系统回顾氨氯地平临床试验

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,系统回顾氨氯地平临床试验从循证医学看氨氯地平降压优势,中国和欧美高血压指南指出：治疗高血压主要目标是降低心血管发病和死亡风险,ESC2009,指南,2010,中国高血压防治指南,JNC-7,高血压治疗主要目标是血压达标，最大程度降低心脑血管病发病率及死亡率,以钙通道阻滞剂为基础的联合治疗方案是我国高血压患者的优化降压方案之一,2010版最新高血压指南,苯磺酸氨氯地平降压治疗地位明确,ChinJ Intem Med, Nov 2009, Vlo. 48, No. 11,CLASSIC明确指出苯磺酸氨氯地平临床应用建议,老年收缩期高血压,左心室肥厚,颈动脉或冠脉粥样硬化,稳定性心绞痛,变异型心绞痛,卒中,外周血管病,代谢综合症,苯磺酸氨氯地平适用于,各类无绝对禁忌证的高血压患者,有效降低,心脑血管事件,高质量降压（强效、平稳）,有效保护血管功能,5,有效降低,心脑血管事件,高质量降压（强效、平稳）,有效保护血管功能,6, ALLHAT JAMA. 2002;288:2981,Hypertension. 2006;48:374-384, VALUE Lancet. 2004;363:2047,J Hypertens 2007; 25: 707-712, ASCOT-BPLA Lancet. 2005;366:895, CASE-J Hypertension 2008;,ACCOMPLISH N Engl J Med 2008;359:241728,OSCAR ACC Annual Scientific session, 2011,络活喜降压治疗主要临床试验,研究,研究人群,治疗组,对照组,CV事件,结果,P值,PREVENT,血管造影证实的冠心病患者,氨氯地平,安慰剂,所有主要事件及操作发生率,下降31%,P=0.01,CAMELOT,血管造影证实CAD患者,氨氯地平,安慰剂,冠心病患者心血管事件,下降31%,P=0.003,ALLHAT,CVD51.5%,DM 36.4%,氨氯地平,赖诺普利,累计CHD,基线有CHD5.7%,基线无 CHD2%,P=0.69,P=0.78,脑卒中,下降23%,P=0.003,VALUE,CVD45.8%,SROKE19.8%,PAD 13.8%,氨氯地平,缬沙坦,卒中,心肌梗死,下降15%,下降19%,P=0.08,P=0.02,ASCOT,DM 27%,CVD23%,氨氯地平+ACEI,阿替洛尔+卞氟噻嗪,脑卒中,下降23%,P=0.0003,ACCOMPLISH,DM60.4%,CHD 46%,肾病 16%,氨氯地平+ACEI,氢氯噻嗪+ACEI,复合心血管事件/死亡风险,下降20%,P0.001,IDNT,DM合并肾病患者,氨氯地平,厄贝沙坦,心肌梗死,卒中,下降54%,下降55%,P=0.068,P=0.165,循证证据表明：无论单药还是联合治疗,氨氯地平一致降低各类高血压患者心脑血管事件,相对危险度,(95% CI),赖诺普利较好,氨氯地平较好,+1% (9% to +11%),CHD,+5% (3% to +13%),总死亡率,+4% (3% to +12%),联合CHD,脑卒中,联合CVD,需要住院的GI出血,心绞痛,冠脉血运重建,外周动脉疾病,0.5,1.0,2.0,+23% (+8% to +41%),+6% ( 0 to +12%),+20% (+6% to +37%),+9% ( 0 to +19%),0 (9% to +11%),+19% (+1% to +40%),P=0.055,P=0.047,P=0.003,P=0.004,P= 0.036,终点事件,差别,(95% CI),Leenen FHH, et al. Hypertension 2006;48:374-384.,ALLHAT:与ACEI相比,氨氯地平更显著降低卒中风险,与ARBs*相比，氨氯地平更多降低,致死性与非致死性脑卒中的风险,0.5,1.0,1.5,2.0,IDNT,VALUE,CASE-J,All trials p = 0.46,30/579,322/7649,60/2354,412/10,582,18/567,281/7596,47/2349,346/10,512,15.9% (6.2) 2p = 0.02,* Irbesartan, valsartan, and candesartan,Wang JG et al. Hypertension 2007; 50:333-339.,ARBs,CCBs,Trials,Number of events / patients,Hetero-,geneity,Odds ratios,(95% CIs),Difference,(SD),CCBs better,ARBs better,OSCAR,Nagoya Heart,24/578,13/575,15/586,16/575,43% P = 0.08,23% P = 0.28,+23%,20.2% (12.9) 2p = 0.14,3 Japan trials p = 0.35 97/3507 78/3510,IDNT,VALUE,CASE-J,所有研究 p = 0.40,51/579,369/7649,17/2354,437/10,582,33/567,281/7596,18/2349,332/10,512,16.7% (6.1) 2p = 0.01,0.5,1.0,1.5,2.0,与ARBs*相比，氨氯地平更多减少,致死性与非致死性心肌梗死,Wang JG et al. Hypertension 2007; 50:333-339.,ARBs,研究,事件数/ 病人,Hetero-,geneity,Odds ratios,(95% CIs),Difference,(SD),CCBs,* Irbesartan, valsartan, and candesartan,CCBs better,ARBs better,Dahlf B et al. Lancet 2005:366;895-906.,Jamerson K et al. N Engl J Med 2008;359:2417-28.,从ASCOT到ACCOMPLISH,一致证实以氨氯地平为基础的联合治疗更多降低各类高血压患者心脑血管事件,ASCOT-BPLA,ACCOMPLISH,OSCAR: 以氨氯地平为基础的联合治疗带来更多降低心脑血管复合终点,Late-breaking clinical trial, ACC 60th Annual Scientific session, 2011,0,0,6,No. at risk,大剂量,ARB 405 391 364 346 329 315 306,ARB,联合,CCB 407 404 387 369 352 344 331,10,20,12,18,24,30,36,(,月,),大剂量,ARB (51,事件,),ARB,联合,CCB (34,事件,),HR=1.31 (95% CI, 1.06-2.52),P=0.0261 (log-rank test),发生首要终点事件患者,(%),OSCAR: 以氨氯地平为基础的联合治疗更多降低卒中风险,High-dose ARB,(n=578),ARB plus CCB,(n=586),No. patients with event,HR (95%CI),P value,High-dose ARB,better,ARB plus CCB,better,0,1,2,3,4,Primary composite endpoint,Fatal and nonfatal cardiovascular event,Cerebrovascular disease,Coronary artery disease,Heart failure,Other arteriosclerotic disease,Diabetic complications,Renal dysfunction,All-cause death,58,49,24,6,12,3,2,2,9,48,37,15,7,8,2,4,1,11,1.31 (0.89-1.92),1.44 (0.94-2.21),1.75 (0.92-3.35),0.92 (0.31-2.75),1.56 (0.64-3.83),1.88 (0.31-11.25),0.54 (0.10-2.94),2.39 (0.21-26.71),0.85 (0.35-2.06),0.1717,0.0910,0.0848,0.8842,0.3251,0.4842,0.4657,0.4653,0.7203,Late-breaking clinical trial ACC 60th Annual Scientific session, April 5, 2011, in New Orleans,*,Non-CV death,*,荟萃分析：,氨氯地平减少冠心病事件，优于ARB,1%,VS.安慰剂,VS.ACEI,VS.ARB,VS.利尿剂/受体阻滞剂,荟萃分析:PREVENT(n=825)/CAMELOT(n=1318)/IDNT(n=1136),冠心病事件发生危险降低(%),荟萃分析:IDNT(n=1146)/ VALUE(n=15245),Franz H. Messerli et al. Hypertension. 2006;48:359-361.,荟萃分析显示，氨氯地平减少冠心病事件优于ARB,与ACEI未见统计学差异,2006年发表于Hypertension杂志,对ALLHAT 、ASCOT 、CAMELOT、VALUE、IDNT、PREVENT等多项氨氯地平研究进行的荟萃分析,分析氨氯地平与其他类降压药物相比对卒中和冠心病时间的预防作用,荟萃分析:,ALLHAT(n=18102)/,CAMELOT(n=1336),荟萃分析:ALLHAT(n=18102)/CAMELOT(n=1336),31%,P=0.031,P=0.009,18%,4%,P=0.26,P=0.89,研究,治疗组,对照组,终点事件,结果,P值,氨氯地平 (n=417),安慰剂(n=408),所有主要事件及操作发生率,31%,P=0.01,氨氯地平,(n=663),安慰剂,(n=655),冠心病患者心血管事件,31%,P=0.003,氨氯地平,(n=9,048),赖诺普利,(n=9054),累计CHD,基线有CHD(n=4472),5.7%,P=0.69,基线无CHD(n=13492),2%,P=0.78,2000,PREVENT,氨氯地平在冠心病一、二级预防中,优势显著，有效降低心血管事件,Pitt et al. Circulation. 2000: 102:1503-10,Nissen et al. JAMA. 2004;292:2217-2226.,Frans H.H. Leenen et al. Hypertension. 2006;48:374-384.,氨氯地平 VS.安慰剂,氨氯地平 VS.ARB,络活喜 VS.利尿剂/受体阻滞剂,卒中发生危险降低比例(%),荟萃分析：,氨氯地平减少卒中优于其它类药物,荟萃分析显示，氨氯地平减少脑卒中显著优于ACEI、ARB、阻滞剂/利尿剂,Franz H. Messerli et al. Hypertension. 2006;48:359-361.,2006年发表的荟萃分析入选ALLHAT 、ASCOT等多项临床研究，比较氨氯地平与其它类别降压药物预防卒中的作用,DD:非袢利尿剂；BB:受体阻滞剂,40%,P=0.038,P=0.004,18%,P=0.032,P=0.002,荟萃分析:,ALLHAT(n=24309)/ASCOT(n=19257),荟萃分析:IDNT(n=1146)/VALUE(n=15245),荟萃分析:ALLHAT(n=18102)/CAMELOT(n=1336),荟萃分析:PREVENT(n=825)/CAMELOT(n=1318)/IDNT(n=1136),16%,14%,氨氯地平 VS.ACEI,有效降低,心脑血管事件,高质量降压（强效、平稳）,有效保护血管功能,18,治疗时间,5年,4.2年,3.2年,病人数,18102,15245,4728,基线血压,146/84mmHg,155/88mmHg,163/92mmHg,4.Neil R Poulter et al. Lancet 2005; 366: 907913.,5. Hypertension. 2008 Feb;51(2):393-8., P 0.0001, P 0.001,1.JAMA. 2002;288:2981-2997.,2.Julius S et al. Lancet 2004; 363: 202231.,3.Bjorn Dahlof et al. Lancet 2005; 366: 895906,ALLHAT,VALUE,CASE-J,vs.缬沙坦,vs.坎地沙坦,*,降压幅度(mmHg),vs.赖诺普利,多个临床大规模研究一致证实氨氯地平单药治疗降压更强效,大规模临床研究证实氨氯地平为基础联合治疗更有效降压，达标率高,氨氯地平+ACEI较其他联合组,血压差值(mmHg),氨氯地平为基础联合治疗组,与对照组平均血压的差值,氨氯地平为基础联合治疗组与对照组比较， * p0.0001,p0.001,Dahlf B et al. Lancet 2005:366;895-906,Kenneth Jamerson,et al.N Engl J Med 2008;359:2417-28.,血压控制达标率(%),ACCOMLISH研究：血压控制目标为140/90mmHg,基线时血压控制率为37.3%,1.Ferrucci A, et al. Clin. Drug Invest. 1997;13(Suppl 1):67-72. 2. AJH 1998;11:690696.,3.Ole Lederballe Pedersen et al.Journal of Hypertension 2007, 25:707712.,*,P=0.039,2.7,mmHg,最后,4,个小时收缩压差值达,1 6 11 16,21 24,给药后时间,(,小时,),2,1,0,-,1,-,2,-,3,-,4,两组平均收缩压差值,(mmHg),缬沙坦更有效控制血压,氨氯地平更有效控制血压,VALUE研究24h动态血压亚组(n=695),氨氯地平降压更持久，可有效控制晨峰血压,140,135,130,125,120,115,0 1.0 2.0 3.0 4.0 5.0 6.0,(年),133.9,133.2,125.5,121.2,氨氯地平组(n=1042),阿替洛尔组(n=1031),外周收缩压: 平均差异(AUC)=0.7(-0.4-1.7)mmHg,P=0.2,中心收缩压:平均差异(AUC)=4.3(3.3- 5.4)mmHg, P0.0001,收缩压 (mmHg),*CAFE研究：2199例来自5个英国ASCOT研究中心的患者，中心动脉压可评估人群为2073例：氨氯地平为基础,的治疗方案组（n=1042）和阿替洛尔为基础的治疗方案组（n=1031）。随访4年。,ASCOT-CAF: 氨氯地平更多降低中心动脉压,Williams B et al. Circulation 2006;113:1213-1225.,诸多研究证实苯磺酸氨氯地平降压更平稳,研究,血压波动情况,药物对比,方案,氨氯地平组,对照组,P值,ACCOMPLISH1,低血压发生率(%),氨氯地平+贝那普利vs.,氢氯噻嗪+贝那普利,2.5,3.6,31%,P0.0001,VALUE2,晕厥发生率(%),氨氯地平vs缬沙坦,1.0,1.7,59%,P0.0001,ASCOT-BPV3,超高血压(SBP),180mmHg发生率(%)*,氨氯地平+ACEI,Vs.,阿替洛尔+利尿剂,9,19,P0.0001,200mmHg发生率(%)*,2,5,P0.0001,1.Toshio Ogihara et al. Hypertension. 2008;51:393-398.,2. Julius S et al. Lancet. June 2004;363,3. Rothwell PM, et al. Lancet Neurol. 2010 May;9(5):469-80.,*随访期间至少有一次随诊此血压水平的患者数量,随访年数,基线,3个月,1年,2年,3年,4年,5年,6年,ASCOT-BPV:110万个血压数值分析的结果,氨氯地平显著降低个体间血压变异性,个体间SBP标准差,个体间SBP变异系数,基线,3个月,1年,2年,3年,4年,5年,6年,氨氯地平组,阿替洛尔组,随访年数,p110 20.,p110 20.,Peter M Rothwell et al.Lancet Neurol 2010; 9: 46980,所有患者,个体间SBP的变异性测量的是每次随诊时不同个体之间多次测量的血压标准差（SD）和变异系数（SD/平均值）。不同个体间血压变异性越低，则患者人群的个体间血压差异越小，血压波动范围越窄，对整体人群的血压控制更加可靠,注：每次随访中治疗组个体之间的收缩压变异性(SBP:即SBP SD)的差异P值，从基线到第5年随访时,氨氯地平vs.赖诺普利分别为0.5、910-、310-、910-、110-和110-,氯噻酮vs.赖诺普利分别为0.5、710-、110-、210-、210-和810-,治疗组SBP SD,Lancet 2010;375;938-48,P=810-,P=110-,(随访时间),ALLHAT: 与ACEI相比，氨氯地平显著降低血压变异性,降压药物对血压变异性的影响,X-CELLENT研究,Yi Zhang, et al. Hypertension. 2011;58:155-160.,P=0.04,P=0.01,P=0.03,P=0.08,*,*,*,*,SBP变异性(mmHg),氨氯地平显著降低日间，夜间和24h收缩压BPV，氨氯地平组的ARV减少也达到统计学意义,*P0.05vs.安慰剂,*,*,X-CELLENT：再次证实氨氯地平显著改善血压 变异性，而ARB却无此作用,降压作用更强效、更有效降低中心动脉的压力,更平稳持久降低血压，有效降低晨峰高血压，改善短时、长时血压变异性 ；患者血压波动小，安全性良好,以氨氯地平为基础的无论是单药还是联合降压治疗方案，均可高质量降压,有效降低,心脑血管事件,高质量降压（强效、平稳）,有效保护血管功能,29,PREVENT：氨氯地平单药治疗有效延缓颈动脉粥样硬化进展,氨氯地平, 0.033, 0.013,Pitt et al. Circulation 2000;102:1503-10,P=0.007,安慰剂,内膜中层厚度变化(mm),NORMALISE IVUS氨氯地平单药治疗有效延缓冠状动脉粥样硬化进展,Nissen et al, for the CAMELOT investigators. JAMA. 2004;292:2217-2226.,安慰剂,(n=49),依那普利(n=40),络活喜(n=47),P平均值患者,N=136,0,0.4,0.8,1.2,1.6,2.0,2.4,安慰剂(n=95),依那普利(n=88),络活喜 (n=91),粥样斑块体积百分比的改变 (%),P.001,P=0.08,P=0.31,P=0.02,P0.01,OLAS：以氨氯地平为基础的联合治疗显著降低动脉粥样硬化相关炎症因子,氨氯地平/ARBvs 氢氯噻嗪/ARB,*P0.05 vs. 基线; P0.01 vs,基线; P0.05 组间比较; P0.01 组间比较.,Martinez-Martin FJ et al. J Hum Hypertens. 2011 ;25(6):346-53, ,*,*,*, ,*, ,PREVENT 氨氯地平显著降低心血管事件风险,累积事件/ 操作 (%),随访时间(月),氨氯地平(n=417),P=0.01,30.0,25.0,20.0,15.0,10.0,5.0,0.0,0,6,12,18,24,30,36,安慰剂 (n=408),Pitt et al. Circulation. 2000;102:1503-1510.,31%,苯磺酸氨氯地平是消旋体，其中右旋氨氯地平促进NO释放，有效改善动脉内皮功能；,在有效降压同时具有一致的保护血管功能-有效阻遏各个血管床动脉粥样硬化病变进展的作用,有效降低,心脑血管事件,高质量降压（强效、平稳）,有效保护血管功能,35,患者类型,循证证据,氨氯地平,高质量降压,有效保护血管功能,是在各类高血压患者中取得一致获益的原因,高血压患者,ALLHAT、VALUE、ASCOT、ACCOMPLISH、CASE-J、ASCOT-BPV、CAMELOT、IDNT,冠心病患者,ALLHAT、VALUE、ASCOT、ACCOMPLISH、PREVENT、CAMELOT、IDNT,心衰患者,PRAISE,CKD患者,ALLHAT、VALUE、ASCOT、ACCOMPLISH、ASCOT-BPV、IDNT,卒中患者,ALLHAT、VALUE、ASCOT、ACCOMPLISH、ASCOT-BPV、PREVENT、CAMELOT、IDNT,糖尿病患者,ASCOT、ACCOMPLISH、IDNT,氨氯地平在各类高血压患者中一致获益,与其高质量降压、保护血管功能密不可分,钙拮抗剂,利尿剂,ARB,ACEI,-阻滞剂,2009日本高血压指南,实线代表普通高血压人群首选的联合用药;,方框表示经对照干预试验证明此类药物有益,CCB拥有最多的联合治疗方案,Hypertension Research (2009) 32, 610;,2009ESH指南再评价,Journal of Hypertension 2009, 27:21212158,临床研究数量*,*在clinical trial.gov官网，分别以amlodipine combination, nifedipine combination, felodipine combination为检索词，查找三种不同药物在美国注册的已经完成或未完成的临床研究,有关三种CCB联合治疗的临床研究,绝大部分为氨氯地平为基础的联合,不论哪类患者，无论单药或联合治疗，,氨氯地平循证经典，久经考验,1993,TOMHS,1994,CAPE,1996,PRAISE,2000,PREVENT,2002,2003,IDNT,2004,2004,CAMELOT,2005,2006,2008,2008,2010,BPV,氨氯地平作为在全球上市18年的CCB经典药物,具有大量的国际和国内循证医学证据证实其卓越的高质量降压和心脑获益作用,*PubMed检索关键词：,分别用amlodipine、,nifedipine gits、,felodipine extended release,检索日期：2008年9月22日2011年2月21日,络活喜:具有最多循证证据的CCB,PUBMED索引*结果,络活喜学术研究持续增加,硝苯地平控释片学术研究增长幅度较小,非洛地平缓释片学术研究略有增加,文献数量(篇),络活喜,硝苯地平控释片,非洛地平缓释片,245,136,0,300,600,900,1200,1500,1800,2100,2400,2700,3000,3300,140,256,2008,2011,2008,2011,2008,2011,625,3267,2642,证据显示苯磺酸氨氯地平(络活喜)在各类高血压人群中无论是单药还是联合治疗，均显示,有效、平稳、持久的高质量降压作用,良好安全性,有效保护血管功能、阻遏动脉粥样硬化病变进展的优势；,基于以上原因，络活喜是降压治疗领域临床试验证据最充分的降压药物，取得在各类高血压人群中无论是单药还是联合治疗均取得一致循证优势。与受体阻断剂、利尿剂、ACEIs、ARBs相比，其预防脑卒中的优势明显。,氨氯地平降压优势凸现,是优化降压治疗方案的基础选择,THANKS,！,