性激素、糖尿病与女性心血管疾病(附HRT)

,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,*,*,性激素、糖尿病,及,女性心血管疾病,内分泌科,1,心血管疾病(CVD)的,性别差异,受到关注由来已久。,绝经前的,女性,心血管事件发生率明显低于同龄男性，而进入围绝经期后，,女性,心血管事件发生率迅速升高并逐渐及男性相当。,男性,衰老导致睾酮和脱氢表雄酮水平下降后，心血管事件发生亦增加。,2,糖尿病升高CVD风险在女性中较男性更为明显。,且有研究显示，2型糖尿病（T,2,DM）女性存在,高雄激素血症,，这可能是,T,2,DM,女性患者高CVD风险的原因之一。,。,3,性激素及心血管疾病,4,性激素在男性体内主要有睾酮，还有少量双氢睾酮、雄酮和雄烯二酮，以及少量孕激素;,在女性体内主要是17雌二醇、雌酮、孕酮、17羟孕酮和孕烯醇酮，以及少量脱氢表雄酮、雄烯二酮和睾酮。,5,性激素作用广泛，人体内大多数组织存在性激素受体，性激素通过这些受体调节组织细胞的功能和代谢，及体内糖、脂、蛋白质代谢密切相关。,6,CVD是一种多因素疾病，及糖脂代谢、血压、凝血-纤溶系统的内在平衡等都存在关系。,虽然其发病机制尚未完全阐明，但大量研究显示其发生常伴性激素水平变化。,7,内源性,雌激素对心血管系统具有保护作用，,而近年研究显示，卵巢分泌的,雄激素,对于女性心血管的作用也不容忽视。,睾酮可直接扩张冠状动脉，改善心肌供血，在女性体内也发挥重要作用。,8,鹿特丹研究显示，无论男女，体内雄激素水平均随年龄增长而下降，且及动脉硬化发生关系密切。,在55岁人群中，硫酸脱氢表雄酮和睾酮水平及主动脉硬化发生相关。,9,另有研究显示，,男性雄激素水平下降、女性雄激素水平升高及腹型肥胖、胰岛素抵抗、,T2DM,、TG升高、LDL-C升高、HDL-C降低及纤溶酶原激活物抑制物,-,1升高具相关性,，但给予,外源性,雄激素对血脂代谢无明显益处。,10,2007年澳大利亚一项研究评估了内源性雄激素和性激素结合蛋白(SHBG)对于女性终生心血管风险的影响，结果显示，,内源性,雄激素,不是血,hsCRP,或脂蛋白的显著独立决定因素。低SHBG水平对CVD风险具独立预测价值，且在绝经过渡期对LDL-C和TG具决定性作用。,11,总体而言，当内源性性激素处于生理范围时，对于心血管系统不会产生太大不良影响，而,当其平衡状态被打破后，就会造成心血管事件发生增加。,12,性激素及糖尿病,13,动物研究表明，,雌性患,DM,几率远低于雄性,，,雄性动物,切除睾丸后，,DM,发病率降低，,雌性动物,切除卵巢后，,DM,发病率升高。,因此，,雌激素可能直接或间接改善胰岛功能,。,14,流行病学研究显示，女性DM发病率低于男性，但在绝经后发病率显著升高，且胰岛素释放量仅有绝经前的一半左右。,有研究显示，,雌激素对细胞具保护作用,-雌激素水平降低，睾酮水平升高，则DM发病率升高。,15,雌激素水平降低,16,2013年，Appiah,随访,研究,9.2年,显示，无子宫切除或,双侧卵巢输卵管切除术（,BSO）、,单纯子宫切除,和,子宫切除伴,BSO,者,DM,发生率分别为7.4、,8.2,和,8.5,/1000人年，子宫切除及,DM,发生间呈正相关;但在校正后，仅,子宫切除伴BSO者,DM,风险增加,。此外，,绝经早,(无论原因),、,生殖寿命短亦及,DM,发生线性相关。,17,雄激素水平升高,18,大量证据显示，,高雄激素血症是女性冠心病的危险因素。,有研究显示，及无,DM,女性相比，伴,T2DM,女性的平均游离睾酮、硫酸脱氢表雄酮和雌二醇水平显著升高;而雌酚酮、皮质醇和SHBG水平两组间无显著差异。,19,睾酮和游离睾酮及冠心病危险因素相关，提示,高雄激素血症可能是绝经女性,DM及冠心病之间的关联因素。,但治疗高雄激素血症并不能促进,DM女性患者心血管健康，提示高雄激素血症或许并非T2DM女性患者CVD风险升高的主要原因。,20,激素治疗,对女性心血管的影响,21,雄激素治疗,22,研究显示，高雄激素水平及男性、,PCOS,女性和滥用雄激素的运动员的CVD风险增加相关，而男性衰老后雄激素水平下降亦及高血压、,DM,和动脉粥样硬化相关。,绝经后尤其是卵巢切除者，多存在性激素水平低且雄激素不足，及动脉粥样硬化发生率较高独立相关。,23,在低雄激素水平的老年男性中应用雄激素治疗较为普遍，且可有效改善动脉粥样硬化。,近年来在绝经女性中应用雄激素越来越多，但其对老年女性的心血管益处仍不明确。,有研究表明，绝经后女性血管内皮功能受损及雌激素和睾酮下降均有关，,在雌激素替代治疗同时补充睾酮能更显著改善血管功能。,24,雌激素治疗,25,2003年女性健康研究结果显示，未接受HRT的绝经女性，发生CVD事件者SHBG水平低而游离雄激素高。,接受,HRT,的绝经女性，发生或未发生CVD事件，SHBG和,游离雄激素,水平无显著差异。,无论是否接受HRT，绝经女性雌二醇水平及CVD风险无关。,26,女性健康行动(WHI)结果显示，HRT对于,绝经后,健康女性CVD不仅没有保护作用，还会增加冠心病和缺血性卒中风险。,近绝经时,接受HRT的CVD风险降低。,早期雌激素预防研究(KEEPS)也证实,近绝经和绝经早期,接受HRT可延缓动脉粥样硬化进展，降低CVD风险。,27,基于近年研究，雌激素应用,“窗口期”,理论逐渐形成。,在围绝经期，HRT可有效延缓甚至逆转心血管病变进展，而进入绝经晚期，动脉粥样硬化斑块已形成，雌激素非但不能起到保护作用，反而通过扩张血管和炎症反应导致斑块脱落，引起栓塞。,28,因此，2013年国际绝经协会发布共识指出，,标准剂量雌激素单独应用可降低60岁以下、绝经10年以内女性的冠状动脉疾病和各种原因引起的死亡。,29,激素替代治疗（HRT）,30,复习概念,绝经过渡期：,为绝经前从临床特征、内分泌、生物学方面开始出现趋向绝经的变化，直至最终月经时止。,绝经：,指最后一次月经，只能回顾性确定，当停经,12个月，则认为卵巢功能真正衰竭，致月经最终停止。,围绝经期：,指绝经过渡期至绝经后1年，其激素变化可对全身系统发生影响。,31,围绝经期的影响,近期影响：,月经改变,-,月经周期延长、,不规则、,经量减少；,血管舒缩症状,-,潮热、潮红、出汗；,神经精神症状,-,忧郁、焦虑、多疑，常伴性功能减退；,泌尿生殖道症状,-,阴道干燥、性交痛、尿路感染、尿失禁等。,远期影响：,骨质疏松和骨折、血脂升高和心血管疾病、早老性痴呆。,32,？,对多数女性来说，若在围绝经期就开始激素补充治疗，并在有明确指征的情况下使用，潜在,益处很多，风险很小！,乳腺癌和绝经后HRT的相关程度仍存在争议。HRT相关乳腺癌发生的可能风险很小,（小于每年0.1%，属罕见级别）,。,应根据围绝经期女性不同的情况、年龄及意愿选择不同的激素补充治疗方案。,33,34,HRT的适应证,绝经相关症状（A级证据）：潮热、盗汗、睡眠障碍、疲倦、情绪不振、易激动、烦躁和轻度抑郁。,泌尿生殖道萎缩相关问题（A级证据）：阴道干涩、疼痛、排尿困难、反复性阴道炎、性交后膀胱炎、夜尿、尿频和尿急。,有骨质疏松症的危险因素及绝经后骨质疏松症（A级证据）。,绝经后患骨质疏松性骨折的危险因素包括：高龄、低体重、雌激素缺乏（45岁以前绝经或切除双侧卵巢，绝经前闭经一年以上）、骨密度低、长期低钙摄入、骨折史、骨质疏松症家族史、营养不良、体育运动不足、矫正后仍存在视力缺陷、摔倒史、吸烟、酗酒、痴呆等。,35,HRT的禁忌证和慎用情况,禁忌证：,已知或可疑妊娠、,乳腺癌、及性激素相关的恶性肿瘤,，,原因不明的阴道出血，,最近6个月内患有活动性静脉或动脉血栓栓塞性疾病，,严重的肝肾功能障碍，,血卟啉症，,耳硬化症，,系统性红斑狼疮，,脑膜瘤（该疾病禁用孕激素）。,36,慎用情况：,子宫肌瘤、子宫内膜异位症、子宫内膜增生史，,尚未控制的糖尿病及严重的高血压，,有血栓形成倾向，,胆囊疾病，,癫痫、偏头痛，,哮喘,高催乳素血症，,乳腺良性疾病、乳腺癌家族史。,37,HRT方案、用药途径和药物剂量,一、方案,1,、单纯雌激素,-,用于已切除子宫女性。,具体用药及剂量:结合雌激素0.3,-,0.625mg/d或戊酸雌二醇0.5,-,2mg/d，连续应用。,38,2、单纯孕激素周期使用：,用于绝经过渡期，调整卵巢功能衰退过程中出现的月经问题。,具体用药：,包括注射用,、口服及阴道用,黄体酮；醋酸甲羟孕酮、地屈孕酮。,39,3,、雌、孕激素联合应用,-,适用于有完整子宫的女性。,联合应用孕激素的目的在于对抗雌激素所致的子宫内膜过度生长。,分,序贯和连续,用药两种方法：,40,序贯用药,是模拟正常生理周期，在使用雌激素的基础上，每月加用孕激素10,-,14天（每周期停用药2,-,7天）。,因有周期性出血，适用于绝经早期或愿意有月经的女性。,41,具体用药及剂量：,结合雌激素,0.3-0.625mg/d或戊酸雌二醇1-2mg/d，连用21-28d，用药周期第10-14天加用地屈孕酮1020mg/d，,（或微粒化黄体酮200mg/d，或安宫黄体酮4mg/d，），,停药2,-7d后再开始新一周期。,42,戊酸雌二醇片/雌二醇环丙孕酮片复合制剂：,该药前21片每片含戊酸雌二醇2mg，后10片另含醋酸环丙孕酮1mg；,43,雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片复合制剂：,每片含17雌二醇1mg，共28片，后14片含地屈孕酮10mg。,砖红色片为雌二醇片2mg。,黄色片为雌二醇地屈孕酮片(雌二醇2mg及地屈孕酮10mg),44,连续用药,是每日雌、孕激素均用（连续性）不停顿。此方案可避免周期性出血，,适用于年龄较大或不愿意有月经的绝经后女性。,45,具体用药及剂量：,戊酸雌二醇12mg/d或结合雌激素0.30.625mg/d，同时加用地屈孕酮5mg/d,（或微粒化黄体酮50100mg/d或服用安宫黄体酮2mg/d或7-甲基异炔诺酮1.25mg/d）,。,46,还可选用雌二醇屈螺酮片：,每片含有1mg的17雌二醇和2mg屈螺酮。,47,二、给药途径,口服途径,结合雌激素、戊酸雌二醇、雌三醇；乙炔雌二醇、己烯雌酚。,经皮途径,对慎用情况中尚未控制的糖尿病及严重的高血压、有血栓形成倾向、胆囊疾病、癫痫、偏头痛、哮喘、高催乳素血症者，需用激素治疗时用,-,雌二醇,经阴道途径,对泌尿生殖道系统症状为主诉者用,-,结合雌激素、普罗雌烯和雌三醇,48,三、HRT过程中的监测和注意事项,至少每年就诊一次，包括体格检查、病史的更新、相关实验室检查（肝肾功能、血糖、血脂、宫颈防癌检查）、影像学检查（盆腔超声、乳腺超声或钼靶检查、骨密度检查）以及对生活方式的探讨。,-,判断激素治疗目的是否达到、有无不良反应、个体危险/受益比是否发生改变，决定是否需要继续激素治疗或调整方案。,49,HRT必须个体化，根据症状、预防需要、个人史、家族史、相关检查的结果、女性的嗜好和期望等制定治疗方案。,HRT开始的时间窗非常重要，在卵巢功能开始减退并出现相关症状后即可应用，治疗的时间没有强制性限制。,50,在45岁以前，尤其在40岁以前出现自然或医源性绝经的女性患心血管疾病及骨质疏松症的风险更高，她们可以从HRT中有更多获益，治疗应该至少持续到正常的绝经年龄。,在没有明确适应证的情况下不推荐使用HRT。,51,