糖尿病及阿尔茨海默病

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,糖尿病及阿尔茨海默病,糖尿病及阿尔茨海默病糖尿病及阿尔茨海默病内容糖尿病和AD的全球危机AD“3型糖尿病”？糖尿病是AD的独立危险因素糖尿病导致AD的机制和临床特点临床应对策略Your,Slogan,here,内容,糖尿病和AD的全球危机,AD“3型糖尿病”？,糖尿病是AD的独立危险因素,糖尿病导致AD的机制和临床特点,临床应对策略,Your,Slogan,here,内容,糖尿病和AD的全球危机,AD“3型糖尿病”？,糖尿病是AD的独立危险因素,糖尿病导致AD的机制和临床特点,临床应对策略,Your,Slogan,here,根据IDF的统计，2011年全球糖尿病患者约为3.66亿人，,预计到2030年全球将有5.52亿人受到糖尿病的困扰。,中国是全球糖尿病人数最多的国家,Whiting DR, et al. Diabetes Res Clin Pract 2011, 94:311-21,中国是全球糖尿病患者最多的国家,2011,2030,国家,人数（百万）,国家,人数（百万）,中国,90.0,中国,129.7,印度,61.3,印度,101.2,美国,23.7,美国,29.6,2011和2030年 TOP3 国家糖尿病人数（20-79岁人群）,IDF：international diabetes federation国际糖尿病联盟,老年痴呆发病形势严峻,据最新2015年ADI报告，全球痴呆人数不断上升,每3秒就有一例新发的痴呆患者(990万/年）,AD是最常见的痴呆类型，目前占痴呆患者比例约50%-75%,World Alzheimer Report 2014,World Alzheimer Report 2015,（年份）,5,我国痴呆和AD患者数逐年增长,2013流调显示60岁以上AD发病率6.25/千人年（约111万/年）,100,万,AD1990,痴呆,2000,AD2000,痴呆,2010,AD2010,0,200,万,300,万,400,万,500,万,600,万,700,万,900,万,800,万,1000,万,痴呆,1990,368,万,919,万,562,万,193,万,569,万,371,万,发生疾病患者数（,n,）,Chan KY, et al. Lancet. 2013 Jun 8;381(9882):2016-23.,6,内容,糖尿病和AD的全球危机,AD“3型糖尿病”？,糖尿病是AD的独立危险因素,糖尿病导致AD的机制和临床特点,临床应对策略,Your,Slogan,here,AD可能是“3型糖尿病”的假说,Steen E ,et al. J Alzheimers Dis. 2005 Feb;7(1):63-80.,Pilcher H. Lancet Neurol. 2006 May;5(5):388-9。,美国学者Suzanne de la Monte及其团队于2005年证实，胰岛素和胰岛素样生长因子-1（IGF-1）、IGF-2及其受体在AD患者大脑中很多区域的表达显著降低。针对此结果，第一次提出“AD可能是3型糖尿病”的假说,AD是一种大脑特异性神经内分泌疾病，具备1型和2型糖尿病胰岛素水平下降和胰岛素抵抗的特点,Suzanne,de la Monte,胰岛素是所有细胞的生长因子，包括脑神经元,胰岛素有助于学习和记忆所需的神经元存活、能量代谢及突触塑造等,胰岛素激活胆碱乙酰转移酶的表达，促进胆碱生成,1,2,3,胰岛素和大脑神经元,许保磊,等.中华老年心脑血管病杂志.2012.14(12):1338-1340.,胆碱能学说与胰岛素缺乏或抵抗,胆碱能学说认为，AD的发病与乙酰胆碱缺乏有关，而乙酰胆碱的缺乏可能与胰岛素水平下降及胰岛素抵抗有关,Kroner Z. Altern Med Rev. 2009 Dec;14(4):373-9.,许保磊,等.中华老年心脑血管病杂志.2012.14(12):1338-1340.,乙酰辅酶,A,胆碱,乙酰胆碱,胆碱乙酰转移酶（通过胰岛素增强）,神经末梢,胰岛素缺乏或抵抗导致脑内神经系统退行性变化,胰岛素抵抗增高导致老年斑内的-淀粉样蛋白堆积,胰岛素信号通路在AD病理机制中的作用,Ras-ERK-CREB信号通道和突触可塑性和记忆形成相关,PI3K-Akt-GSK3信号通道跟神经生长和凋亡相关,PI3K在学习和记忆过程中有重要作用,GSK3是tau蛋白磷酸化的主要调节因子,PI3K-Akt-mTOR信号通路可下调胰岛素信号，增强胰岛素抵抗,Takde S,et al. Mol Biosyst. 2011 Jun;7(6):1822-7.,脑内胰岛素缺乏和Braak 分期呈正相关,相关系数分析表明，AD的Braak分期与胰岛素、IGF-1和IGF-2结合力呈显著正相关，即AD程度越严重，胰岛素受体亲和力越高,Rivera EJ,et al.J Alzheimers Dis. 2005 Dec;8(3):247-68.,IGF: 胰岛素样生长因子,-淀粉样蛋白寡聚体在AD大脑触发糖尿病相关的毒性机制,-淀粉样蛋白寡聚体一方面可直接导致胰岛素抵抗，另一方面导致TNF-升高，引起炎症，进一步导致胰岛素信号受损，认知下降,Lourenco MV,et al. Prog Neurobiol. 2015 Jun;129:37-57,AOs：A寡聚体 TNF-：肿瘤坏死因子-,TNFR：肿瘤坏死因子-受体 JNK：c-Jun氨基端激酶,IKK：IkB激酶 PERK：PKR样内质网激酶,IRS-1：胰岛素受体底物-1 LTP：长时程增强,IR：胰岛素受体 eIF2：一种通用的真核翻译因子,PKR：双链RNA依赖蛋白激酶抗体 P或pSer：磷酸化,炎症、胰岛素抵抗和线粒体功能障碍是AD和T2DM常见的共同特征,TNF- 介导的炎症导致,AD大脑胰岛素抵抗与记忆损伤和T2DM外周胰岛素抵抗与总体健康下降,线粒体功能障碍是外周,/大脑炎症与胰岛素信号受损的连接,De Felice FG,et al. Diabetes. 2014 Jul;63(7):2262-72.,AD,2,型糖尿病,神经元胰岛素抵抗,线,粒,体,功,能,障,碍,炎症,A沉积,Tau过磷酸化,AD与糖尿病共性,线粒体功能障碍,De Felice FG,et al. Diabetes. 2014 Jul;63(7):2262-72.,Verdile G,et al.Neurobiol Dis. 2015 Apr 26.,侯秀竹,等.中华临床医师杂志电子版.2012;(20):161-162,炎症是糖尿病和AD的重要特征,AD与2型糖尿病均与线粒体功能障碍相关,AD患者脑tau过磷酸化，T2DM患者胰腺朗格汉斯岛tau过磷酸化,AD患者A沉积，2型糖尿病患者胰岛细胞中有A同源性蛋白的沉积,胰岛素抵抗,胰岛素信号受损,内容,糖尿病和AD的全球危机,AD“3型糖尿病”？,糖尿病是AD的独立危险因素,糖尿病导致AD的机制和临床特点,临床应对策略,Your,Slogan,here,参考文献,结果（95% CI）,调整血管因素后,晚年糖尿病AD风险,Ott,1.9 （1.23.1）,Brayne,OR 1.4 （1.117.0）,Yoshitake,2.2 （1.04.9）,Peila,1.7 （1.02.8）,1.8 (1.12.9),MacKnight,1.2 （0.81.8）,1.3 (0.82.0),Xu,HR 1.3 （0.81.9）,HR 1.3 (0.92.1),Leibson,SMR 1.6 （1.32.0）,Luchsinger,HR 2.4 （1.83.2）,HR 2.0 (1.42.9),Arvanitakis,HR 1.7 （1.12.5）,Katzman,OR 0.5 （0.12.3）,Hassing,0.8 (0.51.5),中年糖尿病AD风险,Yamada,OR 4.4 （p0.01）,Curb,RR 1.0 （0.5-2.0）,糖尿病显著增加AD风险,Biessels GJ, et al. Lancet Neurol 2006; 5: 6474.,糖尿病是AD的独立危险因素,一项Meta分析，纳入了10项糖尿病或其它葡萄糖或胰岛素水平失调疾病研究和6项肥胖症研究。结果，糖尿病导致AD的效应值1.54（P0.001），糖尿病显著且独立地增加AD风险。由于糖尿病患病率较高，可能导致AD发病率大幅度增加。,研究,危险因素,效应值（,95%CI,）,权重（,%,）,Profenno LA,et al.Biol Psychiatry. 2010 Mar 15;67(6):505-12.,血糖控制不佳显著增加AD风险,一项队列研究，纳入1248例无痴呆受试者，随访9年，基于血糖控制确定糖尿病与不同痴呆的关系，探索血糖调节异常与神经退行性疾病的关系。未受控制的血糖定义为糖尿病患者随机血糖水平11.0mmol/l。,Xu WL, et al. Diabetologia. 2009 Jun;52(6):1031-9.,AD风险比*,*调整年龄、性别、教育、MMSE评分基线、载脂蛋白E基因型、后续生存状态、身体质量指数、心脏病、卒中、心脏收缩压、心脏舒张压、抗高血压药物的使用,未诊断（未受控制）的糖尿病显著增加AD风险,血糖调节异常与神经退行性疾病直接相关,低血糖显著增加痴呆风险,本研究纳入了15404例无痴呆的糖尿病患者（平均年龄64.2岁），并该患者符合以下标准：2000年诊断为糖尿病的患者；至2003年1月1日年龄已满45岁且无痴呆患者；随访时间为2003年1月1日至2009年12月31日。,Lin CH, Sheu WH. J Intern Med. 2013 Jan;273(1):102-10.,P0.001,P0.001,低血糖症,无有,低血糖症,发展成痴呆的可能性,发展成痴呆的可能性,年,年,无,1,次,2,次,3,次,有低血糖史的糖尿病患者痴呆发生风险显著增加,低血糖发生次数增加，显著增加痴呆风险,内容,糖尿病和AD的全球危机,AD“3型糖尿病”？,糖尿病是AD的独立危险因素,糖尿病导致AD的机制和临床特点,临床应对策略,Your,Slogan,here,糖尿病患者AD的发病机制,AD,糖尿病,A,沉积,PHFtau,缠结,胰岛素抵抗,突触可塑性受损,突触变性,细胞死亡,Yarchoan M,et al.Diabetes.2014;63(7):2253-61.,GSK-3,活性增加,A,生成增加,炎症增加,IDE,减少,炎症、高胰岛素血症、IDE减少、微血管病变、氧化应激、AGEs,PHFtau：双股螺旋丝聚合tau蛋白,IDE：胰岛素降解酶,GSK-3：糖原合酶激酶-3,AGEs：糖基化终末产物,糖尿病认知障碍的临床特点,T2DM,T1DM,语言能力下降,理解能力下降,注意力下降,心理运动,速度缓慢,认知灵活性,降低,除了T1DM认知障碍的临床特点外，T2DM尤其导致：,记忆能力下降,视觉感知,能力下降,McCrimmon RJ,etal.Lancet. 2012 Jun 16;379(9833):2291-9.,认知障碍的表现-记忆障碍,瞬时记忆,60,秒,内（为主）,17896,12736,近,期记忆,数分,后（为主）,刚刚谁打来,的电话,？,电话,？,远期记忆,昔日的场景（中晚期）,认知障碍的表现-执行能力和语言,这个怎么做？,？！,嗯啊哦,糖尿病患者大脑MRI改变,小血管疾病（SCD）标记，左侧影像显示T2快速增强表示脑内微出血（大图标），模拟脑内微出血（小图标）；右侧影像显示脑室周围液体反转恢复（小图标）和深部白质高信号（WMH） （大图标）,四大纤维束的重建与纤维束成像扩散（红，沟束；蓝，皮质脊髓束；绿，下纵束；黄，穹窿）,T2DM的小血管疾病（SCD）标记，尤其是WMH和梗死可导致注意力下降和执行能力减退，并且WMH进展可加快认知下降。,纤维束成像可用于研究脑区神经结构连接，连接破坏可解释糖尿病患者的某些认知障碍。,Biessels GJ, et al. Diabetes. 2014 Jul;63(7):2244-52.,糖尿病可导致全脑萎缩,使用基于像素的形态测量学（VBM）对比分析2型糖尿病患者与对照者的灰质萎缩区域图；：下区，：颞区，C：中区，D：上区,基于人群的病例对照和纵向研究表明，糖尿病患者全脑萎缩率将近正常同龄受试者的3倍或3倍以上；T2DM导致脑室周围萎缩最明显，如皮层下灰质或白质区,Biessels GJ, et al. Diabetes. 2014 Jul;63(7):2244-52.,T1DM导致大脑萎缩和功能连接损失,大脑体积（ml）,年龄（年）,1型糖尿病可导致大脑体积减少（A）和功能连接损失（B）,普通人群随年龄增长，大脑容积的变化,T1DM患者随年龄增长，大脑体积的变化,Biessels GJ, et al. Diabetes. 2014 Jul;63(7):2244-52.,成年后的大脑异常反映了儿童时期大脑发育变化的总和,大脑MRI成像异常可能源于儿童时期大脑发育的变化,非糖尿病参考组,糖尿病相关因素，尤其是晚期微血管并发症易患亚组人群的影响下，大脑异常发生在中老年时期,T2DM导致大脑萎缩、功能连接损失和脑微血管疾病增加,大脑体积（ml）,年龄（年）,2型糖尿病可导致大脑萎缩（A）、功能连接损失（B）和脑微血管疾病,（SVD）增加（）,普通人群随年龄的增长，大脑体积的变化,蓝区阴影为普通人群随年龄的SVD,红区阴影为T2DM患者的SVD,大脑MRI成像异常可能开始于糖尿病前期阶段,Biessels GJ, et al. Diabetes. 2014 Jul;63(7):2244-52.,T2DM患者随年龄的增长，大脑体积的变化,内容,糖尿病和AD的全球危机,AD“3型糖尿病”？,糖尿病是AD的独立危险因素,糖尿病导致AD的机制和临床特点,临床应对策略,Your,Slogan,here,糖尿病患者如何降低痴呆风险？,保持,心脏健康,保持身体锻炼,遵循健康饮食,开动大脑,参与社交活动,World Alzheimer Report 2014,早诊断,早干预,早获益,World Alzheimer Report 2011,早期简易筛查的方法,“我没时间做AD筛查”,解决办法：CDT（画钟测验）,1. 给患者3词来记忆,2. 画钟,3. 要求回忆词语,“我有3分钟来做AD筛查”,解决方法：简易认知量表（Mini-Cog）,“我有10分钟来做AD筛查”,解决方法:简易智能状态检查量表（MMSE）,中华医学会老年医学分会老年神经病学组.中华老年医学杂志.2014 .33(8):817-825.,诊断,条件许可，建议诊断流程,结合病史、神经心理学检查、神经系统体检、体液和影像学检查,无条件确诊，建议请神经内科会诊或转神经内科进一步诊治,诊断标准(DSM-IV-R; NINCDS-ADRDA),诊断标准（ICD-10或DSM-IV）,改自,贾建平,等.中华医学杂志.2011.91(9):577-581.,中国痴呆与认知障碍,诊治指南2010版,AD指南中的药物治疗,贾建平等,中国痴呆与认知障碍诊治指南.人民卫生出版社,2010,11月,Hort J et al. EFNS guidelines for Alzheimers disease,2010,欧洲神经科联盟,2010,版,轻、中度AD治疗的一线药物。明确诊断为轻中度的患者可选用ChEIs（多奈哌齐）治疗（A级推荐）,明确诊断为中一重度AD患者可以选用美金刚或美金刚与多奈哌齐、卡巴拉汀联合治疗（A级）,对于AD患者，一经诊断即应考虑使用ChEIs（多奈哌齐）进行治疗（A级）,ChEIs对轻、中及重度AD患者的认知和非认知症状有效（A级）,对于中到重度AD，应考虑美金刚治疗（A级）,安理申的作用机制,Jeffrey L, et al. Cummings. N Engl J med 2004; 351:56-67,Ballard C.G . et al. Neurology 2007; 68:1726-29,安理申产品说明书,Dubois B,et al. Alzheimers Dement 2015 Jan 14.,Dubois B,et al. Alzheimers Dement 2015 Jan 14.,安理申延缓海马萎缩,多奈哌齐治疗前驱期AD1年后，海马萎缩率较安慰剂组降低了45,一项双盲、随机、安慰剂对照、平行组研究,纳入216例前驱期AD患者，使用多奈哌齐和安慰剂治疗，比较两组总海马体积（左侧+右侧）的年度变化百分比（APC）。,安理申显著改善认知功能,SIB：严重障碍量表，反映重度AD患者的认知功能，分值越低，临床症状越严重,一项为期24周的多中心RCT研究, 入组343例AD患者（MMSE1-12），随机分为安慰剂组和安理申治疗组，通过严重障碍量表（SIB）评估安理申对于中重度AD的认知功能的疗效。,Black SE, et al. Neurology 2007;69;459-469,总结,谢 谢！,Thank You,世界触手可及,携手共进，齐创精品工程,