糖尿病药

,第十九章 糖尿病药物,2020/11/3,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2020/11/3,*,第十九章 糖尿病药物,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2020/11/3,1,第十九章 糖尿病药物,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2020/11/3,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,药物化学,2020/11/3,1,第二十章 抗糖尿病药,Hypoglycemic Drugs,2020/11/3,2,掌握口服降血糖药的分类及代表药物；盐酸二甲双胍、格列本脲的结构、理化性质、合成、代谢化学和用途；格列吡嗪、瑞格列奈的结构和用途。,熟悉甲苯磺丁脲、吡格列酮、格列美脲、格列齐特、米格列奈、西他列汀、阿卡波糖、卡格列净的结构、化学特性和用途；熟悉,DPP-4,抑制剂和,GLP-1,激动剂的研究概况。,了解胰岛素及其类似物的化学特征；,SGLT-2,抑制剂的研究概况。,学习目标,2020/11/3,3,糖尿病（,diabetes mellitus,，,DM,）,严重威胁人类健康的第三大疾病。,目前全球糖尿病患者超过,3.7,亿，发病率逐年递增。,由胰岛素不足或靶细胞对胰岛素敏感性降低而引起的一种内分泌疾病，以糖代谢紊乱为主，继发脂肪、水、电解质的代谢障碍。,主要标志为高血糖，可导致失明、心脑血管疾病、肾功能衰竭等多种并发症。,目前尚无有效的药物或手段治愈，只能控制血糖到一定范围，降低糖尿病并发症。,2020/11/3,4,糖尿病分类及特点,糖尿病分为,胰岛素依赖型（,insulin-dependent diabetes mellitus,，,IDDM,）即,1,型糖尿病。,非胰岛素依赖型（,noninsulin-dependent diabetes mellitus,，,NIDDM,）即,2,型糖尿病。,IDDM,多发生于青少年，由于体内胰岛,细胞受损，使血浆中的胰岛素水平降低，引发的高血糖、,-,酮酸中毒及代谢紊乱等症状，主要用胰岛素及其类似物治疗。,NIDDM,多发生于成年人，占我国糖尿病患病的,93.7%,，由胰岛素抵抗引起的胰岛素耐受性疾病，与遗传有关，亦可由肥胖、饮食不当等引发，主要用口服降糖药治疗，亦可配合胰岛素等使用。,2020/11/3,5,抗糖尿病药物的分类,胰岛素及其类似物,口服降糖药物,胰岛素增敏剂,双胍类降糖药,噻唑烷二酮类降糖药,新型,PPAR/,双重激动剂,胰岛素分泌促进剂,K,+,-ATP,抑制剂,磺酰脲类降糖药,/,非磺酰脲类降糖药,胰高血糖素样肽,-1,（,GLP-1,）激动剂,二肽基肽酶,-4,（,DPP-4,）抑制剂,-,葡萄糖苷酶抑制剂,钠,-,葡萄糖同向转运体,-2,（,SGLT-2,）抑制剂,2020/11/3,6,一、胰岛素（,insulin,）,多肽类激素，由,51,个氨基酸残基排列成,A,、,B,两条肽链。,由胰岛,细胞受内源性或外源性物质，如葡萄糖、乳糖、胰高血糖素等刺激而分泌的一种蛋白质激素。,1,型糖尿病患者的首选药物。,第一节 胰岛素及其类似物,2020/11/3,7,胰岛素,理化性质,人胰岛素为白色或类白色的结晶性粉末，无臭、无味。结晶,mp.233,，在水、乙醇、三氯甲烷或乙醚中不溶，在酸或碱溶液中易溶。,在中性,pH,条件下，多以六聚体形式存在。当被吸收且浓度降低到生理水平时就分解成单体，单体是其生物活性形式。,具有蛋白质的两性，在微酸性（,pH2.53.5,）中稳定，在碱性溶液中及遇热时不稳定。,具有化学不稳定性。,2020/11/3,8,胰岛素,作用机制,分子较大，不易进入靶细胞而只作用于膜受体，抑制腺苷酸环化酶，增强磷酸二酯酶的作用，减少,ATP,转化为,cAMP,，同时加速,cAMP,的分解。,使细胞膜的通透性增加，促进葡萄糖进入细胞内，加快葡萄糖磷酸化、氧化及糖原合成，起调节糖代谢的作用,.,促进脂肪细胞中,6-,磷酸葡萄糖的生成，使乙酰辅酶,A,增加，有利于脂肪合成，通过促进氨基酸的活化，增进蛋白质合成。,2020/11/3,9,胰岛素,种类及制备,不同种族动物的胰岛素分子中的氨基酸种类、性质不同，其中以猪和人的胰岛素最为相似。,临床上主要使用猪胰岛素，但其结构差异及夹杂着来自胰脏中的其他多肽成分，会使某些病人产生免疫反应及副作用。,一些国家的药典已将多肽杂质列为检查项目，允许含量限定在很低的限度内，称为高纯度胰岛素，其免疫反应显著减少。,基因工程重组或半合成法制得的人胰岛素已用于临床。,2020/11/3,10,一种胰岛素注射装置。,分一次性胰岛素笔和可重复使用的胰岛素笔。,目前我国使用较多的是,30R,预混胰岛素。,注射剂量准确、操作简单、携带方便等，特别适用于糖尿病患者在家中自我注射。,知识链接,胰岛素笔,2020/11/3,11,胰岛素,药理作用及不良反应,通过增加葡萄糖的利用、加速其酵解、抑制糖异生和糖原分解来降低血糖。对胰岛,细胞功能受损和胰岛素抵抗加重的,2,型糖尿病患者，当糖化血红蛋白（,HbA1c,）水平不能达标时，应立即启用胰岛素与口服降糖药联合治疗。,可引发应激反应。,不良反应主要有低血糖引起心动过速、眩晕、脂肪代谢障碍等症状及过敏反应。,2020/11/3,12,二、,胰岛素类似物,通常采用基因重组技术，更换普通胰岛素的某个氨基酸或 增加一些氨基酸，使其吸收速度发生变化。,按起效快慢、达峰时间及作用持续时间长短的不同，分为,超短效、短效、长效和超长效胰岛素,。,按给药方式的不同，分,注射胰岛素,和,深入鼻孔的,可吸入胰岛素,。,不良反应主要有低血糖、过敏反应、皮下脂肪萎缩及耐受性。,2020/11/3,13,分类,药物名称,化学结构,药理作用特点,超短效胰岛素,谷赖胰岛素,B3,位的谷氨酰胺被赖氨酸取代，,B26,的赖氨酸被谷氨酸取代,餐前,15-20,分钟、皮下或静脉注射，短效，用于控制餐时高血糖。,门冬胰岛素,B28,脯氨酸由门冬氨酸取代,本品于餐前,30,分钟注射，控制餐后血糖；与胰岛素合用控制晚间或晨起血糖。,赖脯胰岛素,B28,脯氨酸和,B29,的赖氨酸的顺序交换,本品吸收较人胰岛素快,3,倍，超短效，餐前注射即可。,短效胰岛素,普通胰岛素,动物或人胰岛素,用于控制餐后高血糖。人胰岛素是唯一可静脉注射的胰岛素制剂，只在急症时使用。,长效胰岛素,甘精胰岛素,A21,门冬酰氨被甘氨酸取代，,B30,的苏氨酸后加2个精氨酸,1-2,小时起效，作用,24,小时，一日给药,1,次，可与短效胰岛素或口服降血糖药合用，适于 中 度 糖 尿 病 患者。,地特胰岛素,B29,赖氨酸与肉豆蔻酸结合,皮下注射吸收缓慢，与清蛋白结合率为,99%,，血浆浓度变化小，用于儿童或需控制胰岛素水平的成年患者。,低精蛋白锌胰岛素,高精纯度猪或牛胰岛素的中性溶液,本品,30,分钟起效，可维持,8,小时，与长效胰岛素合用可更好的控制血糖。,超长效胰岛素,德谷胰岛素,B29,赖氨酸上引入十六烷二酸，生成多六聚体，使缓慢释放,90,分钟起效，作用时间大于,24,小时，用于,1,型和,2,型糖尿病的治疗，较小剂量即可起效。,可吸入胰岛素,E,xubera,通过特殊给药系统和缓慢精细吸入方式将药物粉剂送到肺部,适用于口服降血糖药疗效不佳的,1,型和,2,型 糖 尿 病 患者，饭前给药，可引起可逆性的肺功能降低。,临床常见的胰岛素类似物,2020/11/3,14,又称胰岛淀粉样多肽。,一种在饭后随胰腺,细胞进入血液的小肽激素。,普兰林肽（,pramlintide,）,是稳定的内源性胰淀素非聚合异构体，可增加内源性胰淀素，减缓胃排空，抑制胰高血糖素分泌，降低餐后血糖、血浆乳酸和血清胰岛素，适用于,1,型和,2,型糖尿病的辅助治疗，对,2,型糖尿病患者降低血糖和减肥的作用更显著。,具有水溶性，耐受性好，不良反应少。但与胰岛素合用会增加诱发严重低血糖的风险，尤其对,1,型糖尿病患者。,知识链接,胰淀素（,amylin,）,2020/11/3,15,胰岛素增敏剂,第二节 口服降糖药,胰岛素分泌促进剂,-,葡萄糖苷酶,（,-glucosidase,）,抑制剂,钠,-,葡萄糖同向转运体,-2,（,SGLT-2,）抑制剂,2020/11/3,16,改善胰岛素敏感性是,2,型糖尿病治疗的一个重要环节。,胰岛素增敏剂是过氧化物酶体增殖活化受体（,peroxisome proliferator activated receptors,，,PPAR,）的激动剂，可提高胰岛素受体的敏感性。促进对葡萄糖的利用。,按照化学结构不同，可分为,双胍类、噻唑烷二酮类和,PPAR/,双重激动剂,。,一、,胰岛素增敏剂,2020/11/3,17,可引发乳酸性酸中毒而在多国停用。,结构特征,由双胍母核联同一侧氨基上连接不同的取代基构成。,（一）双胍类降糖药,肥胖伴胰岛素抵抗的,2,型糖尿病患者的首选药。,2020/11/3,18,化学名为,1,1-,二甲基双胍盐酸盐（,1,1-dimethylbiguanide hydrochloride,）。,白色结晶或结晶性粉末，无臭，,mp.220225,，易溶于水，溶于甲醇，微溶于乙醇，不溶于丙酮、乙醚和三氯甲烷。具有强碱性，其盐酸盐的,1%,水溶液,pH,为,6.68,，呈近中性。,盐酸二甲双胍（,metformin hydrochloride,）,2020/11/3,19,盐酸二甲双胍,代谢及药理作用,主要在小肠内吸收，吸收快，半衰期为,1.5,2.8h,，生物利用度为,60%,。几乎全部以原形经肾排出。肾功能损害者禁用，老年人慎用。,副作用小，不引起低血糖，同时降低血脂、血压，控制体重，与胰岛素或磺酰脲类口服降糖药物有协同作用。,对有无胰岛,细胞功能的糖尿病患者均有效，且对正常人无降糖作用。,用于胰岛素耐受患者的治疗，还可用于多囊卵巢综合征和非酒精性脂肪肝的治疗。,2020/11/3,20,增加葡萄糖的无氧酵解和利用，增加骨骼肌和脂肪组织的葡萄糖氧化和代谢，减少肠道对葡萄糖的吸收，降低餐后血糖。,抑制肝糖的产生和输出，控制空腹血糖。,改善外周组织胰岛素与其受体的结合和作用，改善胰岛素抵抗。,双胍类降糖药的作用机制,2020/11/3,21,盐酸二甲双胍的合成,由氯化二甲基铵和双氰胺在,130150,加热,0.52,小时缩合来制备。,反应中生成的二甲双胍可能经历分子内重排，分解产生二甲基胍和氰胺。,2010,年版中国药典规定，要对双氰胺进行杂质检查，含量不应超过,0.02%,。,2020/11/3,22,某男，,51,岁，肥胖，确诊为,2,型糖尿病。开始用盐酸二甲双胍,500mg,，每日,2,次，随餐服用；,1,周后加量至,1500mg,，每日,3,次；患者虽然避免空腹服药，仍有恶心和腹泻症状。作为药师，你认为该如何调整盐酸二甲双胍的剂量？,案 例,2020/11/3,23,少数患者服用盐酸二甲双胍会出现厌食、腹泻、恶心等消化道反应，常随时间的推延而消失，并可通过减小初始剂量（,500mg,或,850mg,早餐时单剂量给药），缓慢加量（每,2,周增加一次），直到达到适当的临床疗效。因此，本品的剂量应减为每日,500mg,，随餐服用。数周后缓慢加量至,1500mg,，每日,3,次随餐服用。患者就不会出现上述胃肠反应。,分 析,2020/11/3,24,（二）噻唑烷二酮类降糖药（,TZDs,）,也称格列酮类，是胰岛素增敏剂的主要类型,激活过氧化物酶体增殖活化受体,（,PPAR,），增加胰岛素对受体靶组织的敏感性，改善胰岛素抵抗，减少肝糖的产生，增强对葡萄糖的摄取。,可单独应用或与其他降糖药合用，适用于肥胖或有代谢综合征的,2,型糖尿病的治疗。当与磺酰脲类降糖药或胰岛素合用可增加引发低血糖的风险。,不良反应有轻中度水肿、贫血、肝脏转氨酶升高等，应警惕存在的心血管系统风险。,2020/11/3,25,TZDs,的代表药物,罗格列酮（,rosiglitazone,）,最有效的,PPAR,激动剂，,2000,年在我国上市，用于未使用过该药或使用其他降糖药无效的2型糖尿病患者，有诱发心脏病的风险。,吡格列酮（,pioglitazone,）,高选择性,PPAR,激动剂，降低心脑血管疾病的发生，用于2型糖尿病，有增加膀胱癌的风险。,曲格列酮（,troglitazone,）,1997,年用于临床，由于对肝脏毒性大，,2000,年退市。,2020/11/3,26,噻唑烷二酮类药物的构效关系,基本结构是,5-,取代苄基噻唑烷,-2,，,4,二酮。,由酸性的噻唑烷二酮基团，中间的苯氧（或含氧杂环）烃基和亲脂性芳香基团三部分组成。,噻唑二酮氮原子上的氢是可以电离的酸性质子，在生理,pH,下部分离子化，是与受体发生作用的必需基团。,环上,5,位的手性中心构型不稳定，药用消旋体。,中间部分通常是苯氧乙基，引入苯氧甲基或含氧杂环也可得到高活性的化合物。,脂性基团可以是芳环或杂环，是影响化合物活性和药代动力学性质的重要基团。,2020/11/3,27,（三）新型,PPAR/,双重激动剂,过氧化物酶体增殖活化受体可调节血糖浓度、脂质和胆固醇代谢。,激活,PPAR,可提高胰岛素敏感性，但降糖的同时会引发肥胖、心血管疾病等副作用。,激动,PPAR,可降低甘油三酯水平，减少肥胖作用。,PPAR/,双重激动剂可同时起到降糖、降脂的作用，且不易出现,PPAR,激动剂类药物常见的副作用。,2020/11/3,28,新型,PPAR/,双重激动剂,赛格列扎,赛格列扎（,saroglitazar,）,是目前唯一一个上市的新型,PPAR/,双重激动剂。,2013,年在印度批准使用。,用于血脂异常或高甘油三酯血症的,2,型糖尿病的治疗。,2020/11/3,29,按作用机制，分为,（一）,K,+,-ATP,酶抑制剂,1,磺酰脲类降血糖药,2,非磺酰脲类降血糖药,（二）胰高血糖素样肽,-1 (GLP-1),激动剂,（三）二肽基肽酶,-4(DPP-4),抑制剂,二、胰岛素分泌促进剂,2020/11/3,30,（一）,K,+,-ATP,酶抑制,剂,磺酰脲类降糖药,氨磺丁脲（,carbutamide,）,是第一个用于临床的磺酰脲类降血糖药。,副作用多，尤其具有较大的骨髓毒性，后被停用。,2020/11/3,31,磺酰脲类降糖药,对正常人及糖尿病患者均有降血糖作用。,与胰导,细胞受体结合，阻断钾离子外流，使细胞膜去极化，促进胞外钙离子内流，钙离子浓度的增加可引发胰岛素的释放。,能增加胰岛素受体的数目和亲和力，增加胰岛素在肝脏、骨骼肌和脂肪组织的作用，降低胰岛素在肝脏的清除率。,在肝脏，减少肝糖输出，刺激肝脏糖酵解而降低血糖水平；在骨骼肌，增强糖原合成酶的活性，加快葡萄糖的摄取而降低血糖。,2020/11/3,32,磺酰脲类降糖药的分类,第一代（,20,世纪,50,年代）,甲苯磺丁脲（,tolbutamide,）、氯磺丙脲（,chlorpropamide,）。,第二代 （,70,年代）,格列本脲（,glibenclamide,）、格列吡嗪（,glipizide,）和格列喹酮（,gliquidone,）等,降糖作用更强，口服吸收迅速，长效，副作用更小。,第三代 （,20,世纪,90,年代）,格列美脲（,glimepiride,），适用于对其他磺酰脲类药物失效的糖尿病患者的治疗。,2020/11/3,33,磺酰脲类降糖药,甲苯磺丁脲（,tolbutamide,）,口服吸收快,用于饮食控制无效而胰岛功能尚存的轻、中度,2,型糖尿病。,氯磺丙脲,(chlorpropamide),作用时间长达,60,小时以上，不良反应多,用于轻、中度,2,型糖尿病，也可用于成人中枢性尿崩症。,2020/11/3,34,磺酰脲类降糖药,格列波脲（,glibornuride,）,口服经肠道吸收快，半衰期约为,8,小时,用于轻、中度,2,型糖尿病，不良反应少。,格列齐特（gliclazide）,作用强，副作用小，半衰期为,1012,小时,可防止血管病变、改善视网膜病变和肾功能,用于糖尿病伴有肥胖症或伴有血管病变者。,2020/11/3,35,磺酰脲类降糖药,格列喹酮（,gliquidone,）,作用温和，口服吸收快，半衰期为,1.5,小时,用于糖尿病合并轻、中度肾功能减退者。,格列美脲（,glimepiride,）,高效、长效，有独立于胰岛素的胰外作用，可与胰岛素同时使用，用于单纯饮食控制无效，尤其是超重和有胰岛素抵抗的,2,型糖尿病患者，可克服胰岛细胞继发性衰竭。,2020/11/3,36,磺酰脲类降糖药物的构效关系,基本结构为磺酰脲，分子呈弱酸性，是必需的。,主要差别是磺酰基对位的酰胺衍生物,R,和脲基上的取代基,R,。,第一代药物的,R,1,应有一定的体积和亲脂性，碳数为,36,时有显著的降糖活性，当超过,12,时活性消失。,R,影响药物的作用持续时间。,R,为简单的基团，如甲基、卤素等。,第二代药物的,R,为,-,芳酰氨乙基基团，其羰基可与受体形成氢键，增强活性，吸收快，毒性低，,R,1,可以是直链、脂环或杂环，通常为环已基侧链，增强与受体亲和力。,2020/11/3,37,在常温、干燥环境中稳定，在潮湿环境下，酰脲结构可水解成磺酰胺。,格列本脲,理化性质,2020/11/3,38,在肝脏代谢，代谢产物为反式,4-,羟基格列本脲和顺式,3-,羟基格列本脲，由胆汁和肾各排出约,50%,。,代谢产物仍有,15%,的活性，肾功能不良者易引发低血糖，老年患者慎用。,口服吸收快，持续时间长。口服,30,分钟后显效，约,25,小时血药浓度达峰值，半衰期为,1012h,，蛋白结合率为,95%,。,格列本脲,体内代谢,2020/11/3,39,强效降糖药，适用于单用饮食控制疗效不佳且无严重并发症的中、重度,2,型糖尿病。,少数患者有胃肠道副作用，肝、肾功能不全者慎用。,可由乳汁分泌，导致婴儿低血糖，可造成死胎和胎儿畸形，孕妇和哺乳期妇女禁用。,格列本脲,药理作用及不良反应,2020/11/3,40,格列本脲（,glibenclamide,）,化学名为,N,-2-4- (,环己氨基,),羰基,氨基,磺酰基,苯基,乙基,-2-,甲氧基,-5-,氯苯甲酰胺（5-chloro-,N,-2-4-(cyclohexylamino)carbonyl-aminosulfonylphenylenthyl-2-methoxybenzamide)，又名优降糖、氯磺环己脲。,为白色、类白色结晶性粉末，几乎无臭、无味。不溶于水或乙醚，微溶于乙醇、丙酮，略溶于氯仿。,mp.170,174,，熔融时可分解。,2020/11/3,41,某男，,75,岁，糖尿病史,10,年。近几月来服用格列本脲（,2.5mg,，每日,3,次）和格列齐特（,80mg,，每日,2,次），此期间因感冒进食少，入院当日在家中出现头晕跌倒，昏迷,2,小时后送医院抢救，查血糖为,2.14mmol/L,，给予,50%,的葡萄糖溶液,40ml,静脉推注后苏醒。作为药师，你认为病人用药是否正确？应该采取什么用药方案？,案 例,2020/11/3,42,格列本脲和格列齐特均为磺酰脲类降糖药物，两者不宜同时服用，且格列本脲的降糖作用强，易引起低血糖反应不适合老年糖尿病患者。合理用药方案为病人无头晕昏迷状况后，改用作用温和的甲苯磺丁脲缓释片（,50mg,，每日,1,次）并控制饮食，根据血糖和尿糖调整用量，直至达到适当的临床疗效。,分 析,2020/11/3,43,化学名为,5-,甲基,-,N,-2-4-(,环己氨基,),羰基,氨基,磺酰基,苯基,乙基,-,吡嗪甲酰胺,(,N-,2-4-(cyclohexylamino)carbonylaminosulfonylphenylethyl-5-methylpyrazine,carboxamide),。,白色或类白色结晶性粉末；无臭，几乎无味。,mp.203208,。微溶于丙酮、三氯甲烷，难溶于乙醇，不溶于水；在稀的氢氧化钠溶液中易溶。,用于单用饮食控制治疗未能达到良好控制的轻、中度非胰岛素依赖型糖尿病患者。,肾功能不良者慎用，老年患者应慎用。,格列吡嗪（,glipizide,）,2020/11/3,44,格列吡嗪,体内代谢,在肝脏中代谢。,环己基的羟基化反应生成反式,-4-,羟基和顺式,-,4,-,羟基的代谢产物，反式,-4-,羟基有原药,15%,的活性。,吡嗪环的反应生成,N,-,乙酰基的衍生物，无生物活性。,2020/11/3,45,2,非,磺酰脲类降糖药,在胰导,细胞另有其结合位点，与磺酰脲类具有相似的机制，作用于胰岛,细胞中,ATP,敏感钾通道，提高胞内,Ca,2+,浓度，增加内源胰岛素的分泌。,体内吸收及消除速度快，比磺酰脲类药物起效快、维持时间短、疗效确切，被称为餐时血糖调节剂。,促胰岛素分泌作用具有血糖依赖性，降低餐后高血糖的作用较强，不易引发低血糖，安全性和耐受性良好，服用方便。,2020/11/3,46,那格列奈（,nateglinide,）,D-,苯丙氨酸的衍生物，,R,构型有降血糖活性。,用于使用二甲双胍不能控制或不能耐受的,2,型糖尿病患者及老年患者。,米格列奈（,mitiglinide,）,早期及轻、重度,2,型糖尿病患者的一线治疗药物。,具有“体外胰岛”之称，只在需要时提供胰岛素。,2.,非磺酰脲类降糖药,2020/11/3,47,瑞格列奈（,repaglinide,）,化学名为(,S,)-(+)-2-乙氧基-4-2-3-甲基-1-2-（1-哌啶基）苯基丁基氨基-2-氧代乙基苯甲酸（,(,S,)-,(+),-,2-Ethoxy-4-2-,3-methyl-1-2-(1-piperidinyl)phenyl-butylamino-2-oxoethyl-benzoic acid) ，又名诺和龙。,白色、无嗅、粉末状晶体。在三氯甲烷中易溶，在乙醇或丙酮中略溶，在水中几乎不溶，在,0.1mol/L,盐酸溶液中微溶。,氨基甲酰甲基苯甲酸衍生物，临床上使用,S,-,（,+,）,-,异构体。,餐前,15,分钟服用，经胃肠道迅速吸收，,30,分钟起效，半衰期为,11.4,小时，持续时间低于,4,小时，不易引发低血糖。,2020/11/3,48,瑞格列奈,体内代谢,在肝脏迅速由,CYP3A4,酶系代谢，得到芳环、哌啶环及烷基羟基化产物，代谢产物无活性，经肾脏排泄。,2020/11/3,49,瑞格列奈,构效关系,乙氧基可增加与,K,+,通路的磺酰脲受体,1,的亲和力和对磺酰脲受体,2,的选择性。,酰胺基团可与磺酰胺受体,1,的特定基团形成氢键，增强降血糖活性。,2020/11/3,50,瑞格列奈,药理作用与不良反应,第一个“餐时血糖调节剂”，可以模仿胰岛素的生理性分泌，控制餐后高血糖，不伴有长期的高胰岛素血症。,适用于早期、饮食不规律、老年或有轻度肝肾功能伤的,2,型糖尿病患者。,不含硫原子，对磺酰脲类药物过敏者可用。,与磺酰脲类药物作用机制相似，合用会加重胰岛,细胞负担。,肝肾功能不全者慎用，副作用是低血糖症。,不宜与,CYP3A4,抑制剂和,CYP3A4,诱导剂同时使用，与二甲双胍合用有协同作用。,2020/11/3,51,（二）胰高血糖素样肽,-1,激动剂,肠降血糖素是肠道分泌的一类肽类激素，促进胰岛素分泌而调节血糖，包括胰高血糖素样肽,-1,（,GLP-1,）和葡萄糖促胰岛素多肽（,GIP,）。,GLP-1,在胰腺可增加葡萄糖依赖的胰岛素分泌，抑制胰高血糖素的释放，使胰导,细胞增生；在胃肠道能延缓餐后胃排空，延缓葡萄糖吸收，减轻体重。,GLP-1,的降糖作用具有葡萄糖浓度依赖性，是,2,型糖尿病治疗的新靶点。,GLP-1,易被二肽基肽酶,-4,（,DPP-4,）降解失活，限制了,GLP-1,的临床应用。,2020/11/3,52,人工合成的肽类物质，第一个,GLP-1,激动剂。激活,GLP-1,受体，不易被,DPP-4,降解。控制餐后血糖且不易引起低血糖，可降低体重。,适用于使用双胍类、磺酰脲类或两者合用治疗效果不佳的,2,型糖尿病，或用于,2,型糖尿病患者的单药治疗，不能用于,1,型糖尿病以及酮症酸中毒患者的抢救。,常见恶心、呕吐、腹泻、头痛以及消化不良等副作用。,与磺酰脲类合用应减少磺酰脲类剂量以减少低血糖的发生，与双胍类合用剂量无需调整。可降低口服药物吸收程度和速度。,艾塞那肽（,exenatide,）,2020/11/3,53,利拉鲁肽（,liraglutide,）,是天然,GLP-1,的长效类似物，以葡萄糖依赖方式刺激胰岛素分泌，用于,2,型糖尿病的治疗，不推荐作为一线用药。与磺酰脲类药联用可改善患者的血糖水平。,利西拉来（,lixisenatide,）,于,2013,年在欧洲上市。用于治疗只能通过药物来控制血糖的,2,型糖尿病患者。,GLP-1,激动剂,2020/11/3,54,（三）二肽基肽酶,-4,抑制剂,二肽基肽酶,-4,（,DPP-4,）是高特异性丝氨酸蛋白酶，以,GLP-1,和,GIP,为天然底物，能降解体内的,GLP-1,和,GIP,。,DPP-4,抑制剂结合,DPP-4,活化部位，增加患者的,GLP-1,水平。保护,GLP-1,，促进胰岛素分泌，降低血糖。,降低糖化血红蛋白（,HbA1c,）水平，不会诱发低血糖和增加体重，不良反应轻，但有选择性差等缺点。,口服生物利用度高，不受进食影响，吸收快，发生药物相互作用的风险低。,2020/11/3,55,维格列汀,，给药,2,次,/,日，吸收迅速，无显著不良反应,本品或其与二甲双胍的复方制剂用于使用二甲双胍最大耐受剂量仍不能控制血糖的,2,型糖尿病患者,有肝毒性。,沙格列汀,，给药,1,次,/,日，,可降低,HbA1c,、空腹血糖和餐后血糖水平，与二甲双胍合用可改善,细胞功能,适于运动、饮食、药物控制不佳的2型糖尿病患者。,DPP-4,抑制剂,维格列汀,2020/11/3,56,阿格列汀,，一日,1,次,具有高选择性和强靶向特异性，耐受性良好，无剂量限制性毒性,用于治疗,2,型糖尿病。,利格列汀,，一日,1,次，,经由胆道和胃肠道排泄，饮食对用药无影响，疗效佳，耐受性较好,用于肾功能损伤的,2,型糖尿病。,DPP-4,抑制剂,吉格列汀,，一日,1,次,吸收快，选择性高，半衰期短，耐受性好，可增加胰岛素的敏感性。,2020/11/3,57,磷酸西他列汀（,sitagliptin phosphate,）,化学名为,7-(3,R,)-3-,氨基,-1-,氧,-4-(2,4,5-,三氟苯基,),丁基,-5,6,7,8-,四氢,-3-(,三氟甲基,)- 1,2,4-,三唑并,4,3-,a,吡嗪磷酸盐（,7-(3,R,)-3-amino-1-oxo-4-(2,4,5-trifluorophenyl)butyl-5,6,7,8- tetrahydro-3-(trifluoromethyl)-1,2,4-triazolo4,3-,pyrazine-phosphate,），又名捷诺维。,2020/11/3,58,磷酸西他列汀（,sitagliptin phosphate,）,白色粉末，半衰期长，为,12,小时，每日给药,1,次。相对吸收速度较快，不受饮食影响，,生物利用度为,87%,。与血浆蛋白的结合率较低且具有可逆性，在组织中分布较广。,79%,经肾脏直接排出，其余的经代谢后排出。肾功能不全的患者，应适当减少其用量。,2020/11/3,59,-,氨基酸衍生物，第一个批准用于治疗,2,型糖尿病的,DPP-4,抑制剂，不会增加低血糖或胃肠道不良反应，没有明显的体重变化，于,2006,年,10,月上市。,适合血糖控制不佳且易发生低血糖的,2,型糖尿病的治疗，对,1,型糖尿病和糖尿病酮症酸中毒无效。,不良反应为严重的过敏反应及出血性或坏死性急性胰腺炎。,与磺酰脲类药物合用应减少磺酰脲类药物的剂量。,磷酸西他列汀（,sitagliptin phosphate,）,2020/11/3,60,抑制小肠刷状缘上,-,葡萄糖苷酶，减慢淀粉类分解为麦芽糖，接着分解为葡萄糖的速度，及蔗糖分解为葡萄糖的速度，减缓糖的吸收，降低餐后血糖，不增加胰岛素分泌，不引起低血糖。,对,1,型和,2,型糖尿病均有效。化学结构为多糖或多糖衍生物。,与磺酰脲类降糖药、二甲双胍或胰岛素合用时，可能引起低血糖。一旦出现低血糖症，应口服或静注葡萄糖治疗，不能给予蔗糖、麦芽糖或淀粉。,三、,-,葡萄糖苷酶抑制剂,2020/11/3,61,阿卡波糖（,acarbose,）,化学名为,O,-4,6-,双去氧,-4-1,S,-(1,4,5,6,)-4,5,6-,三羟基,-3-(,羟甲基,)-2-,环己烯,-1-,基,氨基,-,-D-,吡喃葡萄糖基,-(14)-,O,-,-D-,吡喃葡萄糖基,-(14)-D-,葡萄糖（,O-,4,6-dideoxy-4-1,S-,(1,4,5,6,)-4,5,6-trihydroxy-3-(hydroxymethyl)-2-cyclohexen-1-ylamino-,-D-glucopyranosyl-(14)-,O-,-D-glucopyranosyl-(14)-D-glucose,）。,2020/11/3,62,阿卡波糖,性质及作用机制,白色或淡黄色无定形的粉末，极溶于水，溶于甲醇，几乎不溶于二氯甲烷。,一种假四糖，由不饱和环己多醇，氨基糖及两个分子右旋葡萄糖组成。,不饱和环己多醇和氨基糖是抑制,-,葡萄糖苷酶的活性部位。,与碳水化合物竞争,-,葡萄糖苷酶的活性，位点竞争和可逆地抑制,-,葡萄糖苷酶。,延长碳水化合物的消化时间，减缓葡萄糖吸收速度，降低餐后血糖。与含淀粉、高纤维的食物同服，并限制葡萄糖和蔗糖，效果更好。,2020/11/3,63,阿卡波糖（,acarbose,）,口服吸收差，生物利用度低，主要在肠道降解或以原型随粪便排出。活性部位包括取代的环己烯环和,4,，,6-,脱氧,-4-,氨基,-D-,葡萄糖。,能降低空腹血糖和尿糖，用于,1,型和,2,型糖尿病患者，尤其适用于老年患者，禁用于有炎症性肠病或肝损伤患者。,从放线菌中分离得到的一种复合低聚糖，与磺脲类或双胍类降糖药合用可增强疗效，可适当减少用量以免引发低血糖。,应避免与抗酸剂、肠道吸收剂合用。,副作用主要为消化道反应。,服药期间应增加碳水化合物的比例，并限制单糖的摄入量，以提高药物的疗效。,2020/11/3,64,伏格列波糖,是链霉素产生的有效霉素衍生物,用于改善糖尿病患者的餐后高血糖，不引起体重增加。,当与其他降糖药合用时可能引起低血糖。,米格列醇,是强效抑制剂，为葡萄糖类似物，可降低,HbAlc,，餐后及空腹血糖。,可逆竞争性抑制葡萄糖的吸收，降低血中胰岛素浓度，副反应小,用于内分泌型,2,型糖尿病的治疗，高剂量会出现饱和状态。,-,葡萄糖苷酶抑制剂,2020/11/3,65,肾脏的葡萄糖重吸收是造成糖尿病患者高血糖的重要因素。,钠,-,葡萄糖同向转运体-2是蛋白质,GLT-2,的钠依赖性葡萄糖运输蛋白，参与,90%,以上的葡萄糖在肾脏中的重吸收。,SGLT-2,抑制剂可抑制肾脏重吸收葡萄糖从而降糖，不依赖于患者胰岛,细胞功能，不受胰岛素抵抗影响，是糖尿病治疗药物的新选择。,四、钠,-,葡萄糖同向转运体,-2,（,GLT-2,）抑制剂,2020/11/3,66,卡格列净,是第一个新型的,SGLT-2,抑制剂，,2013,年在美国上市。,用于,2,型糖尿病的治疗，具有减肥作用，较少发生低血糖。,可能诱发心血管疾病，具有泌尿系统感染的副作用。,达格列净,疗效与,DPP-4,抑制剂等相当，用于,2,型糖尿病的治疗，可轻度降低血压和体重。,可单独使用或与其他降糖药物联用。,在,2011,年被美国拒绝上市，但在欧洲已批准使用。,SGLT-2,抑制剂,卡格列净,2020/11/3,67,思考题,抗糖尿病药按照机制可分为哪几类？各列举一个代表药物。,盐酸二甲双胍为何被列为2型糖尿病患者治疗的首选药物？,简述,DPP-4,抑制剂的作用机制，并指明其优点。,2020/11/3,68,