糖尿病周围神经病变临床诊疗规范

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,糖尿病周围神经病变临床诊疗规范,1,糖尿病周围神经病变临床诊疗规范,由,中国医师协会内分泌代谢科医师分会,组织撰写,2,专家组名单,起草专家,胡仁明,樊东升,专家委员会成员（按姓氏拼音排列）,崔丽英 樊东升 高鑫 郭晓慧 洪天配 纪立农 母义明 宁光,王毅 肖海鹏 邢小平 邹大进 周智广,3,内 容,Content,定义、流行病学及分型,病因、发病机制及病理学,诊断,处理,4,定 义,Definition of DPN,糖尿病周围神经病变,(,D,iabetic,P,eripheral,N,europathies,，,DPN,),是指在排除其他原因的情况下，糖尿病患者出现周围神经功能障碍相关的症状和,(,或,),体征。,Andrew J.M. Boulton, MD, FRCP; Diabetic Neuropathies-A statement by the American Diabetes Association; DIABETES CARE, VOLUME 28, NUMBER 4, APRIL 2005,最多见为：,慢性远端对称性感觉运动性多发性神经病变,也即“狭义,DPN”,5,DPN,概述,渐进、隐匿的过程,病理改变及症状严重程度不一致,危害,增加足部受伤的危险,影响患者生活质量,(,感觉异常或痛性,神经病变,),6,中华医学会糖尿病学分会在1991年1月2000年12月对,24,496例,DM,患者的分析发现神经病占,60.3%,，1型44.9%，2型61.8%。,DM,诊断,10,年内常有明显的临床糖尿病周围神经病变的发生，其患病及病程相关。,神经功能检查发现,60%-90%,的患者有不同程度的神经病变，其中,30%-40%,的患者无症状,。,在,吸烟、年龄超过,40,岁以及血糖控制差的患者,中神经病变的患病率更高。,流行病学,Epidemiology of DPN,中华医学会糖尿病学分会慢性并发症调查组,; 1991-2000,年全国住院糖尿病患者慢性并发症及相关大血管病变回顾性分析,;,中国医学科学院学报 第,24,卷第,5,期,7,糖尿病周围神经病变的分型,Classification of Diabetic Peripheral Neuropathy,远端对称性多发性神经病变,是糖尿病周围神经病变最常见类型,局灶性单神经病变,或称为单神经病变，可累及单颅神经和脊神经,非对称性的多发局灶性神经病变,同时累及多个单神经的神经病变称为多灶性单神经病变,(,或非对称性多神经病变,),多发神经根病变,最常见为腰段多发神经根病变,主要为,L2,、,L3,和,L4,等高腰段的神经根病变引起的一系列症状,自主神经病变,糖尿病自主神经病变,(DAN),是糖尿病常见的并发症,可累及心血管、消化、呼吸、泌尿生殖等系统。,8,急性感觉性神经病变,少见,因血糖急剧波动而致，如,DKA,胰岛素治疗致血糖波动过大引起者称为,胰岛素性神经病变,主观症状严重、夜间加剧，客观检查无阳性发现,9,糖尿病周围神经病变的病因和发病机制,Pathogen and pathogenesis of Diabetic Peripheral Neuropathy,DPN,的发病原因和发病机制尚未完全阐明,主要为代谢紊乱所导致的,氧化应激、血管性缺血缺氧、神经生长因子（,NGF,）缺乏,等,自身免疫因素、维生素缺乏、遗传和环境因素等也可能有关,10,Sheets MJ, King JL. JAMA 2002 288(20) 2579-2588,引起糖尿病并发症的信号传导通路,醛糖还原酶途径,心肌病变,血栓形成,白细胞黏附性,增强,基底介质,增厚,细胞生长,与凋亡失调,血管收缩能力改变,血流紊乱,细胞内高渗,异常血管增生,细胞功能异常与受损,蛋白质功能改变,基因表达改变,激活细胞信号传导分子,葡萄糖毒性,(,例如：反应中间产物,),蛋白激酶,C,途径,氧化反应中间产物途径,糖基化终末产物途径,11,糖尿病周围神经病变的病理改变,Pathology of Diabetic Peripheral Neuropathy,节段性脱髓鞘,轴突变性,常见的病理改变,是节段性脱髓鞘和轴突变性,有髓鞘,神经纤维,无髓鞘,神经纤维,12,病理生理改变,结构改变,功能异常,神经,末梢轴突消失,局灶性脱髓鞘,轴突神经胶质染色体脱离,传导速率,感觉阈值,轴突转运,感觉减退、感觉异常疼痛,血管,神经内膜毛细血管阻塞,基底膜增厚,内皮细胞肿胀,血小板及红细胞聚集,血流,运动期间血流不能增加,神经内膜氧张力,13,周围神经系统简图,Large,Small,有髓纤维,有髓纤维,肌肉控制,触摸,振动,位置觉,运动神经,薄髓纤维,无髓纤维,感 觉 纤 维,冷感觉,疼痛觉,温暖觉,疼痛觉,薄髓纤维,无髓纤维,自主神经纤维,心率、血压、出汗、,胃肠道、泌尿生殖,系统功能,A,A,/,A,C,C,A,14,糖尿病周围神经病的诊断,1.,糖尿病病史,2.,周围神经病的症状和体征,3.,简单临床检查,4.,神经电生理检测结果,5.,皮肤神经活检,15,糖尿病周围神经病变的诊断,Diagnosis of Diabetic Peripheral Neuropathy,病史,糖尿病类型及病程,糖尿病家族史,吸烟史,饮酒史,既往病史,等等,16,糖尿病周围神经病变的诊断,Diagnosis of Diabetic Peripheral Neuropathy,症状及体征,远端对称性多神经病变,：病情多隐匿，进展缓慢,主要症状为四肢末端麻木，刺痛，感觉异常，通常呈手套或袜套样分布，多从下肢开始，对称发生，呈长度依赖性。症状夜间加剧。,体格检查示足部皮肤色泽黯淡，汗毛稀少，皮温较低；痛温觉、振动觉减退或缺失，踝反射正常或仅轻度减弱，运动功能基本完好。,局灶性单神经病变,：主要累及正中神经、尺神经、桡神经以及第,、,、,和,颅神经，面瘫在糖尿病患者中的发生率也高于非糖尿病患者。大多数在数月后自愈。,17,糖尿病周围神经病变的诊断,Diagnosis of Diabetic Peripheral Neuropathy,症状及体征,非对称性的多发局灶性神经病变,：起病急，以运动障碍为主，出现肌肉无力、萎缩，踝反射减弱，大多数会在数月后自愈。,多发神经根病变,：腰段多发神经根变性发病多较急，主要见于下肢近端肌群受累，患者通常表现为单一患肢近端肌肉疼痛、无力，疼痛为深度的持续性钝痛，晚上为重，,2-3,周内出现肌肉萎缩，呈进行性进展，并在,6,个月后达到平台期。,18,糖尿病周围神经病变的诊断,Diagnosis of Diabetic Peripheral Neuropathy,症状及体征,自主神经病变,：,心血管自主神经症状,：直立性低血压，晕厥，冠脉舒缩功能异常，无痛性心肌梗死，心脏骤停或猝死。,消化系统自主神经症状,：便秘、腹泻、上腹饱涨、胃部不适、吞咽困难、呃逆等。,泌尿生殖系统自主神经症状,：排尿障碍、尿潴留、尿失禁、尿路感染、性欲减退、阳痿、月经紊乱等。,其他自主神经症状,：如体温调节和出汗异常，表现为出汗减少或不出汗，从而导致手足干燥开裂，容易继发感染。另外，由于毛细血管缺乏自身张力，致静脉扩张，易在局部形成“微血管瘤”而继发感染。对低血糖反应不能正常感知等。,19,糖尿病患者每年必须进行远端对称性多神经病变的筛查，常用的检查方法有：针刺痛觉、温度觉、音叉振动觉（使用,128Hz,音叉）、双侧大拇趾跖侧的,10-g,单丝压力觉以及踝反射。,每年必须至少使用一项临床检查来检测神经病变，二项临床检查可以提高诊断率。,摘自：,Standards of Medical Care in Diabetes2007,American Diabetes Association,DIABETES CARE, VOLUME 30, SUPPLEMENT 1, JANUARY 2007,20,糖尿病周围神经病变的诊断,Diagnosis of Diabetic Peripheral Neuropathy,神经系统检查,筛查方法,痛觉,：测定足部对针刺所引起的疼痛的不同反应,温度觉,：根据不同温度的变化来测定足部对温度变化感觉的敏感性。,压力觉,：常用,Semmes-Weinstein,单丝,(5.07/10 g,单丝,),进行检测。,以双足拇趾及第,、第,跖骨头的掌面为检查部位,(,避开胼胝及溃疡的部位,),，将单丝置于检察部位压弯，持续,1-2,秒，在病人闭眼的状况下，回答是否感觉到单丝的刺激，于每个部位各测试,3,次，,3,次中,2,次以上回答错误则判为压力觉缺失，,3,次中,2,次以上回答正确则判为压力觉存在。,10g,单丝压力觉,温度觉,21,检查前的注意事项,房间温度控制在,30,左右，安静且放松,检查开始前患者在房间内无寒冷的感觉,检查时请避开胼胝或溃疡处,请尽量使患者说出其最真实的感觉,10g,单纤维丝检查,22,结果评判一,保护性感觉正常,每个部位能正确感知,3,次中的,2,次以上者,保护性感觉缺失,每个部位错误感知,3,次中的,2,次以上,附注：此为,2007,年国际糖尿病联盟之评判标准，并且单足的,3,点中有,1,点缺失即可评判为缺失,10g,单纤维丝检查,23,结果评判二,保护性感觉正常,10,次检查中患者能感到,8,次以上,保护性感觉减弱,10,次检查中患者只能感到,1-7,次,保护性感觉缺失,10,次检查中患者感到,0,次,附注：此评判标准为密歇根筛查量表上的标准，建立在双足采用,10,点检查的基础上,10g,单纤维丝检查,24,糖尿病周围神经病变的诊断,Diagnosis of Diabetic Peripheral Neuropathy,神经系统检查,筛查方法,振动觉,：常用,128Hz,音叉进行检查。将振动的,128Hz,音叉末端置于双足拇趾背面的骨隆突处各测试,3,次，在病人闭眼的状况下，询问能否感觉到音叉的振动，,3,次中,2,次以上回答错误判为振动觉缺失，,3,次中,2,次以上回答正确则判为振动觉存在。,踝反射,：根据踝反射情况分为亢进、减弱及正常，反映下肢深感觉的功能情况。,128Hz,音叉振动觉,25,糖尿病周围神经病变的诊断,Diagnosis of Diabetic Peripheral Neuropathy,神经系统检查,神经电生理及形态学检查,神经电生理检查神经传导功能检查,(NCV),适用于经上述检查后高度怀疑,DPN,但尚未确诊的患者，,可评估周围有髓鞘的粗纤维神经传导电信号的能力，若神经髓鞘、朗飞氏结、轴索病变，则检查结果异常。,通常检测正中神经、尺神经、腓总神经、胫神经及腓肠神经等。,形态学检查,皮肤活检：为创伤性检查，多在临床研究中采用。,神经活检：为创伤性检查，多在临床研究中采用。,NCV,26,糖尿病周围神经病变的诊断,Diagnosis of Diabetic Peripheral Neuropathy,神经系统检查,其他诊断和评估方法,QST,定量感觉检查,QST,检查仪器具有多种感觉测量模式，其中轻触觉及振动觉可评估有髓的粗神经纤维功能，痛温觉可评估薄髓或无髓的小细神经纤维功能,VPT,振动觉阈值测定,简便、无创、重复性好、患者顺应性好，临床上常以,VPT 25,伏特作为评判足溃疡风险的重要指标,27,糖尿病周围神经病变的诊断,Diagnosis of Diabetic Peripheral Neuropathy,神经系统检查,其他诊断和评估方法,神经功能评分：较详细全面，如密歇根评分法包括一份由患者完成的,15,个问题组成的症状问卷和一份简单的由医生完成的足部体检量表，多用于,DPN,的流行病学调查。,脊神经根的冠位,MRI,：疑为多发神经根病变者，可进行脊神经根的冠位,MRI,的,T1,加权像薄层（,2,3mm,）扫描检查，有助于鉴别诊断及确诊。,28,糖尿病周围神经病变的诊断标准,Criteria for the diagnosis,of Diabetic Peripheral Neuropathy,明确的糖尿病病史；,在诊断糖尿病时或之后出现的神经病变；,临床症状和体征及,DPN,的表现相符；,以下,5,项检查中如果有,2,项或,2,项以上异常则诊断为,DPN,：,温度觉异常；,尼龙丝检查，足部感觉减退或消失；,振动觉异常；,踝反射消失；,神经传导速度,(NCV),有,2,项或,2,项以上减慢,排除其它病变,（如颈腰椎病变、脑梗、格林巴利综合征等）,29,诊 断,排除性诊断,VitB,12,缺乏症,甲减,酒精中毒,尿毒症,慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病变（,CIDP,）,局部因素：肿瘤压迫、炎症,30,糖尿病自主神经病变的诊断,D,iagnosis,of Diabetic Autonomic Neuropathy,糖尿病性心脏自主神经病变,目前尚无统一诊断标准,检查项目包括心率变异性、,Valsalva,试验,(,最长,R-R,间期及最短之比,),、握拳试验,(,持续握拳,3min,测血压,),、体位性血压变化测定、,24h,动态血压监测、频谱分析等。,其他糖尿病自主神经病变,目前尚无统一诊断标准，,主要根据相应临床症状和特点及功能检查进行临床诊断，多为排他性诊断。,31,糖尿病周围神经病变的预防,Prophylaxis of Diabetic Peripheral Neuropathy,控制血糖，纠正血脂异常，控制高血压。,加强足部护理,定期进行筛查及病情评价,全部患者应该在诊断为糖尿病后至少每年筛查一次,DPN,对于糖尿病病程较长，或合并有眼底病变、肾病等微血管并发症的患者，应该每隔,3-6,个月进行复查,32,糖尿病周围神经病变的治疗,Therapy of Diabetic Peripheral Neuropathy,对因治疗：积极控制高血糖是防治,DPN,最根本和最重要的手段,血糖控制,神经修复：如甲钴胺,抗氧化应激：如,-,硫辛酸,改善微循环：如前列腺素,E2,改善代谢紊乱：如醛糖还原酶抑制剂,其他：如神经营养,对症治疗：,主要是针对疼痛的治疗,治疗顺序：,甲钴胺和,-,硫辛酸,传统抗惊厥药,新一代抗惊厥药,度洛西汀,三环类抗抑郁药物,阿片类止痛药等,33,糖尿病周围神经病变的治疗,Therapy of Diabetic Peripheral Neuropathy,控制血糖,2,型糖尿病患者的视网膜病变、肾脏病变以及可能的神经病变通过降低血糖水平而有所改善，微血管并发症的总发生率降低,2 5 %,，感觉神经功能减退的相对危险度,( R R ),降低,4 0 %,即使良好的血糖控制也并不能完全改善神经功能,严格的血糖控制易引起严重低血糖，甚至出现昏迷、癫痫发作，,还可能诱发急性疼痛性神经病变,寻找最佳的血糖控制速度非常必要,34,糖尿病周围神经病变的治疗,Therapy of Diabetic Peripheral Neuropathy,神经修复,神经损伤通常伴有,节段性脱髓鞘和轴突变性,，其修复往往是一个漫长的过程，如轴突变性的修复最长需要,18,个月,通过增强神经细胞内核酸、蛋白质以及磷脂的合成，刺激轴突再生、促进神经修复,常用药如,甲钴胺,35,糖尿病周围神经病变的治疗,Therapy of Diabetic Peripheral Neuropathy,抗氧化应激,通过抑制脂质过氧化，增加神经营养血管的血流量，增加神经,Na,+,-K,+,-ATP,酶活性，保护血管内皮功能。常用药如,-,硫辛酸,(ALA),等。,改善微循环,提高神经细胞的血供及氧供。常用药如前列腺素,E2 (PGE2),、己酮可可碱、山莨菪碱、西洛他唑、活血化瘀类中药等。,改善代谢紊乱,通过可逆性抑制醛糖还原酶而发挥作用。新一代醛糖还原酶抑制剂,(ARI),包括依帕司他等。,其他,如神经营养，包括神经营养因子、,C,肽、肌醇、神经节苷酯,(GS),和亚麻酸等。,36,糖尿病周围神经病变的治疗,Therapy of Diabetic Peripheral Neuropathy,对症治疗,甲钴胺和,-,硫辛酸：,可以作为对症处理的第一阶梯用药。,传统抗惊厥药物：主要有丙戊酸钠和卡马西平,新一代抗惊厥药：主要有普瑞巴林和加巴喷丁,三环类抗抑郁药,(TCA),：最常用阿米替林、丙米嗪 和选择性,5-,羟色胺再摄取抑制剂（,SSRIs,）西肽普兰等,阿片类止痛药：主要有羟考酮和曲马多等,局部止痛治疗：主要用于疼痛部位相对比较局限的情况,硝酸异山梨酯喷雾剂、三硝酸甘油酯贴膜剂可使患者的局部疼痛及烧灼感得到减轻,辣椒素可减少疼痛物质的释放,局部应用,5,的利多卡因贴片也可缓解疼痛症状,37,夏科氏关节病,1868,年法国医生,Charcot (1825-1893),首次详细描述了发生在脊髓痨患者中的一种关节病变,关节破坏严重，但活动无明显受限，且无明显疼痛为特点,感觉神经病变引起，又叫神经营养障碍性关节病,38,发生机理,自主神经功能障碍,血管扩张、血供增加,破骨细胞活跃,病理骨折 骨质疏松,周围神经功能障碍,失去保护性感觉,关节修复障碍,关节结构破坏、脱位,39,危害性,关节脱位,病理性骨折,足部结构破坏,足畸形、溃疡,致残、截肢,40,及足感染相鉴别（红、肿、热）,夏科氏关节,无溃疡伤口、皮肤完整,血糖控制良好,无淋巴结肿大,无疼痛,血供好,X,线 骨折、碎骨、硬化,足感染,溃疡、伤口,血糖控制差,淋巴结肿大,疼痛明显,X,线 骨质吸收、骨膜炎、软组织有气体,41,夏科氏关节,Eichenholtz,分期,Dissolution,松解离散,Coalescence,融合,Consolidation,愈合重构,42,临床表现,起病隐匿， 主要表现关节,肿胀,和破坏非常明显，,少有疼痛,和关节活动受限,局部红、肿、热,抬高患肢,10min,，皮肤红缓解,43,临床分期,急性期,（相当于,Eichenholtz,分期松解离散期）,6,个月至,1-2y,关节肿胀、积液和乏力,关节运动如故，不伴疼痛或疼痛轻微,无发热、 局部皮温稍升高,外伤骨折后，关节部位红肿加重，经长期外固定等治疗后仍未骨性愈合,关节骨一般仅轻度损害，或有半脱位，偶有完全性脱位,触诊时，可有触及到一袋碎骨的感觉,44,临床分期,慢性期,（,Eichenholtz,分期融合和愈合重构期,),患病,2y,以后,关节肿胀长年不退，或在反复运动损伤后时轻时重，以积液肿胀畸形逐渐演变为兼带积液的骨性畸形,关节不稳，常有异常运动，几乎都有脱位和半脱位,骨摩擦音和骨摩擦感明显,晚期由于韧带松弛，没有支架帮助很难行走,局部皮肤的温觉及痛觉缺失。可出现关节部皮肤损伤、关节内感染、骨折、出血等并发症,45,Front Foot,Calcaneus,Ankle,46,47,急性期处理,受累关节由于缺乏神经营养支配,尽量不行手术治疗,可采取如下措施,:,减少关节面承重，尽量减轻负重,早期利用支架保护病变关节,能很大程度防止畸形发生,药物和其他治疗 二膦酸盐可能阻滞急性期,Charcot,关节病发展,可在严格无菌条件下行关节液抽吸术,48,晚期长期保守治疗无效可考虑行关节融合术和截肢术,因感觉功能障碍，骨融合术成功率很低,一旦决定实施，最好行加压融合,49,发表,Publication,糖尿病周围神经病变诊疗规范（征求意见稿）,中国糖尿病杂志,.,2009;17(8):638-640,50,神经修复剂,在糖尿病周围神经病变中的应用,Treated with a remedy of repair nerves in Diabetic Peripheral Neuropathy,51,弥可保,是一种有效的,神经修复剂,Methycobal,is a,effective,remedy of repair nerves,弥可保,能高浓度地转运入神经细胞的细胞器，从而促进核酸和蛋白质以及磷脂的合成，修复损伤的神经,容易高浓度转运入神经细胞细胞器,增强神经细胞内核酸和蛋白质的合成,促进髓鞘形成物质磷脂的合成,促进轴浆转运,促进轴突再生,加快突触传递的早期恢复,恢复被减少的神经传递物质,-,乙酰胆碱,理论依据,52,2024/9/21,弥可保,是一种有效的,神经修复剂,Methycobal,is an,effective,remedy of repair nerves,病理研究显示：弥可保有效改善神经损害,O,o,nishi a. et. al.: Clinical Pharmacology.10 (2), p.247, 1979,Acrylamide,3 weeks,No treatment,Methycobal,(500,g/kg,im,. 3 weeks),对照组,弥可保组,丙烯酰胺,投与,3,周,直接证据,53,2024/9/21,弥可保,是一种有效的,神经修复剂,Methycobal,is an,effective,remedy of repair nerves,弥可保有效缓解,DPN,患者的各种症状,上海多中心临床研究协作组,甲钴胺治疗糖尿病神经病变临床观察,中华内分泌代谢杂志1997 年11 月第13 卷第4 期,197-200,14.3,41,39,5.7,11,27,20,6,0,4,16,32,2,1,7,34,38,8,1,0,8,7,2,3,0,8,7,5,3,0%,20%,40%,60%,80%,100%,下肢自发性疼痛,(n=64),上肢自发性疼痛,(n=46),感觉减退,(n=55),麻木,(n=88),发热,(n=20),发冷,(n=23),图,2,甲钴胺治疗后主观症状的改善,显著改善,中度改善,轻度改善,无变化,恶化,间接证据,54,2024/9/21,弥可保,是一种有效的,神经修复剂,Methycobal,is an,effective,remedy of repair nerves,弥可保,显著改善神经功能,图,3,弥可保,显著改善神经传导速度,甲钴胺静脉给药治疗糖尿病性神经病变疗效观察,一项周围神经传导速度的定量测试研究,p0.05,p0.05,p0.05,p0.05,MCV,MCV,SCV,SCV,MCV,：运动神经传导速度,SCV,：感觉神经传导速度,间接证据,55,2024/9/21,弥可保,显著改善正中感觉神经传导速度（,SNCV,），优于其他,B,族维生素,贾海燕等,.,中国循证医学杂志，,2005,，,5,（,8,）：,609-618,56,2024/9/21,弥可保,显著改善腓感觉神经传导速度（,SNCV,），优于较其他,B,族维生素,贾海燕等,.,中国循证医学杂志，,2005,，,5,（,8,）：,609-618,57,2024/9/21,弥可保,显著改善正中运动神经传导速度（,MNCV,），优于较其他,B,族维生素,贾海燕等,.,中国循证医学杂志，,2005,，,5,（,8,）：,609-618,58,2024/9/21,弥可保,显著改善腓运动神经传导速度（,MNCV,），优于较其他,B,族维生素,贾海燕等,.,中国循证医学杂志，,2005,，,5,（,8,）：,609-618,59,2024/9/21,弥可保,治疗,DPN,的总有效率明显高于其他,B,族维生素治疗组,贾海燕等,.,中国循证医学杂志，,2005,，,5,（,8,）：,609-618,60,2024/9/21,弥可保,具有良好安全性,该荟萃分析纳入,30,项针对弥可保及安慰剂、常规治疗或其他,B,族维生素相比的随机或半随机对照试验，共,1949,例,DPN,患者，未报告弥可保治疗有严重不良反应事件发生。,贾海燕等,.,中国循证医学杂志，,2005,，,5,（,8,）：,609-618,61,2024/9/21,总 结,弥可保,是有效的神经修复剂，,DPN,基础治疗用药,有效修复轴突变性,对周围神经有显著保护作用,显著改善神经传导速度,显著提高,DPN,临床治疗效能,安全性好,62,2024/9/21,THANK YOU,63,