糖尿病治疗进展及与心血管疾病的关联

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2020/11/3,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2020/11/3,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2020/11/3,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2020/11/3,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2020/11/3,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2020/11/3,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2020/11/3,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2020/11/3,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2020/11/3,*,*,*,糖尿病治疗进展及与心血管疾病的关联,糖尿病治疗进展及与心血管疾病的关联糖尿病治疗进展及与心血管疾病的关联,目 录,1,对,CV,风险的影响是评价,T2DM,降糖药物的关键,2,FDA,对降糖药物心血管安全性要求,3,寻求不增加心血管风险的降血糖模式和药物,4,SAVOR,研究结果初步解读,2013,年,9,月,4,号,JAMA :,中国糖尿病患病率,11.6%,上海交通大学医学院宁光教授牵头，在,161,个监测县（区）和新疆生产建设兵团的农二师开展，采用严格的多阶段随机抽样设计和质量控制措施，收集了,98658,人的慢性病主要危险因素、发现成年人群的糖尿病总体患病率估计为,11.6%,，,诊断率只有,3.4%,；男性发病率为,12.1%,，女性为,11.0%,只有,25.8%,接受了治疗，而接受治疗的患者中只有,39.7%,的人的血糖得到了适当的控制。,成年人的糖尿病前期患病率为,50.1%,：男性为,52.1%,，女性为,48.1%,。,心血管疾病是导致,2,型糖尿病患者,过早死亡的主要原因,1. de Marco R, et al. Cause-specific mortality in type 2 diabetes. The Verona Diabetes Study. Diabetes Care. 1999;22(5):756-61,2.,中国,2,型糖尿病防治指南,2010.,一项,2,型糖尿病患者死亡原因研究：心血管疾病导致的死亡占全因死亡的,40.4%,糖尿病使发生心血管疾病的危险性增加,2-4,倍,，使大血管病变更严重、更广泛、预后更差、发病年龄更早,65%,的糖尿病患者死于冠心病，糖尿病患者脑卒中的死亡率是非糖尿病患者的,3,倍,在,65,岁以上的糖尿病患者中，大约,13%,有脑卒中病史，明显高于非糖尿病人群,心血管疾病是引起,2,型糖尿病患者死亡最重要的原因之一,Mortality of NGT,，,IGT and DM,(1986-2009),Incidence per100 personyears,Cumulative incidence(%),NGT,IGT,DM,NGT,IGT,DM,All cause mortality,9.42,(7.57-11.26),15.90,(13.53-18.26),31.60,(28.23-34.97),20.33,28.43,56.52,CVD mortality,3.48,(2.96-4.61),7.13,(5.54-8.70),15.15,(12.81-17.48),7.52,14.39,27.09,Stroke mortality,1.69,(0.91-2.48),4.11,(2.90-5.31),7.29,(5.67-8.91),3.66,8.30,13.04,CHD mortality,1.79,(0.98-2.59),3.01,(1.99-4.04),7.85,(6.17-9.53),3.86,6.09,14.05,Cancer mortality,3.77,(2.60-4.93),4.11,(2.91-5.31),4.49,(3.22-5.76),8.13,8.30,8.03,Injury mortality,0.47,(0.06-0.88),0.27,(-0.04-0.58),1.22,(0.55-1.88),1.02,0.55,2.17,DM related mortality,0.28,(-0.04-0.60),1.55,(0.81-2.29),6.17,(4.68-7.66),0.61,3.14,11.04,Incidence of,Stroke,and,MI,in NGT,IGT and New-DM,(1986-2009),NGT,DM,Cumulative incidence of CVD event (%),First,CVD,event,28.51,47.22,stroke,24.64,37.50,MI,6.75,17.18,Person year incidence of CVD event,First,CVD,event,14.34,(11.97-16.72),30.83,(27.22-34.44),stroke,12.22,(10.04-14.39),23.87,(20.73-27.01),MI,3.17,(2.09-4.25),9.84,(7.92-11.76),血糖水平升高对心梗危险增加超过脑卒中,多项指南明确,T2DM,患者存在,CV,风险,心血管疾病是,2,型糖尿病的主要致残和致死原因,4,国家胆固醇教育计划成人治疗组,III(NCEP ATP III),指南,:,T2DM,列为,MI,同等的心血管疾病风险,1,美国心脏病协会,(AHA)/,欧洲心脏病学会,(ESC),心血管疾病预防指南,:,糖尿病患者与既往,CHD,患者的心血管疾病风险相当,2,3,MI:,心肌梗死,CHD:,冠心病,Pearson, T. AHA Primary CVD Prevention Guidelines. Circulation. 2002;106:388-391,Perk, ESC CVD Prevention Guidelines. Eur Heart J 2012: 33;1635-1701.,Smith SC.AHA Secondary CV Prevention Guidelines. 2011;124: 2458-2473,中华医学会糖尿病学分会,.,中国,2,型糖尿病防治指南,2010,2013,美国临床内分泌医师协会,(AACE),指南中，,重视糖尿病患者的全面管理,-,注重,CVD,风险因素的控制,血糖,CVD,风险因素,(,血压、血脂,),人类降糖药与心血管风险的探索,2004,年,ProACTIVE,研究：吡咯列酮组,vs,安慰剂,无心血管获益；心衰发生率增加,ADVANCE,研究：强化治疗组,(,格列齐特缓释片为基础的降糖方案,),vs,标准治疗组,(,无格列齐特缓释片的其他降糖方案,),；大血管事件无明显获益；仅为血管事件获益（肾脏病变）,ACCORD,研究：强化治疗组,vs,标准治疗组,心血管风险未减少；死亡率增加,2008,年,UKPDS,研究：二甲双胍,vs.,传统治疗,(,如,单独饮食控制,),复合大血管事件，,MI,和全因死亡明显获益；卒中和周围血管疾病无明显获益,二甲双胍,vs.,强化治疗,(,如,磺脲类和胰岛素,),心血管事件无明显获益,VADT,研究：强化治疗组,vs,标准治疗组,大血管事件无差别,2009,年,2012,年,ORIGIN,研究：甘精胰岛素组,vs,标准治疗组,Cv,事件发生率没有明显差异,Saydah SH, et al. JAMA 2004; 291:335342,The ADVANCE Collaborative Group.N Engl J Med 2008;358:2560-72.,The Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group.N Engl J Med 2008;358:254559.,Holman. UKPDS 10-Year follow-up. N Engl J Med. 2008;359:1577-1589.,Hanefeld M.on behalf of the ORIGIN Trial Investigators.Diabet Med.2012.27 (2) 175-80.,UKPDS:,P=0.052,留给内分泌医生的遗憾！,UKPDS=UK Prospective Diabetes Study.,UKPDS Group.,Lancet,. 1998;352:837-853.,心梗患者,(%),随访（年）,30,20,10,0,03691215,风险降低,16%,(95% CI: 0%-29%),P,=0.052,传统治疗,强化治疗,强化降糖是否可获得心血管收益？,血糖控制越来越严格,UKPDS -7.0%,ADVANCE-6.5%,ACCORD - 6.0%,新的探索,更低的血糖,-,出乎意料的,艰难,试验,患者数,结束时间,2,型糖尿病,患者,平均治疗时间,入组时的,HbA,1c,（,%,）,结束时的,HbA,1c,（,%,）,死亡率,严重低血糖年发生率（,%,）,常规,强化,常规,强化,ACCORD,N=10251,老年,CV,高危（,62,岁）,病程,10,年,3.5+,8.1,7.5,6.4,4.0,5.0,10.5,Vs,3.5,ADVANCE,N=11140,老年,CV,高危（,66,岁）,病程,8,年,5+,7.2,7.3,6.5,9.6,8.9,0.7,Vs,0.4,VADT,N=1791,老年,CV,高危（,60,岁）,病程平均,11.5,年,6+,9.4,8.4,6.9,10,10,21,Vs,10,VADT研究的严重低血糖风险,患者总数,发生低血糖人数,发生率（,%,）,P,值,意识障碍,标准组,899,79,8.8,0.01,强化组,892,178,20,意识丧失,标准组,899,39,4.3,0.01,强化组,892,91,10.2,严重低血糖*,标准组,899,87,9.7,0.01,强化组,892,188,21.1,*,表示既无意识障碍也无意识丧失的低血糖，有些患者则两者皆有。,CV,死亡率,低血糖,HbA1c,HDL,Age,Prior Event,Hazard Ratio,(CL),4.042(1.449,11.276),1.213(1.038,1.417),0.699(0.536,0.910),2.090(1.518,2.877),3.116(1.744,5.567),P Value,0.01,0.02,0.01,0.01,10 kg,）,目 录,1,对,CV,风险的影响是评价,T2DM,降糖药物的关键,2,FDA,对降糖药物心血管安全性要求,3,寻求不增加心血管风险的降血糖模式和药物,4,SAVOR,研究结果初步解读,HbA1c,作为降糖药批准上市的有效性终点,研究对象：,CVD,一般设定为研究的排除标准,少数患者合并肾脏疾病,初治糖尿病患者或者病程相对短,心血管风险的评估依据研究者报道的不良事件,非中立，非盲法,非计划性的分析,以往的回顾性,Meta,分析就是依据该方法所获得数据,安全性数据一般来源于,3000-5000,例样本，且大多是非对照的长期数据,降糖药物上市审批改进,2008 New Guidance,之前,Parks, M. Clinical Perspectives on FDA Guidance for Industry: Diabetes Mellitus Evaluating CV Risk in New Anti- diabetic Therapies to Treat T2DM Available at:,在,2/3,期试验建立独立委员会以盲法前瞻性地判定心血管事件,研究终点纳入主要心血管事件（心血管死亡、心肌梗死和卒中）,可包括因,ACS,入院、急诊血运重建等其他终点,试验的设计和实施应符合未来荟萃分析的要求,纳入心血管风险较高的患者（包括疾病相对晚期、高龄、有一定程度肾功能障碍的患者）,对照试验的观察时间应超过通常的,3-6,个月，以获得远期心血管风险的数据（例如最短观察,2,年）。,降糖药物上市审批改进,2008 New Guidance,U.S. Department of Health and Human Services Food and Drug Administration Center for Drug Evaluation and Research (CDER),Guidance for Industry Diabetes Mellitus Evaluating Cardiovascular Risk in New Antidiabetic Therapies to Treat Type 2 Diabetes,研究准备阶段,研究结束,2009,年,FDA,要求申报方提交新药的重要心血管事件发生率以评估预计风险比。,利用,2/3,期试验数据进行,Meta,分析,设计大型研究评估安全性,RR,的,95% CI,上限,结论,1.8,不能批准上市,1.3 -1.8,需要进行上市后试验，证明,1.3,1.3,可能没有必要进行上市后心血管试验,降糖药物上市审批改进,2008 New Guidance,U.S. Department of Health and Human Services Food and Drug Administration Center for Drug Evaluation and Research (CDER),Guidance for Industry Diabetes Mellitus Evaluating Cardiovascular Risk in New Antidiabetic Therapies to Treat Type 2 Diabetes,EMA,、,FDA,因,CV,风险增加暂停某些药物上市许可,欧盟药品管理局,(EMA),暂停罗格列酮的上市许可，数据证实该药心血管风险增加,1,美国药监局,(,FDA),严格限制,罗格列酮的使用，来回应罗格列酮增加,CV,事件数据,(,如心脏病发作或卒中,),2,吡格列酮和罗格列酮禁用于,III,级、,IV,级充血性心力衰竭,3,EMA press release, 2010,FDA press release, 2010,Rodbard HW. et al. Endocr Pract. 2009;15: 540-559,FDA,要求,T2DM,治疗药物进行心血管风险审查,US Food and Drug Administration.,. Accessed December 19, 2008.,降糖药物研究的现状,:,血糖水平替代终点,强化降糖增加死亡风险,?,缺少长期的安全性数据,对于在规划阶段的新临床研究建议包括：,2/3,期临床研究需要对心血管死亡，,MI,以及,卒中进行系统分析,所有事件需要通过独立评审确认,目 录,1,对,CV,风险的影响是评价,T2DM,降糖药物的关键,2,FDA,对降糖药物心血管安全性要求,3,寻求不增加心血管风险的降血糖模式和药物,4,SAVOR,研究结果初步解读,胰岛素问世后各种降糖药物相继出现,糖尿病治疗繁盛时期的到来,1956,1970s,Late 1990s,1990s,1997,2004,2006,磺脲类,双胍类,糖苷酶,抑制剂,噻唑烷二酮,格列奈类,GLP-1,受体,激动剂,DPP-4,抑制剂,CHF:,充血性心力衰竭,CVD:,心血管疾病,AACE2013 对今后SU的应用影响,口服降糖药应用,是科学还是艺术?,是科学，更是艺术?,Silvio E. Inzucchi MD,Yale University School of,Medicine,，,USA,难治性高血糖,难在何处?,难!,肥胖-刀枪不入,难!,低血糖-CVD 风险+用药进退两难,难!,天天面对老年病,人,-并发症视为畏途,心脏病合并糖尿病者可能上述三难齐备,低血糖无处不在， 无时不有,也许离你十万八千里,若不用降血糖药,最多离你两星期,初次SU或胰岛素,低血糖-糖尿病,糖尿病治疗中难以避免副产品,后果可能非常严重，远远超过高血糖,考来维仑,糖苷酶抑制剂,胰岛素,其他药物,=,较少的不良事件,或可能获益,单药治疗,*,就诊时,A1c,9.0%,无症状,有症状,疾病的进展,*,所列药物顺序为用药推荐等级次序,*,*,基于临床,3,期试验的数据,图例,二甲双胍,GLP-1,受体激动剂,DPP4-,抑制剂,糖苷酶抑制剂,SGLT-2,*,TZD,SU/GLN,若治疗,3,个月后,A1c6.5%,，,加用第二种药物,（两药联合治疗）,两药联合治疗,*,GLP-1,受体激动剂,若,3,个月未能达标，,则胰岛素强化治疗,三药联合治疗,*,AACE,血糖控制流程图 SU,.,的 ! 号,生活方式干预,(,包括医疗干预减轻体重,),DPP4-,抑制剂,TZD,*,SGLT-2,基础胰岛素,二甲双胍,或其他,一线药物,SU/GLN,快速释放型溴隐亭,若,3,个月后,仍未能达标，,则三药联合治疗,二甲双胍,或其他,一线药物,考来维仑,糖苷酶抑制,GLP-1,受体激动剂,TZD,*,SGLT-2,基础胰岛素,快速释放型溴隐亭,二线药物,DPP4-,抑制剂,SU/GLN,两药联合治疗,三药联合治疗,或,加药或胰岛素强化治疗,=,谨慎使用,2013,美国临床内分泌医师协会,(AACE),指南,选择降糖治疗时需要考虑的因素,Attributes of medications that affect their choice include: risk of inducing hypoglycemia, risk of weight gain, ease of use, cost, and safety impact of kidney, heart, or liver disease.,选择降糖药物选择考虑的因素包括：,低血糖风险,体重增加风险,使用方便性,价格,安全性,(,肾脏、,心脏、,肝脏疾病,),New AACE Algorithm Addresses All Aspects of Type 2 Diabetes,For patients under 7.5% at entry,monotherapy,can include 1 of 7 of the currently available drugs.,However,those that are considered safer and therefore more desirable are (in order of preference,) metformin,a glucagonlike peptide-1 (GLP-1),receptor agonist, a dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) inhibitor, or an alpha-glucosidase inhibitor.,Medications to be used with caution,include sodium-dependent glucose cotransporter 2 (SGLT2) inhibitors, thiazolidinediones, and,sulfonylureas.,考来维仑,糖苷酶抑制剂,胰岛素,其他药物,=,较少的不良事件,或可能获益,单药治疗,*,就诊时,A1c,9.0%,无症状,有症状,疾病的进展,*,所列药物顺序为用药推荐等级次序,*,*,基于临床,3,期试验的数据,图例,二甲双胍,GLP-1,受体激动剂,DPP4-,抑制剂,糖苷酶抑制剂,SGLT-2,*,TZD,SU/GLN,若治疗,3,个月后,A1c6.5%,，,加用第二种药物,（两药联合治疗）,两药联合治疗,*,GLP-1,受体激动剂,若,3,个月未能达标，,则胰岛素强化治疗,三药联合治疗,*,AACE,血糖控制流程图 SU,.,的 ! 号,生活方式干预,(,包括医疗干预减轻体重,),DPP4-,抑制剂,TZD,*,SGLT-2,基础胰岛素,二甲双胍,或其他,一线药物,SU/GLN,快速释放型溴隐亭,若,3,个月后,仍未能达标，,则三药联合治疗,二甲双胍,或其他,一线药物,考来维仑,糖苷酶抑制,GLP-1,受体激动剂,TZD,*,SGLT-2,基础胰岛素,快速释放型溴隐亭,二线药物,DPP4-,抑制剂,SU/GLN,两药联合治疗,三药联合治疗,或,加药或胰岛素强化治疗,=,谨慎使用,New AACE Algorithm Addresses All Aspects of Type 2 Diabetes,A separate algorithm addresses insulin treatment specifically, another new feature.,what to do when basal insulin fails, the new thinking is that it may be,preferable to add,an incretin,GLP-1 agonist or DPP-4 inhibitor,rather than prandial insulin, although both options are listed in the algorithm.,When you add,the prandial insulin, you,get a lot more hypoglycemia and a lot more weight gain,.,考来维仑,糖苷酶抑制剂,胰岛素,其他药物,=,较少的不良事件,或可能获益,单药治疗,*,就诊时,A1c,9.0%,无症状,有症状,疾病的进展,*,所列药物顺序为用药推荐等级次序,*,*,基于临床,3,期试验的数据,图例,二甲双胍,GLP-1,受体激动剂,DPP4-,抑制剂,糖苷酶抑制剂,SGLT-2,*,TZD,SU/GLN,若治疗,3,个月后,A1c6.5%,，,加用第二种药物,（两药联合治疗）,两药联合治疗,*,GLP-1,受体激动剂,若,3,个月未能达标，,则胰岛素强化治疗,三药联合治疗,*,AACE,血糖控制流程图 SU,.,的 ! 号,生活方式干预,(,包括医疗干预减轻体重,),DPP4-,抑制剂,TZD,*,SGLT-2,基础胰岛素,二甲双胍,或其他,一线药物,SU/GLN,快速释放型溴隐亭,若,3,个月后,仍未能达标，,则三药联合治疗,二甲双胍,或其他,一线药物,考来维仑,糖苷酶抑制,GLP-1,受体激动剂,TZD,*,SGLT-2,基础胰岛素,快速释放型溴隐亭,二线药物,DPP4-,抑制剂,SU/GLN,两药联合治疗,三药联合治疗,或,加药或胰岛素强化治疗,=,谨慎使用,New AACE Algorithm Addresses All Aspects of Type 2 Diabetes,关注的焦点,低血糖,体重增加,心血管疾病风险,达标是硬道理,安全,作前提,优先实现,低血糖及体重增加风险,最小化,Garber AJ, et al. Endocr Pract. 2013 Mar-Apr;19(2):327-36.,低血糖,和肥胖,是需要认真对付的,医生和患者都梦想,有一天能找到,一个既能有效降血糖,不诱发低血糖,又能减肥的药物,GLP - 1,glucose dependen,t,insulin and glucagon,secretion,Glucose,Glucagon,When blood sugar level to normal, glucagon levels that picks up.,When blood sugar level to normal, insulin level is down,.,*,P,0.05,T2DM patients,（,N=10,）,mmol/L,15.0,12.5,10.0,7.5,5.0,250,200,150,100,50,mg/dL,*,*,*,*,*,*,*,pmol/L,250,200,150,100,50,40,30,20,10,0,mU/L,*,*,*,*,*,*,*,*,injection,time,pmol/L,20,15,10,5,0,60,120,180,240,*,*,*,*,pmol/L,20,15,10,5,placebo,GLP-1,Insulin,2.5,0,0,0,0,0,From: Nauck MA et al. 1993; Diabetologia. Therefore the 41-744. All rights reserved 1993 Springer - Verlag.,30,15,Continuous exenatide exposure: HbA,1C,reduction due to significant reductions in both FPG and PPG,*,p0.05.Drucker DJ,et al,.,Lancet,2008;,372,:124050; Data on file, Amylin Pharmaceuticals, LLC.,PPG,HbA,1C,Byetta 10 g,Bydureon 2 mg,*,1.5,1.9,123,95,*,*,FPG,25,42, Hb A,1c,(%),GLP,-1,降低体重的作用机制,Holst. Physiol Rev 2007;87:140939,GLP-1,胰高糖素样肽,-1,胃排空,胃酸分泌,饱食感,饱食信号,能量摄入,胃肠道,中枢神经系统,胰岛素抵抗,-,细胞功能衰竭的,源头,Insulin deficiency,Hyper-Insulinemia,Retinopathy,Nephropathy,Neuropathy,DKA,Blood Pressure,Obesity,Hyper-TG,Low-HDL,Hyper-glycemia(IGT),Metabolic Syndrome,DM,Insulin Resistance,Obesity,CVD,百泌达治疗,82,周持续降糖减重,AMIGO,研究中接受艾塞那肽治疗的,314,名患者进入,52,周的开放非对照延长研究，总共,82,周。,患者继续原磺脲和,/,或二甲双胍的治疗。,Blonde L,et al.,Diabetes Obes Metab.,2006 Jul;8(4):436-47.,DPP4,酶抑制剂针对糖尿病双激素紊乱发病机制,43,传统药物,(,以,SU,为例,),DPP4,酶抑制剂,降糖机制,仅,细胞，非葡萄糖依赖,、,细胞双重作用，葡萄糖依赖性,降糖疗效,有效,有效,细胞保护作用,否，继发性失效率高,是，疗效持久,低血糖风险,高,低,体重,增加,不增加,心血管安全性,可疑风险,不增加,CV,风险,特殊人群用药,老年、肾功能不全患者低血糖风险增加,老年、肾功能不全患者耐受性良好,DPP4,酶抑制剂在指南中的地位明显提升,ADA-EASD,共识,2009,2010,中国,2,型糖尿病防治指南,ADA-EASD,声明,2012,2013,AACE,仅用于特定,患者,二线备选,二线选择,一线首选,历年指南中对于,DPP4,酶抑制剂的推荐,DPP4,酶抑制剂潜在的心血管安全作用机制,Fadini CP, et al. Vascular Pharmacology. 2011;55:10-16.,SP,血糖控制,二甲双胍,DPP4,酶抑制剂,转录调控,其他物质,例：,PTH,GLP-1,Akt,炎症,SDF-1,神经肽,NPY,ACEI,血压,血管性水肿,BNPs,胰腺,胃,平滑肌,血管保护,葡萄糖摄入,心肌收缩变化,心肌保护,心肌收缩变化,MCP-1, IL-6, TNF-,eNOS,EPC,骨髓,代谢影响,内皮细胞,PTH:,甲状腺素；,GLP-1:,胰高糖素样肽,-1,；,Akt:,丝氨酸；,SDF-1:,基质细胞衍生因子,-1,；,NPY:,神经肽,Y,；,SP:P,物质；,eNOs:,内皮细胞一氧化氮合成酶；,MCP-1,：内皮型,-,甲状腺激素；,EPC:,内皮祖细胞氧化氮合酶；,IL-6:,白细胞介素,- 6,；,TNF-:,肿瘤坏死因子,-,；,ACEI:,血管紧张素转换酶抑制剂；,BNPs:,心房利钠肽,考来维仑,糖苷酶抑制剂,胰岛素,其他药物,=,较少的不良事件,或可能获益,单药治疗,*,就诊时,A1c,9.0%,无症状,有症状,疾病的进展,*,所列药物顺序为用药推荐等级次序,*,*,基于临床,3,期试验的数据,图例,二甲双胍,GLP-1,受体激动剂,DPP4-,抑制剂,糖苷酶抑制剂,SGLT-2,*,TZD,SU/GLN,若治疗,3,个月后,A1c6.5%,，,加用第二种药物,（两药联合治疗）,两药联合治疗,*,GLP-1,受体激动剂,若,3,个月未能达标，,则胰岛素强化治疗,三药联合治疗,*,根据血糖水平决定治疗方案-高度个体化治疗的典范,生活方式干预,(,包括医疗干预减轻体重,),DPP4-,抑制剂,TZD,*,SGLT-2,基础胰岛素,二甲双胍,或其他,一线药物,SU/GLN,快速释放型溴隐亭,若,3,个月后,仍未能达标，,则三药联合治疗,二甲双胍,或其他,一线药物,考来维仑,糖苷酶抑制,GLP-1,受体激动剂,TZD,*,SGLT-2,基础胰岛素,快速释放型溴隐亭,二线药物,DPP4-,抑制剂,SU/GLN,两药联合治疗,三药联合治疗,或,加药或胰岛素强化治疗,=,谨慎使用,AACE发布的2013指南,本次AACE发布的指南,特色:,降糖,目标和,减少心血管疾病,的目标,捆绑,在一起。,在选择糖尿病药物时，在有效降糖的前提下，需要同时兼顾降低心血管疾病风险的考虑，优先选择有,益,于减少心血管疾病风险的药物。,降糖治疗策略的革新性转变,几项公认的大型临床研究均,未,证明严格血糖控制可以减少心血管疾病风险和死亡率,甚至有研究表明还增加了死亡。,总结分析：降糖治疗同时伴有的低血糖和体重增加可能抵消或掩盖了降糖治疗带来的好处。,其他原因（如研究时间不够长、研究的对象不合适等）导致严格血糖控制组增加死亡率，但是一致的看法是，减少低血糖和降低体重是降糖治疗过程中两项重要目标,.,“降糖”、“减重”和“防治低血糖”三位一体十分重要,。,指南将肠促胰素类药物DPP-4抑制剂、GLP-1受体激动剂的,位置大大提前,。,甚至在二甲双胍和基础胰岛素联合治疗失效时，将GLP-1受体激动剂的位置提到,先于多次胰岛素,注射的位置。,由于GLP-1受体激动剂不产生低血糖且能够减重。,对减重、心血管治疗的强调和重视,老龄化和肥胖是糖尿病的两个发源地。如果不从根本解决这两个问题，就无法改善糖尿病的心血管预后。,合并肥胖的糖尿病患者治疗十分棘手，肥胖人群需要大剂量胰岛素治疗，可能同时使用35种降糖药物。,如果有一种降糖药物能够有效减重，就能够扭转目前这种被动的局面。,肥胖糖尿病病例降糖治疗中伴有的医源性高胰岛素血症也是造成动脉硬化的原因。减重对于改善血脂、血压以及胰岛素水平均极其有益。,对减重、心血管治疗的强调和重视,AACE新指南不仅将糖尿病视为高血糖，同时其也视为心血管疾病，糖尿病治疗也是心血管疾病的治疗。,这种理念可以使,糖尿病医生,认清糖尿病的本质以及糖尿病的最大危害，也有助于使,心血管病医生,认识到，在使用传统降压、降脂药物控制心血管疾病的同时，降糖药物也能够改善心血管疾病风险。,该指南理念上追求完美,实践上有突破性的变革。,由于肠促胰素类药物价格较贵，且在中国未纳入医保，所以并非所有患者能够接受。,传统降糖药物,(,尽管有低血糖风险，可增加体重,),，但仍,将,被大部分患者所需，治疗时需要谨慎使用、精细调节，更加个体化的治疗。,新的治疗理念并不排斥医生熟悉的传统治疗方法。,糖尿病前期的管理,Obesity Management Can Be First-Line for Prediabetes,We now have medications approved that produce 6% to 12% body weight loss. Thats enough to reduce hyperglycemia and normalize the average prediabetic patient,-Dr. Alan J. Garber,目 录,1,对,CV,风险的影响是评价,T2DM,降糖药物的关键,2,FDA,对降糖药物心血管安全性要求,3,寻求不增加心血管风险的降血糖模式和药物,4,SAVOR,研究结果初步解读,类别,实验组,对照组,研究,(NCT,编号,),研究设计,研究人群,计划样本量,预期结束,DPP-4,酶抑制剂,沙格列汀,安慰剂,SAVOR-TIMI 53,优效性,非劣效,40,岁、,2,型糖尿病患者,HbA1c 6.5%.,心血管疾病高风险,-,确定的心血管疾病或多重危险因素,16,500,2013,西格列汀,OAD,单药或联合治疗,胰岛素,TECOS,非劣效,50,岁、,2,型糖尿病患者,服用稳定剂量降糖药包括胰岛素，糖化血红蛋白,6.5%-8.0%,有心血管病史,14000,2014,阿格列汀,OAD,单药或联合治疗,胰岛素,EXAMINE,非劣效,18,岁、,2,型糖尿病患者,随机分组前,15-90,天诊断急性冠状动脉综合征,5400,2015,利格列汀,格列美脲,CAROLINA,优效性,血管疾病，血管疾病相关终末器官损害，,70,岁或,2,个,CV,危险因素,6000,2018,GLP-1,受体激动剂,利拉鲁肽,安慰剂,LEADER,优效性,50,岁；既往,CV,、脑血管、外周血管疾病或慢性肾衰竭、慢性心衰,60,岁、合并以上情况或特定的,CV,高危因素,8754,2016,艾塞那肽,同等容积的安慰剂安慰剂,EXSCEL,优效性,2,型糖尿病患者,9500,2017,DPP-4,抑制剂和,GLP-1,受体激动剂,对心血管终点继续探索,同时,9,月,2,号在新英格兰杂志在线发表,SAVOR,研究,9,月,2,号在,ESC,大会公布,沙格列汀,安慰剂,特点,(N = 8,280)(N = 8,212),年龄,岁,均值,(SD)65.0 (8.5)65.0 (8.6),年龄,75,岁,- n (%)1169 (14.1)1161 (14.1),女性,- n (%)2768 (33.4)2687 (32.7),白种人,- n (%) 6241 (75.4)6166 (75.1),西班牙人种,- n (%) 1778 (21.5)1763 (21.5),确诊的动脉粥样硬化患者,- n (%) 6494 (78.4)6465 (78.7),高血压,- n (%) 6725 (81.2)6767 (82.4),血脂异常,- n (%) 5895 (71.2)5844 (71.2),既往心梗,- n (%) 3147 (38.0)3090 (37.6),既往心衰,- n (%) 1056 (12.8) 1049 (12.8),既往冠脉血运重建,- n (%) 3566 (43.1) 3557 (43.3),基线人口统计学和临床特征,57,Yrs: years; SD: standard deviation; BMI: body-mass index,Scirica BM, et al.,N Engl J Med.,2013.10.1056/NEJMoa1307684.,基线临床特征,2,58,IQR:,四分位数间距,Scirica BM, et al.,N Engl J Med.,2013.10.1056/NEJMoa1307684.,沙格列汀,安慰剂,特征,(N = 8,280)(N = 8,212),DM,病程,年,中位时间,(IQR) 10.3 (5.2-16.7)10.3 (5.3-16.6),HbA1c, % ,均值,(SD) 8.0 (1.4) 8.0 (1.4),HbA1c n (SD),6.5% 590 (7.3) 673 (8.3),6.5%,7.0% 1442 (17.7) 1414 (17.5),7.0%,8.0% 2759 (33.9) 2657 (32.9),8.0%,80 kg n (%) 5291 (63.9) 5265 (64.2),基线抗糖尿病和,CV,用药情况,59,沙格列汀,安慰剂,(N = 8,280)(N = 8,212),抗糖尿病药,Metformin5789 (69.9)5684 (69.2),SU 3352 (40.5) 3281 (40.0),TZD 513 (6.2) 465 (5.7),Insulin 3448 (41.6) 3384 (41.2),None 343 (4.1) 392 (4.8),心血管药物,Statin 6482 (78.3) 6435 (78.4),Aspirin 6249 (75.5) 6155 (75.0),ACEi 4435 (53.6) 4505 (54.9),ARB 2332 (28.2)2263 (27.6),-Blockers 5101 (61.6)5061 (61.6),ACEi:,血管紧张素转换酶抑制剂,; ARB:,血管紧张素受体阻断剂,;,SU:,磺脲类,; TZD:,噻唑烷二酮,.,Scirica BM, et al.,N Engl J Med.,2013.10.1056/NEJMoa1307684.,主要复合终点,心血管死亡,心肌梗死,或卒中,*2,年后的,K-M,事件发生率,.,HR:,危险比,; K-M: Kaplan-Meier; Pbo:,安慰剂,; Saxa:,沙格列汀,Scirica BM, et al.,N Engl J Med.,2013.10.1056/NEJMoa1307684.,Days,7983,8071,7761,7836,7267,7313,4855,4920,851,847,安慰剂,沙格列汀,8212,8280,(%),14,12,10,8,6,4,2,0,0,180,360,540,720,900,HR 1.00; 95% CI, 0.891.12,P,0.001 (,非劣效性终点,),P,=0.99 (,优效性终点,),沙格列汀,:,7.3%*,率,/100,人,-,年, 3.7,安慰剂,:,7.2%*,率,/100,人,-,年, 3.7,2020/11/3,60,次要终点结果,-,心血管死亡、心肌梗死、中风、或心衰、不稳定型心绞痛及冠脉血运重建而导致的住院,*K-M,事件率,2,年后呈现。,CV,死亡，心肌梗死，卒中和,HF,、,UA,、冠状动脉血运重建住院的复合终点。,Scirica BM, et al.,N Engl J Med.,2013.10.1056/NEJMoa1307684.,Days,7843,7880,7502,7539,6926,6963,4602,4660,813,817,安慰剂,沙格列汀,8212,8280,14,12,10,8,6,4,2,0,0,180,360,540,720,900,HR 1.02; 95% CI 0.94-1.11,P,=0.66,沙格列汀,:,12.8%*,率,/100,人,-,年, 6.6,安慰剂,:,12.4%*,率,/100,人,-,年, 6.5,(%),2020/11/3,61,主要和次要终点汇总,沙格列汀,n (%; rate)*,(N = 8,280),安慰剂,n (%; rate)*,(N = 8,212),HR,(95% CI),P,值,非劣,P,值,优效,主要终点,CV,死亡，心肌梗死，卒中,613(7.3; 3.7),609(7.2; 3.7),1.00(0.89-1.12),0.001,0.99,次要终点,CV,死亡,心肌梗死,卒中, UA,/HF/,冠状动脉血运重建住院,1059,(12.8; 6.6),1034,(12.4; 6.5),1.02,(0.94-1.11),0.66,全因死亡,420 (4.9),378 (4.2),1.11,(0.96-1.27),0.15,*% = K-M event rate at 2 yrs ; rate = rate/100 person-yrs,HF:,心衰,; UA:,不稳定型心绞痛,Scirica BM, et al.,N Engl J Med.,2013.10.1056/NEJMoa1307684.,各个预先设定的临床终点发生率,次要终点：,2,年中位时间内，沙格列汀与安慰剂治疗的次要复合终点（,MACE+,住院,）风险并未增加（沙格列汀,vs,安慰剂：,12.8% vs 12.4%; P0.001,非劣效性比较；,P=0.66,优效性比较,),沙格列汀治疗，达到次要复合终点中的因心衰住院率较安慰剂高,沙格列汀和安慰剂治疗后因心衰引起的死亡率相同（沙格列汀：,44,0.5%,；安慰剂：,40,0.5%,）,*事件发生率为,24,个月,Kaplan-Meier,率,MACE,（主要不良冠脉事件）,+,住院定义为：心肌梗死、缺血性卒中，或,CV,死亡加上以下住院事件：心衰、冠脉重建或不稳定心绞痛,疗效终点,沙格列汀（,n=8280,）,n,（,2-yr KM%,）*,安慰剂（,n=8212,）,n,（,2-yr KM%,）*,HR,P,值,CV,死亡,269,（,3.2,）,260,（,2.9,）,1.03,（,0.87-1.22,）,0.72,心肌梗死,265,（,3.2,）,278,（,3.4,）,0.95,(0.80-1.12),0.52,缺血性卒中,157,（,1.9,）,141,（,1.7,）,1.11,(0.88-1.39),0.38,因不稳定心绞痛住院,97,（,1.2,）,81,（,1.0,）,1.19,(0.89-1.60),0.24,因心衰住院,289,（,3.5,）,228,（,2.8,）,1.27,(1.07-1.51),0.007,因冠状动脉重建住院,423,（,5.2,）,459,（,5.6,）,0.91,(0.80-1.04,）,0.18,微量白蛋白尿的变化,微量白蛋白尿恶化,*,a,微量白蛋白尿改善,*,患者比例,(%),患者比例,(%),沙格列汀,安慰剂,*,白蛋白,/,肌酐比恶化、未改变、改善的患者数量和比例差异被定义为自基线的转变,(33.9 mg/mmol).,P,0.001 vs,安慰剂,;,P,= 0.0058 vs,安慰剂,.,Scirica BM, et al.,N Engl J Med.,2013.10.1056/NEJMoa1307684.,第1年,第1年,第2年,治疗结束时,第2年,治疗结束时,2020/11/3,64,SAVOR,研究预先设定的安全性终点,-,胰腺炎和胰腺癌,Scirica BM, et al. N Engl J Med. 2013; doi