糖尿病肾病治疗对策

,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,糖尿病肾病治疗对策,HbA1c在接近达标时餐后血糖占 70%,50%线,HbA1c越接近达标，越要重视控制PPG,Monnier L et al. Diabetes Care 2003; 26: 881-885.,70%,50%,45%,40%,30%,30%,50%,55%,60%,70%,0%,20%,40%,60%,80%,100%,10.2,HbA,1c,的范围,对,HbA,1c,的贡献,(%),空腹血糖,餐后血糖,权威指南的血糖控制标准,1 IDF Clinical Guidelines Task Force. Brussels: IDF, 2005,2 ACE/AACE Diabetes Road Maps：AACE, 2007,3 Diabetes Care 2006;29(Suppl. 1):S4-S42.,4 IDF Guideline for Management of Postmeal Glucose: IDF, 2007,IDF(2005)1,IDF(2007)4,ACE/AACE,(2007)2,ADA(2007)3,HbA1c目标,6.5%,6.5%,6.5%,7%,FPG目标,6mmol/L,110mg/dL,5.5mmol/L,100mg/dL,6mmol/L,110mg/dL,5-7.2mmol/L,90-130mg/dL,PPG目标,8mmol/L,145mg/dL,7.8mmol/L,140mg/dL,7.8mmol/L,140mg/dL,10mmol/L,180mg/dL,The Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes,Effects of intensive glucose lowering in type 2 diabetes,N Engl J Med 358:2545-2559, 2008,ACCORD,多中心RCT,10251例 2型糖尿病，,平均年龄62.2岁，,平均HbA1c 8.1,强化治疗组：HbA1c目标值 6.0%,标准治疗组：HbA1c目标值 7.07.9,主要复合终点：,非致死性心梗、非致死性中风或因心血管原因所导致的死亡,随访3.5年后，因强化治疗组的高死亡率而提前终止试验,结果,强化治疗组HbA1c 6.4,标准治疗组HbA1c 7.5,3.5年中复合终点事件发生：,强化治疗组352例，标准治疗组371例（p = 0.16）,3.5年中死亡：,强化治疗组257例，标准治疗组203例（p = 0.04）,需要医疗干预的低血糖、体重增加更常见于强化治疗组 （P0.001）,结论,与标准治疗组相比，强化治疗组有更高的死亡率，,主要的心血管事件并未明显减少。,The Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax(Perindopril ) and Diamicron(Gliclazide) Modified Release Controlled Evaluation,Intensive Blood Glucose Control and Vascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes,N Engl J Med 358:2560-2572 , 2008,ADVANCE,多中心RCT,11140例2型糖尿病，,平均年龄66岁，,平均HbA1c 7.5,强化治疗组：HbA1c目标值 6.5%,标准治疗组：HbA1c目标值 根据当地指南,主要的复合终点,主要大血管事件：,心血管原因死亡、非致死性心梗、非致死性中风,主要微血管事件：,新发或加重的肾病及视网膜病变,主要微血管事件发生率:,强化治疗组 9.4% p = 0.01,标准治疗组 10.9,肾病发生率:,强化治疗组 4.1% p = 0.006,标准治疗组 5.2,视网膜病变发生率: NS p = 0.05,严重低血糖发生率：,强化治疗组 2.7% p 0.001,标准治疗组 1.5,结果,平均随访5年后：,强化治疗组 HbA1c 6.5,标准治疗组 HbA1c 7.3,主要大血管事件 NS p = 0.32,心血管原因的死亡 NS p = 0.12,全因死亡 NS p = 0.28,结论,强化治疗组未能减少大血管事件发生率,主要是减少了微血管事件中的肾病发生率21,临床医生如何改变对策？,要强调个体化治疗，包括对低血糖高风险者自由确定靶目标值,不要急于在高风险人群中将血糖“正常化”；尽管可能会有远期的CVD和生存的效益，但仍存在过度强化降糖所致的巨大的近期风险。,American Journal of Kidney Diseases, Vol 53, No 1 (January), 2009,应该推荐的血糖控制标准,1 IDF Clinical Guidelines Task Force. Brussels: IDF, 2005,2 ACE/AACE Diabetes Road Maps：AACE, 2007,3 Diabetes Care 2006;29(Suppl. 1):S4-S42.,4 IDF Guideline for Management of Postmeal Glucose: IDF, 2007,IDF(2005)1,IDF(2007)4,ACE/AACE,(2007)2,ADA(2007)3,HbA1c目标,6.5%,6.5%,6.5%,7%,FPG目标,6mmol/L,110mg/dL,5.5mmol/L,100mg/dL,6mmol/L,110mg/dL,5-7.2mmol/L,90-130mg/dL,PPG目标,8mmol/L,145mg/dL,7.8mmol/L,140mg/dL,7.8mmol/L,140mg/dL,10mmol/L,180mg/dL,半衰期(h),作用维持时间(h),清除途径,瑞格列奈（诺和龙）,1,4- 6,8%尿 92%粪便,那格列奈（唐力）,1.2-1.8,4-6,84%尿,格列本脲（优降糖）,6-12,16-24,50%尿 50%-粪便,格列美脲（亚莫力）,5-8,24,60%尿,格列齐特缓释片（达美康）,12-20,24,80-90%尿 10-20%粪便,格列吡嗪控释片（瑞易宁）,2-5,24,80%尿 10%粪便,格列喹酮(糖适平),3,8-12,5%尿 95%粪便,阿卡波糖（拜糖平）,2,3-4,35%尿 51%粪便,二甲双胍（格华止）,1.7-4.5,12,90%尿,罗格列酮（文迪雅）,34,56,64%尿 23%粪便,中国药品手册年刊第八、九版，药品信息手册2003版,磺脲类,列奈类,各种口服降糖药肾脏安全性的比较,双胍类二甲双胍（格华止）,肾脏受损时二甲双胍蓄积，增加发生乳酸性酸中毒的几率,IDF(2005)建议：有肾脏损害证据或潜在风险的患者不从双胍起始治疗,噻唑脘二酮类罗格列酮（文迪雅）,噻唑脘二酮主要副作用是水肿及加重充血性心力衰竭。,2008年10月22日ADA、EASD宣布在糖尿病治疗中不再推荐使用罗格列酮，将吡格列酮降为三线用药。,肾脏损害患者常伴随水肿，有充血性心衰的潜在危险，需慎用,葡萄糖苷酶抑制剂阿卡波糖（拜唐平）,该药原型只吸收2，但其代谢产物35可吸收入血，且经肾代谢，肾功能严重受损时，该药达峰浓度及药物曲线下面积分别增高5倍、6倍,严重肾功能损害者禁用,药物种类,肾脏方面禁忌证,诺和龙（瑞格列奈）,无,阿卡波糖,严重肾功能损害（肌酐清除率1.5mg/dL）,格列喹酮（磺脲类）,晚期尿毒症患者,格列齐特（磺脲类）,严重肾功能不全,口服降糖药肾脏方面禁忌证,Sheehan MT.et al. Clinical Medicine 1(3): 189-200,口服降糖药降低HbA1c能力的综合评估,药物,降低HbA1c幅度（%）,瑞格列奈（诺和龙）,1.5-2.0,格列本脲,格列吡嗪,格列吡嗪控释片,格列美脲,二甲双胍,罗格列酮,1.0-1.5,吡格列酮,阿卡波糖,0.5-1.0,那格列奈(唐力）,糖尿病肾病发病的基本机制,蛋白尿,肾小球硬化,小管间质纤维化,ARB,ACEI,AngII,AngII,AngII,AngII,AngII,肾小球对蛋白滤过屏障机制,Benefit of ARB in Diabetes:Important Findings of 3 Major Clinical Trials,RENAAL,IRMA II,IDNT,PRIME,N Engl J Med. 2001; 345:861-9.,RENAAL：科素亚降低糖尿病肾病患者ESRD、血清肌酐加倍和死亡风险,PRIME：针对2型糖尿病肾病全过程,PRIME,早期 晚期 终末期,糖尿病肾病的自然病程,IRMA 2,IDNT,微量白蛋白尿 临床蛋白尿 ESRD,心血管患病率和死亡率,预防,保护,IDNT：降低T2DN患者血肌酐翻倍、,ESRD或死亡的危险达 20,0,0,25,50,75,12,24,36,48,安博维 300mg组,（n=570）,氨氯地平10mg组,（n=567）,随访时间（月）,安慰剂组,（n=569）,VS,安博维,20%,p0.02,*主要终点：血清肌酐升高达2倍、,进入肾脏病变的终末期或死亡,与氨氯地平相比，安博维降低到达联合终点的危险性23%,治疗时间:2.6年,到达主要终点*的患者比例（）,Lewis EJ, et al. N Engl J Med 2001; 345: 851-860.,60,应用ARB/ACEI后出现eGFR下降的处理,eGFR下降水平,015%,15%30%,30%50%,50%,ACEI / ARB剂量调整,不需,不需,减量,停药,建议监测GFR频率,常规,1014天后复查，如仍在15%30%值内，继续常规监测,每57天复查直至恢复至30%以内,每57天复查直至恢复至15%以内,评估GFR下降原因,不需,不需,需要,需要,K/DOQI：American Journal of Kidney Diseases, February 2002,ARB与AECI,是否需要联用？,ONTARGET,The Ongoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint Trial,N Eng J Med April 10, 2008,目的,比较,雷米普利,替米沙坦,两药联用,对心血管疾病和高危糖尿病（无心衰）的疗效,方法,40个国家，733个中心,雷米普利组： 8576例，10mg/d,替米沙坦组： 8542例，80mg/d,两药联合治疗组：8502例，10mg/d+80mg/d,主要复合终点：,心血管原因死亡、心梗、中风及心衰住院,随访时间: 56个月（4.67年）,结果,1.主要终点事件发生率：,联合治疗组16.3，替米沙坦组16.7，雷米普利组16.5，三组间无统计学差异。,2.副作用,低血压症、晕厥、肾功能不全：,联合治疗组雷米普利组（p0.001，p=0.03，p0.001）,血肌酐翻倍的人数三组相似,KaplanMeier Curves for the Primary Outcome,Discontinuation of Study Medications and Selected Reasons,结论,1.替米沙坦与雷米普利相比在本研究中疗效相当，且咳嗽、血管性水肿较少,2.两药联合治疗组不良事件较多，而效益并未增加,小结：糖尿病肾病处理策略,1.在参考指南的基础上，强调降糖治疗“个体化”，不要急于在高风险人群中将血糖“正常化”。,2.降糖药物选择应注意肾脏方面的安全性。,3.ARB或ACEI治疗糖尿病肾病需要采用高剂量，但同时须严格监测副作用（如高血钾、低血压、血肌酐快速增高或eGFR快速下降）。特别是治疗开始后的头两个月内，应每天监测血压，每周复查血生化，病情稳定后可适当延长。,4.,关于,ARB+ACEI,联合疗法，在新研究结果出来 以前：,对,低危患者,（蛋白尿，单药血压控制良好，肾功能正常），暂不使用,ARB+ACEI,联合疗法；,对,高危患者,（蛋白尿，单药血压控制不良，肾功能减 退，血钾正常）可考虑使用联合疗法或同时加用利尿剂,以阻止肾脏 病进展，但须严密监测不良反应，一有明显副作用立刻停止联合疗法。,