核苷类药物抗乙肝病毒的合理用药

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2020/11/3,*,Slide Title,Body Text,Second Level,Third Level,Fourth Level,Fifth Level,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2020/11/3,*,抗生素优化：,20,世纪,60,年代开始，从优化经济学到,90,年代的基于,PK,PD,的达到最佳的治疗效果和最低的耐药的优化治疗,优化抗生素治疗；耐药时代抗菌治疗的必然选择，何礼贤，临床医药杂志,2009,胰岛素类似物的优化：,降低胰岛素分子大小促进吸收；维持,24,血糖正常时间，,肿瘤优化：治疗模式的优化,术前化疗手术根治术后化疗（放疗，内分泌治疗）生物治疗个体化治疗,优化治疗目的是为了找到适合,个体治疗的方案,胰岛素类似物；临床优化血糖控制的更多选择，彭永德，国外医学内科学分册，,2005,优化治疗在医学领域中的应用,2020/11/3,1,优化治疗的起源,什么是优化治疗,优化治疗的内容,慢生乙型肝炎的优化治疗,2020/11/3,2,优化治疗的起源,什么是优化治疗,优化治疗的内容,慢生乙型肝炎的优化治疗,2020/11/3,3,Roadmap,流程,不充分病毒学应答,2,000 IU/ml,10,4,copies/mL,治疗开始,完全病毒学应答,PCR,阴性,部分病毒学应答,60-,2,000 IU/ml,300-10,4,copies/mL,治疗,24,周,:,疗效早期预测评估,治疗,12,周,:,评估原发无应答,2020/11/3,4,2010 ,慢性乙型肝炎防治指南,优化治疗的起源,中国指南,2020/11/3,5,优化治疗的起源,什么是优化治疗,优化治疗的内容,慢生乙型肝炎的优化治疗,2020/11/3,6,什么是优化治疗,“优化治疗策略是指根据患者基线的特点，如,ALT,水平、病毒载量等选择适当的药物，,并通过在治疗过程中对患者应答的监测，,对早期病毒学应答欠佳者及时调整治疗方案，以达到更佳的长期疗效”,核苷,(,酸,),类似物抗病毒治疗慢性乙型肝炎的优化策略,;,临床肝胆病杂志，,2011,，,7(4):340-342,2020/11/3,7,理想应答,10,3,copy/,ml,HBeAg,阳性患者,ALT,2ULN,和,HBV DNA10,3,copy/,ml,继续单药治疗,并进行耐药监测,HBeAg,阴性患者,HBV DNA40,，或肝脏显示有活动性炎症者，应随访，必要时给予抗病毒治疗,治疗,适应症,中华医学会肝病学分会,感染病学分会,.,慢性乙型肝炎防治指南,(2010,年版,).,肝脏,2011,16:2-16,患者优选,2020/11/3,15,优化治疗的内容,初始优选,患者优选,药物优选,方案优化,2020/11/3,16,1992,2008 and beyond,IFN alfa,ADV,LdT,LAM,“,The New Era”,Oral therapy,1998,2002,2005,ETV,PegIFN alfa-2a,TDF,Clevudine*,Combination Rx?,2006,抗,HBV,药物的发展,*,not FDA approved for the treatment of HBV,Therapy for Chronic Hepatitis B: 2008,Approved for HBV,Unlabelled,Investigational,Interferon alfa-2b,Lamivudine,Adefovir,Entecavir,Peginterferon alfa-2a,Telbivudine,Tenofovir DF,Phase III,Emtricitabine/tenofovir combination*,Phase III,Clevudine,Phase II,Pradefovir,Valtorcitabine,Amdoxovir,ANA 380,Racivir,2020/11/3,17,HBeAg+,初治患者治疗,1,年,结果,HBeAg,血清转换,HBV DNA,检测不到,ALT,正常,PEG-IFN,LAM,ADV,ETV,LdT,TDF,30%,22%,12%,22%,26%,21%,PEG-IFN,LAM,ADV,ETV,LdT,TDF,25%,39%,21%,67%,60%,74%,PEG-IFN,LAM,ADV,ETV,LdT,TDF,39%,66%,48%,68%,77%,69%,Marcellin et al,. N Engl J Med.,2003 Lai et al.,N Engl J Med.,2006,Hadziyannis et al.,N Engl J Med.,2003 Chang et al.,N Engl J Med,. 2006,Marcellin et al.,N Engl J Med.,2004,Lai et al.,N Engl J Med.,2007,Lau et al.,N Engl J Med.,2005 Marcellin et al.,N Engl J Med.,2008,2020/11/3,18,HBV DNA,检测不到,ALT,正常,PEG-IFN,LAM,ADV,ETV,LdT,TDF,63%,72%,51%,90%,88%,92%,PEG-IFN,LAM,ADV,ETV,LdT,TDF,38%,74%,72%,78%,74%,77%,Marcellin et al,. N Engl J Med.,2003 Lai et al.,N Engl J Med.,2006,Hadziyannis et al.,N Engl J Med.,2003 Chang et al.,N Engl J Med,. 2006,Marcellin et al.,N Engl J Med.,2004,Lai et al.,N Engl J Med.,2007,Lau et al.,N Engl J Med.,2005 Marcellin et al.,N Engl J Med.,2008,HBeAg,-,初治患者治疗,1,年,结果,2020/11/3,19,1. Locarnini S. Hepatol Int. 2008;2:147-51. 2. Lai CL, et al. N Engl J Med, 2007;357:2576-8; 3. Liaw YF, et al. Gastroenterology 2009;136:486-95. 4. Snow-LVDpart A, et al. AASLD Oct 31Nov 4, 2008, San Francisco, USA. Oral Presentation 977 Hepatology 2008;48:745A. 5. D.J. Tenney, et al,恩替卡韦,MAINTAINS A HIGH GENETIC BARRIER TO HBV RESISTANCE THROUGH 6 YEARS IN NAIVE PATIENTS EASL 2009 annual meeting Abstract #20. 6. Tenney et al. EASL April 2226, 2009, Copenhagen, Denmark, Oral Presentation 1761.,LAM,1,ETV,*,5,LdT,2,3,ADV,1,TDF,4,第72周时,HBV DNA 400 copies/mL,的患者可以在TDF的方案中增加FTC；因此，72周后就无法完全确定对TDF单药治疗的耐药性。,5,6,*,耐药的累积概率,;,初治,HBeAg (+) ; ,初治,HBeAg(-); N/A,无法获得,第,3,年,1.2%,55%,11%,第,4,年,1.2%,71%,18%,第,2,年,1%,0%,46%,3%,25%,第,1,年,10,7,拷贝,/m l,，另一组,HBV DNA,10,7,拷贝,/m l,：,1,年后,HBV DNA,阴转率,66.7%,HBV DNA10,7,拷贝,/m l,：,1,年后,HBV DNA,阴转率,23.0%,结论：,阿德福韦酯的疗效与治疗时病毒载量有一定关系,即治疗时病毒载量较低, HBV DNA,的阴转率较高,疗效较好,阿德福韦酯治疗慢性乙型肝炎疗效观察，尚莉莉，蚌埠医学院学报，,2010,2020/11/3,24,初始药物选择,各国指南一致推荐初治患者，首选强效低耐药的,ETV,与,TDF,中国的特殊国情（经济发展不均衡）：,低病毒载量的患者（,10,5,cps/mL,）：可选用,ADV,2020/11/3,25,ADV,的优化策略,LAM/LdT,优化策略,耐药及应答不佳处理,维持疗效时转换治疗,方案优化,2020/11/3,26,ADV,的优化策略,LAM/LdT,优化策略,耐药及应答不佳处理,维持疗效时转换治疗,方案优化,2020/11/3,27,Gallego A, Sheldon J, Garcia-Samaniego J, et al. Evaluation,of initial virological response to adefovir and development of,adefovir-resistant mutations in patients with chronic hepatitis,BJ. J Viral Hepat, 2008, 15(5):392-398.,ADV,治疗：病毒疗效的早期预测？,应用,ADV,治疗的早期预测,2020/11/3,28,用阿德福韦酯治疗的患者,在,24,周时获得,HBVDNA,检测不到,(12 IU/ml),的患者，在年时,77%,的患者可获得,HBV DNA,下降,4 log10 IU/ml,，,如果在,24,周时,没有获得,HBV DNA,检测不到的患者，只有,5%,的患者,HBV DNA,下降,4 log10 IU/ml,。,研究结果：,病毒疗效的早期预测,2020/11/3,29,Locarnini S,Qi x,Arterburm S, et al. Incidence and p redictors of e2mergence of adforir resistant HBV during 4 years of adeforir dip ivoxil(ADV ) therapy for patients with chronic hepatitis B ( CHB )( abstr) J . J Hepatol, 2005, 42 ( supp lz) 17.,ADV,治疗,:,耐药的早期预测？,应用,ADV,治疗的早期预测,2020/11/3,30,Locarnini S,Qi x,Arterburm S, et al. Incidence and p redictors of e2mergence of adforir resistant HBV during 4 years of adeforir dip ivoxil(ADV ) therapy for patients with chronic hepatitis B ( CHB )( abstr) J . J Hepatol, 2005, 42 ( supp lz) 17.,研究内容：,ADV,三年的耐药观察,2020/11/3,31,治疗,48,周时的,HBVDNA,水平, 6 log,拷贝,/ml,的患者有,67%,耐药。,Locarnini S,Qi x,Arterburm S, et al. Incidence and p redictors of e2mergence of adforir resistant HBV during 4 years of adeforir dip ivoxil(ADV ) therapy for patients with chronic hepatitis B ( CHB )( abstr) J . J Hepatol, 2005, 42 ( supp lz) 17.,144,周结果：,研究结果：,耐药的早期预测,2020/11/3,32,24,周疗效情况可预测,1,年的疗效,48,周疗效情况可预测,3,年的耐药,应用,ADV,治疗的早期预测,研究结论：,2020/11/3,33,ADV,应答不佳转换为,ETV,的效果？,ADV,的优化策略,2020/11/3,34,治疗路线图,患者,103,例，对,ADV,应答不佳,治疗方案：转换为,ETV,时间：,12,个月,观察内容：病毒学及肝功能指标,实验背景,2020/11/3,35,研究结果：,HBV DNA,变化,ADV,应答不佳的患者换用,ETV,，,12,个月后：,HBV DNA,降到检测下限,68%,的患者病毒学得到完全抑制,2020/11/3,36,ADV,应答不佳的患者换用,ETV,，,12,个月后：,ALT,平均水平降到,29U/L,80%,的患者,ALT,恢复到正常,研究结果：,ALT,变化,2020/11/3,37,研究结论：,ADV,应答不佳的转换为,ETV,后,，病毒学可降到检测下限且肝功能恢复快。,ADV,应答不佳转换为,ETV,2020/11/3,38,截止201,2-3-19,各医院入组情况,评价核苷或核苷酸类药物抗病毒治疗应答不佳的慢乙肝经治患者：比较,ETV1mg,、,ETV0.5mg,ADV10mg,与,ETV1mg+ADV10mg,治疗的疗效与耐药性。,广州南方医科大学南方医院，国内,16,家医院参加，随机双盲对照,ADV,应答不佳加用,ETV,2020/11/3,39,优化时机,Keeffe EB, Dieterich DT, Han SH, et al. Clin Gastroenterol Hepatol, 2008, 6(12):1315-1341,12,周评估原发无应答,24,早期疗效预测,2020/11/3,40,ADV,的优化策略,HBV DNA,10 5copies/mL,12,周 评估原发应答情况,ADV,治疗,24,周 评估早期疗效预测因素,病毒学应答（,HBV DNA,较基线下降,1log10IU/ml,）,原发治疗失败（,HBV DNA,较基线下降,1log10 IU/ml,）：,加用,ETV,应答不充分,HBV DNA 300 copies/mL,转换或加用,ETV,，,3,个月监测,完全病毒学应答,PCR,检测,HBV DNA,阴性,继续原治疗，,6,个月监测,2020/11/3,41,方案优化,ADV,的优化策略,LAM/LdT,优化策略,耐药及应答不佳处理,维持疗效时转换治疗,2020/11/3,42,药物耐药,挽救治疗方案,LAM,加用,ADV,LdT,加用,ADV,LAM/LdT,耐药及应答不佳处理,2020/11/3,43,ADV,的优化策略,LAM/LdT,优化策略,耐药及应答不佳处理,维持疗效时转换治疗,方案优化,2020/11/3,44,Nao Kurashige,et al: J Gastroenterol. 2009;44:861-870,44,例慢性,HBV,感染者，,LAM 100mg/d,，至少治疗,6,个月,转换为,ETV,时的基线情况：,男性,28,例，女性,16,例，年龄：,33-79,岁（平均,59,岁）,HBeAg,阳性,17,例（,39%,）,27,例（,61%,）为慢性乙型肝炎，,11,例（,25%,）肝硬化，,6,例（,14%,）为,HCC,2020/11/3,45,转换时基线,HBV DNA,水平与疗效分析,Nao Kurashige,et al: J Gastroenterol. 2009;44:861-870,基线,HBV DNA,4.0log10cps/ml,(n=6),LAM,治疗时间（月）,15(6-73),10(7-42),9(6-32),HBV DNA(log10cps/ml),2.6,3.1(2.6-3.6),4.6(4.0-5.2),rtM204V/I(,无,/NT),23/8,5/2,5/1,ALT(IU/L),25(11-64),31(13-46),20(17-78),CHB/LC/HCC,19/7/5,4/2/1,4/2/0,ETV,治疗时间（月）,19(10-23),19(10-22),20(16-22),HBV DNA,不可测,31(100%),7(100%),3(50%),耐,ETV,0(0%),0(0%),1(17%),2020/11/3,46,结 论,慢性,HBV,感染者接受,LAM,治疗,6,个月以上者，在出现耐药变异之前转换为,ETV,，疗效显著,转换治疗可以减少后续耐药变异,对于,LAM,初治应答不佳的患者，有可能在转换治疗后发生耐,ETV,推论：由拉米夫定转换为恩替卡韦宜尽早实施,Nao Kurashige,et al: J Gastroenterol. 2009;44:861-870,2020/11/3,47,Fumitaka Susuki,et al: J Gastroenterol and Hepatology. 2010;25:892-898,回顾性分析，,134,例患者，来自日本,Toranomon,医院,2006,年,2008,年，从,LAM100mg,转换为,ETV0.5mg,，接受,ETV,治疗至少,6,个月,罗氏,Amplico HBV DNA,最低检测限：,2.6lg cps/mL,观察疗效与病毒变异,2020/11/3,48,49,转换为,ETV,后的疗效,(,病毒载量,),Fumitaka Susuki,et al: J Gastroenterol and Hepatology. 2010;25:892-898,按基线分组的终点,疗程,6,月,1,年,2,年,HBV DNALLQ, n/N(%),2.6log10cps/ml,90/92(96%),89/89(100%),32/32(100%),LAM,治疗史,3,年,45/47(96),45/45(100),13/13(100),2.6-5.0log10cps/ml,24/25(96%),23/24(96%),12/13(92%),LAM,治疗史,3,年,15/16(94),14/15(93),7/8(88),5.0log10cps/ml,5/17(29%),7/17(41%),4/9(44%),LAM,治疗史,3,年,1/4(25),1/4(25),0/1(0),2020/11/3,49,暴露于拉米夫定的时间越长，耐药变异越高,“基线”时病毒载量越高，耐药变异越高,Fumitaka Susuki,et al: J Gastroenterol and Hepatology. 2010;25:892-898,LAM,治疗时间，年,1,1-3,3,所有患者,按基线分治疗组,5.0log10cps/ml,3/6(50%),6/7(86%),4/4(100%),76%,所有患者,24%,29%,52%,-,转换为,ETV,后的疗效,(,耐药变异,),2020/11/3,50,结 论,基线病毒载量越大，转换为,ETV,后抑制病毒复制的效果越差，耐药发生率越高,使用拉米夫定治疗时间越长，转换为,ETV,后抑制病毒复制的效果越差，耐药发生率越高,转换时不存在,LAM,相关耐药位点，是,ETV,治疗有效（,6,个月内,HBV DNA,降至不可测）的独立预测因素之一,Fumitaka Susuki,et al: J Gastroenterol and Hepatology. 2010;25:892-898,2020/11/3,51,24,周是预测和调整抗病毒治疗方案的理想时间点,Yun-Fan Liao:Antiviral Therapy.2009;14:13-22,2020/11/3,52,24,周,HBV DNA300cps/mL,耐药发生率低,2020/11/3,53,