王志新化疗科内讲课

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,化疗毒副反应处理及相关问题,1,多学科综合治 疗,恶性肿瘤治疗不同与其它疾病，强调综合治疗,肿 瘤 治 疗手段,手术、放疗、化疗三大支柱，其它：生物治疗、激光、热疗、微波、内分泌治疗、中医中药治疗、诱导分化治疗、基因治疗、靶向治疗等,2,化学治疗的优势,是不同于手术、放疗的一种全身治疗,化学治疗的疗效和前途,已经发现,80,余种具有不同作用机理的有效,药物,肿瘤化疗从姑息治疗，辅助治疗向,根治性治疗过渡,3,化学治疗的理论基础,恶性肿瘤细胞增殖动力学,癌细胞可分为三大类群:,增殖细胞群,:,增殖比率,(Growth fraction.GF),，,是指处于增殖周期的肿瘤细胞与肿瘤细胞总数之比。,静止细胞群,(G,0,期细胞,),无增殖能力细胞群,4,细胞周期,5,癌细胞周期分四个阶段,G,1,期:各种肿瘤细胞细胞周期的时间差异主要与该细胞G,1,期长短有关。烷化剂和一些抗代谢药对此期有作用。 S期:是许多化疗药物作用的靶点。抗代谢药对此期最敏感 烷化剂和抗癌抗生素亦可与DNA结合或与之烷化而发 挥作用。 G,2,期:DNA合成后期，或分裂前期。M期:抗癌植物药对此期有明显作用。,细胞周期,6,不同增殖期的肿瘤细胞对化疗和放疗的敏 感性不同。S期、M期肿瘤细胞对细胞周期 特异性药物敏感性较强。,同一肿瘤群体内有着不同增殖期的肿瘤细 胞。( 作用不同增殖期的化疗药物联合应 用的理论根据),不同肿瘤的增殖时间不同。,7,细胞总数或体积增加1倍所需时间。肿瘤细胞的细胞周期时间(Tc)和瘤组织的增殖比率(GF)决定该肿瘤的倍增时间。细胞周期时间越短，GF值越大，肿瘤的倍增时间越短，对化疗药较敏感。不同分化程度,不同组织类型的肿瘤细胞DT不同。 例肺鳞癌DT87天，肺腺癌134天,小细胞肺癌33天，恶性淋巴瘤25天。,倍增时间,:,(doubling time DT),8,根据抗癌药作用机制与细胞增殖周期关系，将抗癌药分为两大类(,细胞周期时相药物),细胞周期非特异药物,细胞周期特异性药物,抗癌药与细胞周期关系,9,细胞周期特异性药物,(cell,cycle specific agents CCSA),仅对细胞增殖周期的某些期敏感(对S、M期细胞 最敏感),对G,0,期细胞不敏感。主要干扰生物大 分子DNA合成,作用靶点是DNA合成所需的各种生物酶。,作用特点: 给药时机依赖性。,给药方式：小剂量持续给药。,代表药: 植物类、抗代谢药。,10,细胞周期非特异药物,(cell cycle nonspecific agents CCNSA),能杀死各时相的肿瘤细胞、甚至包括G,0,期细胞。,作用靶点是DNA分子本身,直接破坏DNA,或影响其复制。,作用特点是剂量依赖性,作用强度与剂量呈线性关系，,疗效和剂量成正比。作用强而快,毒性大。,最佳给药方式: 大剂量间歇给药。,代表药: 烷化剂、抗癌抗生素。,11,影响抗癌药疗效的因素,药物的选择性低且毒性大：生物靶点缺乏 严格的特异性,分布选择性低,治疗量和中 毒量接近,药物杀伤癌细胞比率：,肿瘤本身的原因: 肿瘤大小、增殖比率、 倍增时间、细胞类型、肿瘤组织的异质,耐药性产生 1、肿瘤抗药性学说的提出: 2、肿瘤细胞抗药机理,12,患者因素,: 年龄、一般状况、骨髓及重要脏器 功能、既往治疗史,其它,: 给药方法，顺序、给药时间、剂量、 途径、药物选择及联合用药是否合理 均会影响疗效。,13, 内在耐药性 (intrinsic drug resistance) 获得性耐药性 (Acquired drug resistance) 可分以下两类:,按耐药来源分类,14,原药耐药性,(Primary drug resistance PDP),此类药大部分为合成的抗代谢药。如:MTX、5-Fu。,耐 药 机制:,a.细胞对抗癌药物的摄取减少；b.药物活化障碍或失活；c.药物作用靶向酶质和量的改变；d.药物分解酶含量或活性增加； e.代谢替代途径建立；f.DNA损伤的修复机制增加；g.细胞对药物的排泄增加。,15,多药耐药性,(Multidrug resistance MDR),MDR是由一种药物诱发，同时对其它许多结构，作用机制完全不同的抗癌药产生交叉耐药。,耐药机制:,MDR1基因和P-糖蛋白过度表达。后者是一种能量依赖性药物排出泵，使药物从细胞内转移到细胞外，降低细胞内药物浓度。使其细胞毒作用减弱或消失，即显现耐药性。,16,根据抗癌药的化学结构，来源及作用机理将抗癌药分为烷化剂、抗代谢药、抗生素药物、植物药、激素和其它六类。,化疗药物分类,17,特点,问世最早，家族最大。,属于细胞毒性药物、作用与放射线相似,属细胞周期非特异药物。,抗瘤谱广、半衰期短、毒性较大。,除亚硝脲类外，各药间均有交叉耐药。,作用机制，直接作用于大分子DNA，破坏其 结构，抑制合成,。,烷化剂,18,氮芥及衍生物:氮芥(HN,2,)、环磷酰胺(CTX)、 异环磷酰胺(IFO)、,已烯亚胺类:噻替哌(TSPA)。,亚硝脲类:卡氮芥、环已亚硝脲(CCNU),此类药具 有高脂溶性，能迅速穿过生物膜，骨髓抑制为迟 发性，限制性剂量毒性。,磺酸酯类:白消安(BUS)。,环氧化物类:二溴卫予醇,。,分类,19,特点,属于细胞周期非特异药物。,容易产生MDR。,主要作用遗传信息传递的不同环节， 从而抑制DNA、RNA和蛋白质合成。,抗瘤谱广。,有些药有特殊的器官毒性。,抗生素药物,20,醌类抗生素:阿霉素(ADM)柔红霉素、 表阿霉素(EPI)、丝裂霉素(MMC),亚硝脲类抗生素:链脲霉素。,糖肽类抗生素:博莱霉素(BLM)。,色肽类抗生素:放线菌素D。,分类,21,特点,干扰细胞核酸代谢，抑制DNA合成。,属于细胞周期特异性药物，对S期最敏感。,各药间一般无交叉耐药。,适应证，白血病，消化道肿瘤、乳腺癌。,抗代谢药,22,叶酸拮抗剂类:氨甲碟呤(MTX),嘧啶拮抗剂类:5-氟脲嘧啶(5-Fu)、 呋喃尿嘧啶(FT -207)、阿糖胞苷(Ara-C),嘌呤拮抗剂:6-巯基嘌呤(6-MP),核苷酸还原酶抑制剂:羟基脲(HU),分类,23,特点,属细胞周期特异性药物，对M期细胞最敏感。,抗瘤谱广易产生MDR。,抑制微管聚合，影响纺锤体形成，,抑制DNA拓扑异构酶、，,抑制有丝分裂，影响核糖体功能，阻止蛋 白质合成。,植物药,24,长春花生碱类:长春新碱(VCR),长春花碱 (VLB),长春花酰胺(VDS),诺维本(NVB),表鬼臼毒类:鬼臼乙叉甙(VP-16)，鬼噻吩甙 (VM-26)。,喜树碱类:喜树碱、羟基喜树碱、 CPT-11。,紫杉醇(TAX)。,三尖杉生物碱类：三尖杉酯碱。,分类,25,特点 通过抑制细胞内激素受体或受体拮抗 剂作用，治疗某些激素依赖性肿瘤 分类 肾上腺皮质激素：强的松、地塞米松。 雌激素：雌二醇、乙烯雌酚。 雄激素：丙酸睾丸酮、甲基睾丸酮。 孕激素：甲地孕酮。,激素,26,铂类化合物:,顺铂(DDP)主要作用类似双功能烷化剂。细胞毒药物,剂量限制性肾毒性。,维生素甲类化合物,：全反式维甲酸、是分化诱导剂。诱导癌细胞向成熟细胞分化。,其它,27,化疗的毒副反应是限制用药，影响疗效的主要原因之一。因此，解决好疗效和毒效之间的关系，掌握化疗药的毒副反应，积极预防和处理毒副反应，加强支持疗法，保证化疗计划按期完成，是增强疗效提高治愈率的关键。,化学治疗的毒副反应及处理原则,28,化疗毒副反应的轻重和出现早晚，受用药剂量，给药途径，联合用药方案等因素影响，也和病人病情轻重，年龄，骨髓状况，体质强弱及个体差异有关。,29,立刻毒性：多发生在1周内，主要表现过敏反 应及消化道症状。 近期毒性：发生在用药后4周内，主要是骨髓 抑制，周围神经毒性，心、肝、肾等 功能受损，多为可逆性。 远期毒性：发生在数月或数年，重要脏器功能 障碍如肝、肺纤维化，内分泌改变， 致癌，致畸胎等。,根据毒副反应出现时间早晚可分为3类,30,局部组织坏死 (氮介,MCC,放线菌素,ADM,NVB,VDS) 处理:稀释,冰敷,激素,硫代硫酸钠, 栓塞性静脉炎 其它:发烧、过敏反应、脱发等,一般毒性,31,造血系统毒性,骨髓抑制，主要为白细胞减少，血小板减少，贫血，其中粒细胞减少最为严重。大多数抗癌药均可引起该毒性,但对骨髓抑制程度、出现早晚和持续时间不完全相同。,特殊器官毒性,32,根据出现时间早晚分为,近期毒性：多在停药3-4天WBC下降。氮芥、CTX等 中期毒性：一般在10-14天WBC下降。常见MTX、塞 替派、阿糖胞苷延期毒性：用药3周后WBC下降。CCNU、甲基卞肼 当白细胞1. 510,9,/L极易合并感染，。血小板5010,9,/L，病人常出现严重出血倾向。因此，在化疗前，应严格掌握化疗适应症，化疗中严密观察血象变化。,33,1、当WBC3.010,9,/L.血小板5010,9,/L,应考虑停药2、应用造血生长因子:重组人粒细胞集落刺激因子 (rhG-CSF)，促红细胞生成素(EPO),促血小板生成 素(TPO), IL-11等， 可促进粒细胞，红细胞，血小板再生。 3、成份输血：当WBC1.010,9,/L,PLT3010,9,/L, Hb60g/L,可考虑成份输血。4、预防和控制感染。5、雌激素，可刺激骨髓释放白细胞。,处理,34,集落刺激因子（Colony stimulating factor CSF）：,为一类刺激骨髓多能造血干细胞,向粒、单系祖细胞集落分化，并使其,发育为成熟粒细胞，巨噬细胞的体液,性造血因子。,35,粒细胞集落刺激因子（G-CSF）,粒-单核巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)：,多能巨噬细胞集落刺激因子(multi-CSF)(IL-3):,36,多数化疗药物如5-Fu、MTX、ADM、CTX等有不同程度的消化道反应，表现为食欲减退、恶心、呕吐、腹泻、腹痛等。其中致吐最严重的有顺铂、氮芥、放线菌素D。 主要原因:直接刺激消化道粘膜，对植物神经系统及延髓化学感受区作用。,消化系统毒性,37,1、止吐: 5-HT,3,受体拮抗剂如恩丹司琼、格拉司 琼、托万司琼有较好的止吐作用。 2、保护胃粘膜,制酸:氢氧化铝凝胶，雷尼替丁。3、对症处理：可给于安定、地塞米松以减轻症状,处理,38,顺铂、大剂量MTX、环乙亚硝尿可引起肾脏毒性，主要表现血尿、氮质血症、蛋白尿等。顺铂可致肾小管细胞变性、坏死、间质水肿。顺铂的肾毒性是剂量限制性毒性。大剂量CTX，异环磷酰胺治疗后，由于大量代谢产物丙烯醛经泌尿道排泄，可引起出血性膀胱炎。,泌尿系统毒性,39,处理,用药前后大量输液，充分水化，使用甘露醇、速尿等利尿剂，使24小时尿量保持在2000ml以上。近年采用水化和利尿剂后，肾毒性已大大减少。,40,作用M期的植物碱类药物:长春新碱、长春花碱、长 春花碱酰胺、诺维本可引起神经细胞变性，轴 索退化。表现为周围神经毒性：四肢末梢感觉麻木，腱反射 减弱，蚁走感，腹胀，便秘，肠麻痹等。处理：神经营养药及对症治疗。停药后症状可缓解,神经系统毒性,41,急性毒性反应为过敏性肺炎，肺水肿。激素治疗 有效，停药后病变可消退。 慢性毒性反应为肺纤维化。博莱霉素长期应用易 引起肺纤维化。累积用药量应限制在300mg 以下。,呼吸系统毒性,42,心脏毒性,可表现急性、亚急性和慢性毒性。主要为心肌缺血、心律紊乱，心肌病变等。蒽环类抗癌抗生素。如:ADM、柔红霉素等最易造成心脏毒性损害，为限制性蓄积毒性反应，吡喃阿霉素、表阿霉素的心脏毒性较ADM略轻。ADM总量应控制在550mg/m,2,以内。既往有心脏疾患或心功能不全者，应慎用或禁用此类药物。,43,部分化疗药对肝脏有一定损害，可引起中毒性肝炎、胆汁瘀积、肝纤维化、脂肪肝。常见药物MTX，6-巯基嘌呤。,肝胆系统毒性,44,其它,MTX、马利兰、ADM、CTX等药有致畸作用。有些药可能有致癌作用，引起第二原发癌。,45,联合化疗指两种或两种以上的不同种类的抗癌药物联合应用。目的是取得多种药物杀伤癌细胞的协同作用，提高对肿瘤细胞的杀伤率，增强疗效，减少或延缓耐药出现。近年肿瘤化疗疗效提高的重要因素之一是联合化疗的应用。,联合化疗及化疗方案实施,46,单一药物与多种药物联合化疗的完全缓解率比较,何杰金氏病 急性淋巴性白血病 急性粒细胞白血病 单一药物 烷化剂、VCR或 VCR或Pred Ara_C或DNR 甲基卞肼约25% 50% 50%,47,1、药物作用的相加或互补 2、减低毒性3、细胞动力学4、肿瘤细胞的异质性,联合化疗的原理,48,联合化疗原则,选用的药物应是单一用药有效的药物；,选用作用机制及作用于细胞周期时相不同的药物联合，以更好地发挥协同作用；,尽量选择毒性类型不同的药物联合以免毒 性相加；,广谱、各药间无交叉耐药且有增效作用。,49,恶性淋巴瘤,CHOP方案,CTX 750mg/m,2,iv d1ADM 40 mg/m,2,iv d1VCR 1.4mg/m,2,iv d1,8PDN 100mg/m,2,po d1-5每3周重复,联合化疗方案举例,50,CMF方案CTX 400mg/m,2,iv d1MTX 40 mg/m,2,VD d1,85-Fu 400mg/m,2,VD d1,8 每28天为一周期CAF方案CTX 500mg/m,2,iv d1,8ADM 50 mg/m,2,iv d15-Fu 500mg/m,2,VD d1,8 每21天为一周期,乳腺癌,51,非小细胞肺癌,MVP方案MMC 6-8 mg/m,2,iv d1VDS 3 mg/m,2,iv d1,8DDP 50 mg/m,2,VD d1 每3周重复NVB+DDP方案NVB 25 mg/m,2,iv d1,8DDP 60-80mg/m,2,VD d1 每3周重复,52,53,54,55,56,57,58,目前临床上根据化疗的目的不同，将化疗分为以下几种类型，可根据肿瘤患者的不同病理类型，不同病期，营养状况，器官功能状态，骨髓造血功能的承受能力以及肿瘤细胞对化疗的敏感性，选择不同的化疗类别。,化疗分类,59,根治性化疗,辅助性化疗,新辅助化疗,姑息性化疗,抢救性化疗,特殊途径化疗,60,以达到治愈，或明显延长缓解期为目标。可治愈的肿瘤:急性白血病(小儿急淋白病)，绒癌，恶性葡萄胎， 恶性淋巴瘤，睾丸肿瘤等。应尽早给予正规、强烈，足量、足够疗程的化疗。造血干细胞移植加大剂量化疗。,根治性化疗,61,也称保驾化疗。目的是控制术后或放疗后残留病灶及消灭微小转移灶，以期延缓或控制复发和转移。一般术后3-4周开始。,辅助性化疗,62,新辅助化疗,用于术前或放疗前的化疗。控制或消灭可能存在的微小转移癌灶，使原发癌灶缩小，增加手术切除率，减小手术创伤范围，避免术中因挤压肿瘤造成的癌转移，检测化疗药物敏感性，提高手术和放疗疗效。一般采用短疗程，中等剂量，化疗2-3个周期。,63,对晚期癌症病人,肿瘤全身扩散,以减轻痛苦,延长生存期,提高生存质量为目的。,抢救性化疗：,晚期肿瘤，以抢救为目的。选择病例,:,初治病例，或未经过正规化疗,对化疗可能有效，,对化疗毒副反应可能耐受，无严重并发症。,姑息性化疗:,64,腔内化疗,鞘内化疗,动脉插管化疗,特殊途径化疗,65,化疗适应证、禁忌证和注意事项,适应证,1、病变范围不宜以局部手段(手术或放疗)治疗者， 已有远处转移的IV期患者行姑息治疗。2、具有手术或放疗指征，但因某些禁忌证不能实施 手术或放疗者。3、全身性肿瘤：如造血系统恶性肿瘤(白血病、多发 性骨髓瘤、恶性淋巴瘤及恶性组织细胞增生症 等)，或有广泛亚临床微小转移灶的实体瘤(如小 细胞肺癌等)应以化疗为首选治疗。或某些化疗效 果较好的实体瘤进行根治性治疗。,66,、手术或放疗前后的辅助或新辅助化疗。、癌性体腔积液、肿瘤所致呼吸道压迫、上 腔静脉压迫、脊髓压迫或脑转移致颅内压 增高者宜先作化疗者。晚期肿瘤患者多已 全身扩散。化疗往往是主要的姑息性治疗 方法。,67,下列情况应慎用或禁用化疗,1、年老体弱疾病终末期、预期生存时间很短，有 恶病质者，Kps评分2040分。2、有明显的感染发热及其他严重并发症者。3、肝、肾功能及心肺功能严重障碍者，肾上腺皮质 功能不全者。4、以往作过放疗或化疗。骨髓造血功能严重抑制， 周围血象长期显著低下，或有骨髓转移致骨髓再 生不良者。5、妊娠早期(孕3个月内)除非终止妊娠。,禁忌证,68,1、治疗前必须诊断明确，有肿瘤的组织病理学或细胞 学诊断依据。2、肿瘤的最初治疗常是治疗成败的关键，应根据病人 的具体病情，肿瘤分期，病理学类型等综合分析， 选择最佳，合理的治疗方案。3、确定使用化疗后，根据不同的化疗目的制定不同方 案。结合病人的身体状况，肿瘤的,生物学特征，选 用合适的化疗药，注意药物配伍，剂量,给药方法, 毒性反应,用药疗程，间隔时间等。,注意事项,69,4、化疗时应注意用药顺序。有的药物用药顺序可影响疗 效。如先用MTX，1-4小时后再用5-Fu有协同增效作 用，反之则有拮抗作用。5、化疗中密切观察血象、心、肝、肾等功能，积极预防 和处理毒副反应，加强支持疗法一旦出现严重毒副反 应，应及时停用化疗药，给予必要的措施。6、化疗后定期随访，了解疗效，缓解期的长短和远期毒 性，出现耐药，更换方案。,70,抗癌新药研制和开发,辅助支持治疗的进步,细胞、分子靶向性药物的发展,肿瘤的基因治疗,肿瘤的疫苗治疗,单克隆抗体治疗,抗肿瘤血管生成药物,肿瘤诱导分化及凋亡疗法,观念的更新，治疗策略改变：,相关进展,71,综合治疗的重视 现有治疗手段全面、合理,有计划地应用,剂量强度概念与大剂量化疗,造血干细胞移植重建骨髓功能,联合化疗 现有治疗方法的改进,用药方式 顺序 途径,姑息性化疗,根治性化疗,逆转耐药性,生化修饰剂（,BA,）,72,抗肿瘤药的新作用靶点,微管,DNA拓朴异构酶,肿瘤细胞分化诱导,癌基因与抑癌基因,信号传导,细胞凋亡,癌转移,73,抗癌新药研制和开发,紫杉类：,紫杉醇 多西紫杉醇,铂类：,奥沙利铂(L-OHP),拓扑异构酶抑制剂：,伊立替康 托泊替康,抗代谢药:,吉西他滨 雷替曲塞 氟达拉滨 培美曲塞,口服氟嘧啶,： 希罗达,激素类：,芳香化酶抑制剂：,瑞宁德, 来曲唑,LH-RH类似物 ：,诺雷德,戈舌瑞林,74,辅助支持治疗的进步,造血细胞集落刺激因子,5羟色胺受体拮抗剂,肾脏、尿路保护剂: 美斯那、 氨磷汀,解毒剂：CF,抑制骨破坏：双磷酸盐,IL-11,75,肿瘤化疗的现实困惑,虽然肿瘤细胞对化疗药物较正常细胞更敏感,但临床上却不能治愈更多的患者。,手术、放疗使病人体内的癌细胞数量明显减少的情况下，辅助化疗的疗效仍然不满意。,目前只有,10,的癌症可以通过化疗治愈。,90,化疗不能治愈的癌症中，大部分首治有效，再治无效，部分首治就无效。,76,存在问题,化疗药物对人体正常组织的毒性 肿瘤细胞对化疗药物的抗药性,77,肿瘤的分子靶向治疗进展,杀伤模式,化疗药物 肿瘤细胞直接杀伤 无选择，副作用大,干扰代谢,破坏DNA,破坏结构,靶向治疗 肿瘤细胞间接杀伤或抑制 有选择,副作用小,肿瘤特有结构,受体，因子，酶,蛋白，基因,78,靶向治疗国外进展,小分子的表皮生长因子受体,( EGFR ),阻断剂,针对某些特定细胞标志物的单克隆抗体,反义寡核苷酸药物,针对某些癌基因和癌的细胞遗传学标志的药物,抗肿瘤血管生成的药物,抗肿瘤疫苗、耐药逆转剂、分化诱导剂、导向治疗,生物反应调节剂、基因治疗,79,FDA,业已批准上市的信号转导药物,药物 商品名,靶点,适应症,伊马替尼,(,imatinib),格列卫(,Gleevec),c-kit ABL PDGFR,慢粒白细胞，,GIST,吉非替尼,(,gefitinib),易瑞沙(,Iressa) EGFR-PK NSCLC,埃罗替尼,Tarceva EGFR,胰腺癌,NSCLC,索拉芬尼,(,sorafenib),Nexevar,VEGF-2，PDGF，FLT-3,和,KIT,肾癌、肝癌,sunitinib,Sutent,肾癌、,GIST,范得他尼,(,vandetanib) Zactima,甲状腺癌,Lapatinib 乳腺癌,80,易瑞沙:,EGFR-PK,抑制剂,配体,EGFR,EGFR-TK,抗凋亡,转移,新生血管形成,侵袭,增殖,EGFR-TK,抑制剂,81,女性 67岁肺腺癌 双肺肝脏骨脑广泛转移,82,服用易瑞沙1月后复查,83,女性患者，78岁，未接受全脑放疗 易瑞沙为其一线治疗，有效。,84,男 48岁 肺泡细胞癌术后10月出现肺内 转移服用易瑞沙,2月,后复查,85,药物药理作用、药代动力学、药物毒性,肿瘤肿瘤的生物特征、增殖动力学（倍 增时间）,病人年龄，身体状况，有无合并症,医生知识水平,合理的治疗方案：用药时机、药物 选择与配伍、剂量、疗程、间隔时间,化疗要取得良好疗效取决四方面因素,86,谢谢,87,