活胎数及重量。外观及内脏和骨骼变化。,2,、致畸敏感期毒性试验,设计：,于胚胎器官形成期给药，大鼠孕后,6-15d,，小鼠,6-15d,，兔,6-18d,，,20d,处死动物。,计录指标：,孕鼠重、黄体数、死胎数、活胎数、活胎重、性别、外观、,1/2,胎仔作内脏检查，,1/2,胎仔作骨骼检查。,3,、围产期毒性试验,设计：,孕中后期开始给药，至产后,21d,（小鼠），,28d,（大鼠），,31d,（兔）。,计录指标：,母体及胎仔情况，包括子代生长发育情况。,生殖毒性试验,1,、短期致癌试验：,哺乳动物培养细胞恶性转化试验、小鼠肺肿瘤诱发短期试验,2,、动物长期致癌试验,？,致癌试验,1,、身体依赖性试验： 自然戒断试验,替代试验,催促试验,诱导试验,2,、精神依赖性试验,?,药物依赖性试验,生物学特性,药动学研究,ADME,（吸收：,absorption,、分布：,distribution,、代谢：,metabolism,及排泄,excretion,）,方法：及时收集和分析尿液、血液和粪便样品及对动物解剖后的组织和器官。,目的：,药物从各种途径给药后的吸收程度和速度，包括一种推荐为人体给出药的途径,药物在体内的分布速度和药物滞留部位及持续的时间,药物在体内的代谢的速度、初级和次组位点及机理，以及代谢物化学性质和药理学。,药物从体内消除的比例及消除的速率和途径,药物在生物样品中的分离和测定,1,、灵敏度,2,、特异性,3,、重现性,4,、标准曲线、回收率,5,、待测样品测定,药动学参数测定,1,、药时曲线,2,、主要参数,静脉注射：,t1/2(),、,t1/2(),（分布）、,K12,、,K10,、,Vd,（,表观分布容积,）、,CL,（,药物清除率）,、,AUC,（,AUC:,Area,Under,Curve,）,血管外给药：,Ka,、,t1/2,、,CL,、,Vd,、,Cmax,（峰浓度）、,Tmax,（达峰时间）、,AUC,药物的分布,药物的排泄,血浆蛋白结合,药动学研究侧重内容,处方研究,物化性质,溶解度,分配系数,溶解速率,物理形态,稳定性,拟定、研发最初处方,I,期临床试验期间，对于口服给药，直接应用仅含活性药物无其他药用辅料的胶囊剂。,II,期临床试验的处方通常含少量有药用辅料。在,II,期临床试验期间，最终的剂型被选择和开发作,III,期临床使用并代表了提交,FDA,上市申请的处方。,三、新药研究申请,（,Investigational New Drug Application, IND),递交申请（临床研究方案）,SFDA(,或其他）审核,发补、获得临床批件,病例数,时间,目的,阶段成功率（,%,）,I,期临床,20100,几个月,安全性为主,45,II,期临床,几百,几个月到,2,年,某些短期安全性,主要是有效性,30,III,期临床,几百,几千,14,年,安全性、有效性,和剂量,510,四、临床试验,+,临床前研究（继续）补充,表： 临床试验的分期,NOTE:,平均,20,个候选药物中的,1,个最终被批准上市（参考：,FDA consumer,，,1987,；,21,：,12,）,临床前研究的继续（补充）,长期动物毒性,产品处方,(,在,II,期临床试验期间作最后的制剂处方优化）,生产和控制,包装和标签设计,五、新药申请（,NDA,）,在临床前和临床研究完成以后,可以提交新药,申请,(NDA),以求获准上市新产品。,接受、获得受理号,SFDA(,或,FDA,及其他）审核,工厂检查、现场核查,SFDA(,或,FDA,及其他）决定,六、上市及监测,IV,期临床研究和上市后监测,理解药物的作用机理和范围；,研究药物可能的新的治疗作用；,说明需要补充的剂量规格,上市后的药物副作用（,Adverse drug reaction, ADR),报告,发现并在,15,个工作日内报告,SFDA(,或,FDA,及其他）,年度报告,Thanks,Q&A,