糖尿病胰岛素治疗上

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,*,糖尿病的胰岛素治疗,1,主要内容,胰岛素分泌与血糖的关系,胰岛素治疗的适应症,胰岛素治疗的方法,胰岛素替代治疗注意点,诺和锐临床应用状况,2,胰岛素分泌与血糖的关系,3,胰岛素分泌与血糖的关系,30,20,10,0,7,8,9,10,11,12,1,2,3,4,5,6,7,8,9,Insulin,Glucose,a.m.,p.m.,Breakfast,Lunch,Supper,75,50,25,0,Basal insulin,Basal glucose,Insulin,(U/mL),Glucose,(mg/dL),Time of Day,4,胰岛素分泌和代谢,基础状态:血糖70-110mg/dl,分泌1u/1h,高血糖时:分泌5u/1h,低血糖时 (30mg/dl ):停止分泌,内源胰岛素先进入肝脏,50%-60%在肝脏代谢;,门脉血胰岛素是外周动脉的2-3倍,静脉的3-4倍,半寿期:内源胰岛素5min,静脉注射外源胰岛素20min,C-P :5%在肝脏代谢;,C-P半寿期:11.1 min;,C-P外周血浓度是胰岛素的5倍,5,胰岛素治疗的适应症,6,胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷：2型糖尿病发病机理,胰岛素,敏感性,胰岛素,分泌,大血管病变,30% 50% 50%,50% 70% -100% 40%,70% 150% 10%,100% 100%,2型,糖尿病,糖耐量低减,血糖代谢,受损,正常糖代谢,2型糖尿病的发生（经瑞典S. Karger AG和Basel的同意，引自Groop L.C的文章：非胰岛素依赖型糖尿病的病因。文章出处：Leslie RDG等，于1997年编著的糖尿病发病的分子机制一书的第22章，131156页。）,7,细胞功能衰竭,Adapted from UKPDS 16: Diabetes 1995: 44:1249-1258,细胞功能(%),诊断后年数,UKPDS,UKPDS: 2型糖尿病单一药物疗效,单用格列苯脲、氯磺丙脲、胰岛素、二甲双胍(肥胖),HbA1c控制在8%以下病例,3年 半数,6年 35-38%,9年 16-21%,结论：,单一药物治疗效差，逐年减退。早期联合治疗对,强化血糖控制、延缓胰岛细胞功能衰竭至关重要,9,2型糖尿病合理治疗方法,Matthaei S, et al. Endocr Rev,21:585,2000,病人教育,饮食控制,锻炼,二甲双胍,噻唑烷二酮,磺脲类,胰岛素,80 120 160 200,空腹血糖 (,mg/dl),100,80,60,40,20,0,OGTT时平均,胰岛素水平(mU/l),10,胰岛素治疗的适应症,对合理的饮食治疗和口服降糖药治疗后血糖仍然未达标的患者,口服降糖药治疗继发失效-胰岛素联合治疗,对难以分型的消瘦患者，均可使用胰岛素治疗,11,胰岛素治疗的方法,12,胰岛素补充治疗,补充治疗的适应症,补充治疗的方法,13,空腹高血糖的原因, 药物作用在夜间减弱, “黎明”现象：, Somogyi现象：,14,在2型糖尿病治疗中使用睡前中效胰岛素的理论依据,能减少夜间肝糖原的产生和降低空腹血糖,中效胰岛素的最大活性是在睡前用药后的8小时，正好抵消在6:00-9:00之间逐渐增加的胰岛素抵抗（黎明现象）,最低的血糖水平常出现在病人醒来时（7AM），易于自我监测血糖，避免出现低血糖,依从性好，操作简单、快捷,15,合用胰岛素的建议,继续使用口服降糖药物,晚10点后使用中效或长效胰岛素,初始剂量为0.2 units/kg,监测血糖,3日后调整剂量，每次调整量在2-4 units,空腹血糖控制在4-8 mmol/L(个体化),16,睡前注射中效胰岛素治疗2型糖尿病住院期间24小时血糖情况,血糖(mg/dl),胰岛素治疗前,血糖的曲线下面积降低50%(P8 mmol(144mg)3次，+4单位,FPG6mmol(108mg)3次，+2单位,19,4种方案比较 (Yki-Jarvinen, Ann Int Med 1999),B Ins B Ins B Ins B Ins,格列本脲 二甲双胍 格列、双胍 晨Ins,HbA1c(%) -1.8 -2.5 -2.1 -1.9,体重(kg) 3.90.7 0.91.2 3.60.8 4.61.0,低血糖平均次数/例年 3.41.0 1.80.4 3.31.6 3.91.6,Ins年终剂量/晚* 243 369 203 243,*用格列本脲及2次Ins者，B Ins剂量较小与低血糖较多的限制性有关,20,口服降糖药联合睡前NPH盛光斗 男73 2型糖尿病 病程15年 BMI 25.6,21,胰岛素补充治疗,口服降糖药为基础，联合胰岛素,一般睡前NPH FPG满意后,白天餐后血糖可以明显改善,早餐前 NPH 联合口服降糖药,改善晚餐后血糖,每日2次胰岛素注射, 停胰岛素促分泌剂,22,糖尿病的胰岛素,替代治疗,23,胰岛素补充治疗 替代治疗,外源胰岛素用量接近生理剂量时改成替代,先停口服药INS 替代治疗,INS替代后，日剂量需求大（IR 状态）再联合口服药治疗：如增敏剂，a糖苷酶抑制剂（INS促分泌剂无效）,24,MIMICKING NATURE WITH INSULIN THERAPY Insulin and Glucose PatternsBasal vs Mealtime Hyperglycemia in Early Type 2 Diabetes,Riddle. Diabetes Care. 1990;13:676-686.,Plasma Glucose (mg/dL),200,100,0,0600,1200,Time of Day,1800,2400,Type 2 Diabetes,Normal,0600,150,250,50,Basal hyperglycemia,Mealtime hyperglycemia,25,4:00,25,50,75,16:00,20:00,24:00,4:00,Breakfast,Lunch,Dinner,Plasma Insulin U/ml),Ideal Basal/Bolus Insulin Absorption Pattern,8:00,12:00,8:00,Time,26,胰岛素替代治疗的注意点,替代治疗：内生胰岛功能极差状态,或口服药治疗禁忌症,替代治疗要求：内生胰岛功能极差时：,1）符合生理模型 40 单位 /日,基础餐前大剂量,基础：1u / h, 约24u/day,(无IR 状态),餐前大剂量：68u / 餐前,进餐合理及INS敏感性好）,27,替代治疗的注意点,替代治疗的方案选择：,一，两次注射/日：两次预混或自己混合R中长效,优点：简单，减少午餐前注射的不便利,缺点：1）早餐后2h血糖满意时11Am左右低血糖,克服10Am左右 小量加餐,2）午饭后血糖很难控制午餐前加餐量 较难控制,量血糖 波动午餐后血糖升高NPH不能覆,盖 午餐时口服药a糖苷酶抑制剂或二甲双胍,3）晚餐前易出现低血糖活动或晚餐进餐晚,4）晚餐前中NPH过量前半夜低血糖,NPH不足FPG控制不满意,28,替代治疗的注意点,替代治疗方案的选择,一般使用：早餐前2/3日剂量左右，30R多用：70NPH覆盖白天、晚餐前1/3日剂量左右，30R或50R(注意NPH量),适应症：1型DM尚存部分内生胰岛功能,2型DM自我监测及知识性好,禁忌症：内生胰岛功能差的DM,29,每日两次分别注射诺和锐TM和NPH,30,胰岛素替代治疗的注意点,替代治疗要求：,2）基础设定：,NPH:起效时间3小时，达峰时间68小时，持续时间1416小时。,睡前H_对FBG最好，故NPH 一次/日，不能全部覆盖NPH, 10Pm H_基础空白区2Pm-晚餐前(若用超短效晚餐后3小时12N)因此NPH一般两次注射/日：8Am 10Pm 长效胰岛素，能覆盖24小时较好！,基础量设置过小：餐前血糖下降不满意，造成餐前R用量过大,31,基础量胰岛素的选择,32,基础胰岛素用量估计,如46/日 55/日,BaSal量/日,(1) 2/3 /日,(2) 50% /日,(3) 40 - 50% /日,(4) 体重 50.3 / 天,33,胰岛素替代治疗的注意点,替代治疗要求：,3）餐前设定,基础铺垫好，餐前R不应过大，晚餐可能需要并,不小,4）替代治疗的胰岛素日剂量：,A：应在生理剂量范围，过高 外源性高胰岛素,体 重 低血糖 促进动脉硬化,34,替代治疗的注意点,二：三次注射,R R R + NPH,接近生理状态,缺点： 量大时 12Am-3Am低血糖,NPH晚餐前,量小时 FBG控制不好,35,替代治疗的注意点,三：四次注射,R R R NPH 睡前,目前临床上常使用的方案,符合大部分替代治疗,不足：基础胰岛素缺乏者 (NPH14-16H),36,替代治疗的注意点,四：五次注射,R R R 三餐前,NPH 8Am左右 NPH睡前,两次NPH占3050日剂量，,三次R占其余部分，皮下注射给药方式中,最符合生理模式的给药方式,五：胰岛素泵治疗,37,胰岛素替代治疗注意点,替代治疗要求：,4：替代治疗的胰岛素日剂量,B: 如果存在胰岛素抵抗如何处理？,固定相对合理的日剂量后，血糖仍然不满意,a)胰岛素增敏剂,二甲双胍INS：控制体重上升，减少INS用量,噻唑烷二酮类：稳定血糖，减少胰岛素用量,b)a糖苷酶抑制剂联合INS,药物分餐作用，减少胰岛素用量,对脆性糖尿病，血糖波动较大很好,在老年人，胰岛素用量稍大时减少下餐前低血糖,c)强调控制饮食，减轻体重，合理运动时间,38,胰岛素用量估计,2型糖尿病 1.0 /kg/日,1型糖尿病 0.7-0.8 /kg/日,39,胰岛素强化治疗适应症,IIT主要适应1型病人,妊娠期糖尿病,在理解力和自觉性高的2型DM,（当用相对简单的胰岛素治疗方案不能达到目的时,可考虑强化治疗）,40,胰岛素强化治疗的禁忌症,1.有严重低血糖危险增加的病人,例如: 最近有严重低血糖史者、对低血糖缺乏感知者、,Addison氏病、 b阻滞剂治疗者、 垂体功能低下者,2.幼年和高年龄患者,3.有糖尿病晚期并发症者(已行肾移植除外),4.有其它缩短预期寿命的疾病或医疗情况,5.酒精中毒和有药物成瘾者,6.精神病或精神迟缓者,7.多数2型病人不需要,41,DCCT强化治疗的结果,美国DCCT对1441例1型DM6.5年研究,INS强化治疗组:,视网脉病变危险76%,进展54%,增殖性视网脉病变等47%;,尿蛋白40mg/24h风险39%,尿蛋白300mg/24h风险54%;,临床神经病变发生率60%,42,2型DM INS强化治疗,日本Kumamoto 110例2型DM 6年研究, INS强化,治疗:,强化组 对照组 p,视网脉病变发生 7.7% 32% 0.039,视网脉病变恶化 19.2% 44% 0.049,DM肾病发生 7.7% 28% 0.03,原DM肾病加重 11.5% 32% 0.044,43,英国UKPDS 结果,5102例DM2治疗研究, 强化治疗可使:,DM任何并发症发生 25%,微血管病变 25%, P = 0.0099,心肌梗塞 16%, P = 0.052,白内障摘除 24%, P = 0.046,视网膜病变 21%, P = 0.015,白蛋白尿 33%, P = 0.0006,44,胰岛素强化治疗常见方案,类型 早餐前 中餐前 晚餐前 睡前,注射胰岛素,方案1 RI RI RI NPH,方案2 RI RI RIUL,方案3 RIUL RI RIUL,方案4 RI RI RI UL,方案5 RINPH /RI RI NPH,CSII RI RI RI,45,ITT胰岛素初始剂量的确定,按病情轻重估计:全胰切除病人日需要4050单位；,多数病人可从每日1824单位。,国外主张,1型病人按0.50.8u/Kg体重,不超过1.0；,2型初始剂量按0.30.8u/Kg体重,46,ITT胰岛素一日量分配,早餐多, 中餐少, 晚餐中量, 睡前小,RI 2530% RI1520% RI 2025% NPH20%,CSII,40%持续低速皮下注射,早餐前追加20%,中餐前和晚餐前各15%,睡前10%(可少量进食),47,外源胰岛素对个体降糖作用的估计,X（mg/1u）=1500Y,Y为ITT达标后的胰岛素一日总量,x为每单位胰岛素可降血糖mg数,48,改善细胞功能和对口服降糖药的反映，,重新恢复口服药治疗指征,空腹及餐后血糖达满意控制水平,全日胰岛素总量已减少到30u以下,空腹血浆C肽0.4nmol/L，,因感染、手术、外伤、妊娠等原因用胰岛素治疗,应激已消除,判断2型糖尿病患者短期胰岛素强化治疗,49,一）夜间基础不补充 FBG,造成三餐前R剂量过大，血糖波动,R剂量过大 下餐前低血糖,低血糖后高血糖,R：2040u每餐前，NPH不注射,二）NPH睡前，但剂量过小，FBG 不满意,一般NPH睡前剂量：,肥胖者1015u,非肥胖者510u,胰岛素治疗中的一些不妥之处,50,治疗的不足之处,夜间NPH不补充 FPG,酮体（）,FPG , 三餐后血糖 R用量过大,R用量过大 下次低血糖反复发作,血糖更难控制,51,例一：图一,刘XX, male, 30岁, 1型DM, 3年, 70Kg , 1.72M,早,中,晚,睡前,全天剂量,INS 开始使用量,R: 24 u,R: 16 u,R: 20 u,60 u/day,治疗后血糖水平,空腹血糖,早餐后2h,午餐后2h,晚餐后2h,睡前,mmol/l,15-17,17-18,15 ,1720,18 ,酮体水平,早,中,晚,睡前,全天剂量,调整INS 用量,R: 12 u,R: 10 u,R: 14 u,NPH: 14 u,46 u/day,调整后血糖水平,空腹血糖,早餐后2h,午餐后2h,晚餐后2h,睡前,mmol/l,10-12,13 ,11 ,15 ,16 ,酮体水平,52,例一：图二,早,中,晚,睡前,全天剂量,再次调整INS用量,R: 10 u,+,NPH: 10 u,R: 10 u,R: 12 u,NPH: 10 u,52 u/day,调整后血糖水平,空腹血糖,早餐后2h,午餐后2h,晚餐后2h,睡前,mmol/l,8 ,8-14,8-10,8-10,8 ,胰岛素使用量的改变：60 U / day 52 U / day 0.75 U / kg / day,53,例2： 图一李XX, 男，25岁，1型DM 5年，酮症酸中毒起病, 内生胰岛功能极差，70Kg , 1.78 M,早,中,晚,睡前,全天剂量,入院前治疗,（诺和灵）,R：14 u,R: 12 u,R: 16 u,NPH : 10 u,52 u/day,治疗后血糖水平,空腹血糖,早餐后2h,午餐后2h,晚餐前,晚餐后2h,睡前,mmol/l,10-12,11,8-10,1416,1214,12,调整第一步：,早,中,晚,睡前,全天剂量,为达FBG 78 mmol / l，调整诺和灵用量,R：14 u,R: 12 u,R: 16 u,NPH : 12 u,54 u/day,54,例2： 图二,35天后血糖水平,空腹血糖,早餐后2h,午餐后2h,晚餐前,晚餐后2h,睡前,mmol/l,10,11,8-10,1416,1214,12,调整第二步：,早,中,晚,睡前,全天剂量,胰岛素治疗量,（诺和灵）,R：10 u,NPH: 10U,R: 10 u,R: 12 u,NPH : 10 u,52 u/day,治疗一周后血糖水平,空腹血糖,早餐后2h,午餐后2h,晚餐前,晚餐后2h,睡前,mmol/l,8,810,8-10,810,810,810,55,治疗中的经验,基础补充充分，约占全天剂量的40,睡前血糖下降满意FBG满意,三餐前R压力减轻,56,治疗中的经验,三）晚餐后血糖控制较难,晚餐前低血糖反跳 需早餐前后NPH补充,晚餐进餐量大，不活动,晚餐前后基础量的第二个高峰,睡前血糖仍高 FBG,57,诺和锐TM(NovoRapid)使用指南,58,普通胰岛素治疗的不足,达峰时间慢90分钟达峰，较难与血糖达峰同步,由于起峰慢，为控制餐后2小时血糖，往往用剂 量偏大。,餐后2小时血糖控制达标用的胰岛素剂量极易造 成下餐前低血糖,长期加餐体重,不加餐 进餐固定，生活局限性大,低血糖发生较多,59,诺和锐TM,人胰岛素,诺和锐,六聚体,单聚体,60,进行基础量餐时量治疗优化试验的原因,与人胰岛素比较，胰岛素Aspart在基础量餐时量治疗模式中能更好的控制血糖，并减少低血糖的发生,但是以前的研究中基础量胰岛素剂量是固定的， 这种设计方案是否会使结果向人胰岛素偏倚?,因此，进行这项实验以探讨胰岛素Aspart治疗的最大益处,Tamas et al. Diabetes Res Clin Pract 2001;54:105-14,065,61,24小时控制1型糖尿病,Home et al. Diabetes Care 1998; 21: 1904-1909.,晚餐,Insulatard,早餐,中餐,p0.0001,p0.0001,p0.01,诺和锐,普通人胰岛素,时间,血浆血糖,(mmol/l),6,8,10,12,14,16,18,0600,1200,1800,2400,0600,基础量餐时量模式剂量优化研究,:,概述,为期,12,周，多中心，随机，平行组研究，有,426,例,1,型糖尿病患者，年龄,1870,岁,患者接受基础量餐时量模式治疗，基础量采用,NPH,:,餐时注射,Aspart (,进餐前,05,分钟,),或,普通人胰岛素,(,进餐前,30,分钟之内,),优化调整餐时或基础胰岛素剂量,评定,:,9,个时间点血糖谱, HbA,1c,低血糖,不良反应,生活质量,Tamas et al. Diabetes Res Clin Pract 2001;54:105-14,63,